Другие внешние факторы, в том числе связанные с параметрами антипсихотической терапии

высокие дозы нейролептиков, особенно стартовые

быстрое повышение нейролептической нагрузки (дозы антипсихотика)

изначальное использование высокопотентного препарата или переход на него

применение препаратов пролонгированного действия

внутримышечное введение препаратов

совместное использование предрасполагающих лекарственных средств, как, например, литий, антихолинергические препараты, некоторые антидепрессанты

отмена антипаркинсонических препаратов

электросудорожная терапия в анамнезе

недостаточный контроль над нейролептическими экстрапирамидными симптомами

высокая температура и влажность окружающей среды[Патогенез не вполне ясен, однако рассматриваются главным образом две гипотезы: 1) нарушения обмена дофамина в ЦНС; 2) периферический эффект нейролептиков — воздействие их на скелетные мышцы.^[1]

Согласно первой, наиболее распространённой гипотезе, блокада нейролептиками центральных дофаминергических рецепторов (главным образом D2-рецепторов) в стриатуме и гипоталамусе обусловливаетмышечную ригидность, являющуюся основой повышения температуры и гиперметаболизма. Снижение дофамина также регулирует серотонинергические структуры в стриатуме и гипоталамусе, отвечающие за процессытерморегуляции.^[1] Кроме того, предполагается, что нейролептики вызывают блокаду диэнцефальноспинальной системы и что это приводит к растормаживанию сегментарных нейронов симпатической нервной системы и развитию тахикардии, тахипноэ, артериальной гипертензии.^[4]

Согласно другой гипотезе, причиной мышечной ригидности и последующего повышения температуры является периферическая дофаминовая блокада, вызывающая усиленное сокращение скелетных мышц вследствие генетической предрасположенности, обусловленное комплексом изменений, таких как усиление обмена кальция в мышечной ткани из-за повышенного его поступления через активированные кальциевые каналы и/или высвобождения из саркоплазматического ретикулума; расстройство митохондриальной оксидации; активация кальмодулина; сдвиги в обмене глюкозы и холестерина. Этот процесс также похож на патофизиологические механизмы развития злокачественной гипертермии и раскрывает генез рабдомиолиза при злокачественном нейролептическом синдроме. Установлено и прямое токсическое воздействие нейролептиков на ткань скелетной мускулатуры, вызывающее её ригидность.^[1]

Помимо названных гипотез, ряд исследователей придаёт большое значение симпатоадреналовой гиперактивности и вегетативной дисфункции в патогенезе злокачественного нейролептического синдрома.^[1]

Клиническая картина [править]

Характеризуется нарушениями со стороны неврологической, психической и соматической сферы. Основные клинические проявления ЗНС: мышечная ригидность, лихорадка (гипертермия), вегетативные сдвиги, психические нарушения.^[1]

Обычно симптоматика злокачественного нейролептического синдрома продолжается в среднем до 7—14 дней, но может растягиваться и на период до 30 дней. При использовании препаратов-пролонгов продолжительность данного состояния увеличивается в два раза^[3].

Мышечная ригидность и другие неврологические проявления [править]

Прогрессирующая мышечная ригидность — один из наиболее существенных признаков ЗНС. Она, а также другие экстрапирамидные нарушения наблюдаются при злокачественном нейролептическом синдроме у 97% больных. Это первый и ранний симптом заболевания, у большинства пациентов предшествующий повышению температуры, хотя иногда выраженность обоих симптомов нарастает одновременно.

Степень выраженности мышечной ригидности разная — от гипертонуса мышц до симптома «свинцовой трубы», когда наблюдается крайняя резистентность к пассивным движениям. Если злокачественный нейролептический синдром обусловлен применением атипичных нейролептиков, экстрапирамидная симптоматика, в том числе мышечная ригидность, выражена слабее, может отсутствовать в начале приступа или не развиваться вообще.

Кроме того, при ЗНС могут наблюдаться следующие экстрапирамидные расстройства: бради- и акинезия, симптом «зубчатого колеса», миоклонус, тремор, хорея, опистотонус, дизартрия, афония, дисфагия, акатизия,дистония (тризм, блефароспазм, окулогирный криз), эпилептиформные припадки, гиперрефлексия, клонус стоп, нистагм и опсоклонус, дискоординация. Из-за шаркающей семенящей походки в некоторых случаях возникают трудности при ходьбе. Неврологические последствия иногда остаются на месяцы и годы после выздоровления от злокачественного нейролептического синдрома.

Прямым следствием мышечной ригидности является повышение температуры тела.^[1]

Гипертермия [править]

Второй из основных признаков ЗНС, наблюдается у 95—98% пациентов (по другим данным – 34%).

Температура чаще всего фебрильная: 38,5—42°С. Описаны редкие случаи атипичного злокачественного нейролептического синдрома с незначительным подъёмом температуры или даже без него.^[1]

Вегетативные сдвиги [править]

Соматические нарушения при злокачественном нейролептическом синдроме, обусловленные дисфункцией вегетативной нервной системы, многообразны: тахикардия и другие сердечные дизритмии, лабильностьартериального давления, тахипноэ, бледность кожи, потливость, слюнотечение, недержание мочи. Наблюдаются симптомы обезвоживания: сухость слизистых оболочек, впалые глаза, пониженный тургор кожи, обложенный язык.^[1]

Психические нарушения [править]

Одно из ранних и очень частых проявлений злокачественного нейролептического синдрома; возникают сразу вслед за развитием мышечной ригидности и/или повышением температуры и наблюдаются у 97% пациентов.

Психические сдвиги при ЗНС разнообразны: от тревоги, спутанности, возбуждения или делирия до онейроидного и аментивного помрачения сознания, тяжёлой кататонии, акинетического мутизма, ступора и комы. Часто наблюдаются колебания уровня нарушения сознания. Помрачение сознания с мутизмом, развивающееся при ЗНС, нередко напоминает летальную кататонию.

Сложность нередко представляет проведение дифференциального диагноза между психическими проявлениями основного заболевания, по поводу которого проводилась нейролептическая терапия, и нарушениями, обусловленными развитием ЗНС.^[1]

ДИАГНОСТИКА

Злокачественный нейролептический синдром может быть представлен одним симптомом, комплексом симптомов или развёрнутой клинической картиной. Тяжесть симптоматики существенно различается у разных пациентов.

Общепринятые чёткие диагностические критерии злокачественного нейролептического синдрома отсутствуют. DSM-IV-TR даёт следующие критерии диагностики:
А. Мышечная ригидность и лихорадка, развившиеся на фоне нейролептической терапии.
В. Потливость, дисфагия, тремор, нарушение мочеиспускания, изменение сознания, мутизм, тахикардия, повышение или лабильность артериального давления, лейкоцитоз, повышение сывороточной КФК.

Симптомы групп А и В не должны быть вызваны другими причинами (С): неврологическими заболеваниями, приёмом других лекарств. А также — психозами с кататонической симптоматикой (D). Для постановки диагноза ЗНС необходимо наличие обоих признаков из группы А и хотя бы двух признаков из группы В при наличии условий С и D.

Диагноз ЗНС представляет собой «диагноз исключения»: его ставят после исключения другой патологии, которая может привести к аналогичной клинической картине. Для подтверждения этого заболевания, кроме тщательного клинического обследования и внимательного изучения анамнеза (в том числе семейного), необходимо провести следующие лабораторные исследования:

Важнейшее условие успешного лечения злокачественного нейролептического синдрома — его ранняя диагностика. Лечение должно проводиться в специализированном стационаре (палате интенсивной терапии,реанимационном отделении) и должно быть полным, вплоть до нормализации всех показателей и полного исчезновения симптоматики. Важна также помощь на догоспитальном этапе, включая симптоматическую терапию: применение препаратов, снимающих возбуждение (например, бензодиазепинов; применения мер физического стеснения при ЗНС следует избегать), внимание к состоянию дыхательных путей, функциям дыхания и кровообращения.

В специализированном стационаре первый и наиболее важный шаг в лечении — отмена всех нейролептиков или других медикаментов, явившихся причиной развития синдрома. Если ЗНС развивается как реакция на снижение дозы или отмену препаратов при лечении болезни Паркинсона, приём этих препаратов должен быть немедленно возобновлен и в дальнейшем должен сокращаться постепенно. Последующие лечебные мероприятия включают: а) симптоматическую терапию; б) лекарственное лечение; в) электросудорожную терапию (ЭСТ). Эти меры применяются раздельно или в комплексе в зависимости от характера и тяжести течения синдрома.^[5]

Поддерживающая (симптоматическая) терапия [править]

Включает в себя:

· гидратацию

· снижение температуры

· предупреждение аспирации

· профилактику глубоких тромбозов

· полноценное питание

Во многих случаях отмена антипсихотиков и адекватная симптоматическая терапия приводит к редукции симптомов ЗНС.^[5]

При нарушении дыхания и глотания необходимы интубация и искусственная вентиляция лёгких, введение назогастрального зонда для кормления и введения лекарств.^[7]

При состоянии обезвоживания, наблюдающегося у большинства пациентов, необходимо проводить активную регидратацию организма: массивное внутривенное введение соответствующих растворов. Парентеральные вливания полезны также в целях устранения гипотензии — в частности, внутривенное капельное введение нитропруссида натрия. Кроме того, нитропруссид, являясь дилататором периферических сосудов, улучшает состояние больного, усиливает теплоотдачу и уменьшает лихорадку. Полезна и терапия краткосрочными антигипертензивными средствами: например, нифединин или оксиген.

По возможности следует обеспечить мониторинг работы сердца.

При появлении признаков рабдомиолиза необходимо, в связи с опасностью развития почечной недостаточности, усилить гидратацию и добиваться ощелачивания мочи путём внутривенного введения растворагидрокарбоната натрия. Следить за диурезом помогает установка постоянного мочевого катетера.

При развившейся почечной недостаточности показан гемодиализ, который, впрочем, неэффективен для элиминации нейролептиков, так как они тесно связаны с белками крови.

Очень большое значение имеют меры по борьбе с лихорадкой, поскольку гипертермия ведет к гиперметаболизму и полиорганной недостаточности. Снижению температуры способствуют физические методы (холодные обёртывания, обкладывание льдом областей крупных сосудов, охлаждение испарением) и применение жаропонижающих средств. Существует точка зрения, что теплообразование при ЗНС связано исключительно с мышечной ригидностью и не поддается коррекции обычными фармакологическими средствами, поэтому в целях борьбы с лихорадкой следует использовать медикаменты для снятия мышечной ригидности.

Для повышения периферической вазодилатации, которая усиливает теплоотдачу, показан массаж.

Чрезвычайно важную роль должно играть предупреждение аспирации: мышечная ригидность при ЗНС может быть причиной утраты рвотного и кашлевого рефлексов. Необходимо чаще проверять наличие рефлексов, проводить парентеральное питание, обеспечивать положение пациента в постели, препятствующее аспирации. Физиотерапию грудной клетки, некоторые двигательные упражнения, частое переворачивание или изменение позы пациента следует применять для облегчения его обездвиженности и мышечной ригидности. В связи с опасностью аспирации при торакальной или пищеводной дистонии медикаменты не должны применяться перорально — их нужно вводить парентерально или через назогастральный зонд.

Для профилактики глубоких тромбозов и лёгочной эмболии используют подкожное введение гепарина или малые дозы ловенокса (англ.)русск., с этой же целью можно применять специальные эластичные противотромботические чулки.

Пристальное внимание следует обращать на питание больных: большинство пациентов не могут самостоятельно есть из-за нарушения психики или мышечной ригидности со спазмом пищевода; кроме того, при ЗНС больные теряют много энергии в связи с лихорадкой и длительной мышечной ригидностью. Хорошее питание позволяет минимизировать рабдомиолиз и другие тканевые повреждения.^[5]

В случаях тотальной ригидности мышц с угрожающей жизни гипертермией спасти пациента могут наркоз и общая миорелаксация.^[8]

Лекарственное лечение [править]

Прежде чем начинать фармакотерапию ЗНС, важно правильно оценить ее риск и пользу, и торопиться при этом не следует; с другой стороны, специфическое медикаментозное лечение злокачественного нейролептического синдрома обычно эффективно на протяжении первых нескольких дней заболевания, и маловероятно увидеть отсроченный результат. Обычно решение о назначении специфической фармакотерапии принимается в течение 3 дней. Если симптоматика ЗНС утяжеляется, медикаментозное лечение не следует откладывать.