Модель Мальцева-Лакатты

Авторы работ [81, 85-89] высказали предположение, что самосогласованное взаимодействие внутреннего осциллятора с мембранными «часами» (периодическими изменениями мембранного потенциала) обеспечивают надежность работы ритмоводителей в достаточно широком диапазоне динамических параметров.

Сравнительно недавно в 2009 году Мальцев и Лакатта [87] разработали модель клеток САУ (ML-модель), которая описывает самосогласованное взаимодействие внутренних Са²⁺-«часов» и внешнего мембранного осциллятора и позволяет исследовать механизмы формирования и устойчивости колебаний концентрации в различных отделах сердечной клетки.

В своих работах авторы основывались на широко известной модели структуры клетки (рис. 1.20), состоящей всего из четырех основных компонентов: диадного пространства, цитозоля, сети СР и просвета ТЦ (люмена) СР.

Была использована "теория эффективного среднего поля", в которой концентрации в диадном пространстве и в люмене СР (, , соответственно) являются главными управляющими величинами. Проводимость RyR-каналов рассматривалась в упрощенном виде как некая функция концентрации высвобождающегося в диадном пространстве. Для описания внешнего мембранного осциллятора авторы применили теорию мембранных токов ионов Са²⁺, Na²⁺, Mg²⁺ и K⁺ (модель Кураты) [85], а для описания кинетики внутриклеточного - модель Шэннона [90], что при объединении дало систему 29 дифференциальных уравнений. Было показано, что изолированный СР действительно может вести себя как самоподдерживающийся осциллятор, который можно описать простейшим механизмом «накопление-сброс». В ML-модели малое “первичное” спонтанное высвобождение из люмена в диадное пространство является своеобразным триггером, инициирующим колебательную динамику всей системы. Когда концентрация достигает некоторого критического значения, она усиливает процесс «вторичного» высвобождения посредством механизма КВВК. Это достаточно сильное высвобождение в свою очередь резко уменьшает уровень , а высвобожденный поглощается сетью СР (). Длительность задержки между высвобождениями определяется скоростью закачки из цитозоля в сеть СР, диффузии из сети СР в люмен, высвобождения из люмена в диадное пространство и диффузии из диадного пространства в цитозоль. В процессе заполнения люмена и достаточно медленного увеличения происходит постепенное открытие RyR-каналов, затем имеет место следующее высвобождение и т.д.

ML-модель самосогласованных осцилляторов, казалось бы, способна описать все недавно обнаруженные особенности функционирования клеток ритмоводителей, однако, будучи чисто феноменологической, она, как и все интегративные модели, не учитывает ряд важнейших биофизических особенностей субклеточных элементов, в частности, структуру RyR-каналов - огромных наноскопических белков, их кооперативное взаимодействие, пространственно-временную структуру -высвобождений, формируемых системой высвобождающих единиц. Спорным представляется и основное предположение ML-модели относительно как основного активатора RyR-каналов. Это представление противоречит многочисленным экспериментальным фактам, свидетельствующим о важной роли «люменальной» активации [14, 20]. Очевидно, что более реалистичное моделирование -осцилляторов в клетках САУ должно включать в себя биофизически обоснованную модель изолированных RyR-каналов и соответствующих кластеров, а также стохастический механизм локальных -высвобождений, учитывающий как cis - (со стороны диадного пространства), так и trans - (со стороны люмена) механизм активации RyR-каналов. Эти задачи решаются в данной работе.