Фармакодинамика

Способность антипсихотических препаратов редуцировать па­тологические проявления тесно коррелирует с аффинитетом этих препаратов к дофаминовым рецепторам (Тип-2) (D₂). Механизм терапевтического действия для антипсихотических препаратов, как предполагается, состоит в том, что они являются антагони­стами рецептора D₂, предотвращая связывание эндогенного дофа­мина с этим подтипом дофаминергического рецептора. Мезолим-бические, а, возможно, и мезокортикальные дофаминергические пути, по-видимому, являются образованиями, в которых совер­шается антипсихотическое действие. Против этой гипотезы свиде­тельствуют три фактора. Во-первых, хотя блокирующий эффект рецепторов антипсихотиками совершается мгновенно, для полно­го развития антипсихотического действия необходимы недели. Это наблюдение позволяет предположить, что какое-то, более медленно развивающееся гомеостатическое действие в мозге и является фактическим механизмом действия, вызывающим ан­типсихотический эффект этих препаратов. Во-вторых, больной может реагировать на один из препаратов и не реагировать на другой. Эта разница в индивидуальной реакции не может быть объяснена с позиций модели блокирования 0₂-рецепторов, что за­ставляет предполагать участие других нейротрансмиттерных си­стем в возникновении терапевтического эффекта этих препаратов. В-третьих, хотя корреляция эффектов блокирования дофамина со способностью к антипсихотическому клиническому действию привела к возникновению дофаминергической гипотезы шизофре­нии, факты свидетельствуют о том, что эти препараты редуци-

Таблица 8. Родство* некоторых антипсихотических веществ с некоторыми нейротрансмиттерными рецепторами**

* 10"' х 1/K_d — равновесие константы диссоциации в молярности. Все рецепторы из мозга человека, за исключением гистаминного Н- рецеп­тора, который был из мозга морской свинки.

♦• Более высокое численное значение указывает на большее связывание и больший антагонизм данного рецептора.

Таблица 9. Антипсихотические препараты, торговые названия и эффективность

♦ Рекомендованные взрослые дозы составляют 200—400 мг/сут или эквивалентное коли­чество другого препарата.

руют психотическую симптоматику независимо от диагноза. Та­ким образом, терапевтическое действие блокирования дофамино­вых рецепторов не является специфическим лишь для шизофрени­ческой психопатологии.

Большинство неврологических и эндокринных побочных эффектов антипсихотических препаратов может быть объяснено блокадой дофаминовых рецепторов. Однако разные антипсихоти-ки блокируют также норадренергические, холинергические и ги-стаминергические рецепторы, что обусловливает побочные эффек­ты, наблюдающиеся под влиянием этих препаратов (табл. 8).

Хотя способность к антипсихотическому действию сильно ва­рьирует у различных людей (табл. 9), все имеющиеся в распоря­жении антипсихотические препараты одинаково эффективны при лечении шизофрении. Нет никаких подтипов шизофрении и под­видов симптомов, которые оказались бы более подверженными действию какого-либо одного класса антипсихотиков (с неодно­значным исключением, которое представляет собой пимозид для

негативных симптомов). Терапевтический индекс для антипсихо-тиков очень благоприятен и вносит свой вклад в неверную, рутин­ную манеру применения высоких доз препарата. Более поздние исследования кривой реакции на дозы антипсихотиков указы­вают, что дозы от 5 до 10 мг галоперидола одинаково эффектив­ны для лечения как острой, так и хронической шизофрении.

Антипсихотики, в частности галоперидол, имеют кривую ре­акции в виде колокола. Высокие дозы антипсихотиков могут при­вести к таким неврологическим нарушениям, как акинезия или ака-тезия, которые трудно отличить от экзацербаций психоза. Более того, чрезмерно высокие дозы некоторых антипсихотических пре­паратов становятся менее эффективными в отношении редуциро­вания психотических симптомов. Галоперидол, в частности, мо­жет иметь такое терапевтическое окно (уровень содержания в плазме от 8 до 18 мг/мл).

Хотя у больных может развиваться толерантность к большин­ству побочных эффектов, вызванных антипсихотиками, толерант­ности к антипсихотическому действию не возникает. Тем не менее разумно постепенно снижать дозы препаратов перед их отменой, так как может иметь место эффект «отдачи» (rebound effect) от других нейротрансмиттерных систем, которые были блокирова­ны этими препаратами. Холинергическая «отдача», например, может вызывать у больных синдром, подобный гриппу. Теорети­чески возможно также, что резкая отмена антипсихотиков может вызвать обострение психотической симптоматики.