III. Осмотически активные диуретики

Манит

Мочевина

См. химические структуры.

По локализации действия диуретики можно представить следующим об­разом:

1. Средства, действующие на проксимальные почечные канальцы

Эуфиллин

2. Средства, действующие на толстый сегмент восходящей части петли Генле («петлевые» диуретики)

Фуросемид

Кислота этакриновая

3. Средства, действующие в основном на начальную часть дисталъных почечных канальцев

Дихлотиазид

Циклометиазид

Клопамид

Оксодолин

4. Средства, действующие на конечную часть дисталъных. почечных канальцев и собирательные трубки («калий-, магний сберегающие» диуретики)

Триамтерен

Амилорид

Спиронолактон

5. Средства, действующие на протяжении всех почечных канальцев (в прокси­мальных канальцах, нисходящей петле Генле, собирательных трубках)

Манит

Наиболее широко применяются препараты 2-й и 3-й групп.

16.1. ДИУРЕТИКИ, ОКАЗЫВАЮЩИЕ ПРЯМОЕ ВЛИЯНИЕ НА ФУНКЦИЮ ЭПИТЕЛИЯ ПОЧЕЧНЫХ КАНАЛЬЦЕВ

Основной принцип действия данной группы препаратов заключается в их уг­нетающем влиянии на функцию эпителия почечных канальцев. Это проявляется главным образом в уменьшении реабсорбции ионов натрия, хлора и соответству­ющих количеств воды (рис. 16.2).

Одним из широко применяемых эффективных мочегонных средств является дихлотиазид (гидрохлортиазид, гипотиазид). По химической структуре он от­носится к производным бензотиадиазина. Угнетает реабсорбцию ионов натрия и хлора, в основном в начальной части дистальных канальцев. Дихлотиазид оказы­вает также некоторое влияние на проксимальные канальцы. В небольшой степе­ни ингибирует карбоангидразу, что проявляется в некотором снижении реабсор­бции гидрокарбоната. Увеличивает секрецию ионов калия. Нарушает экскрецию ионов магния. Все это приводит к повышению выделения с мочой ионов натрия, хлора, а также калия, магния и НСО₃^–. Следует иметь в виду, что дихлотиазид при длительном применении задерживает экскрецию почками ионов кальция (табл. 16.1). Это может оказать благоприятный эффект при наличии почечных камней, содержащих соли кальция.

Кроме того, дихлотиазид в малых дозах уменьшает выведение (секрецию) мо­чевой кислоты и может вызывать гиперурикемию; при наличии подагры ее тече­ние в этом случае усугубляется. В больших дозах дихлотиазид способствует выве­дению мочевой кислоты. Препарат сохраняет активность при ацидозе и алкалозе. Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Действие развивается через 30-60 мин и достигает максимума ко 2-му часу. Общая продолжительность эффек­та 8-12ч. Препарат частично связывается с белками плазмы (60%). Выделяется почками. Привыкания к нему практически не возникает. Помимо мочегонного действия, у дихлотиазида имеются гипотензивные свойства (см. главу 14.4).

Применяют дихлотиазид в качестве диуретика, как гипотензивное средство, при глаукоме, а также при несахарном мочеизнурении, при котором он уменьша­ет диурез (механизм действия неясен), а также при гиперкальциурии. Основные

побочные эффекты — развитие гипокалиемии и гипомагниемии. Их профилак­тика и лечение заключаются в назначении калия хлорида, таблеток «Аспаркам», панангина, магния хлорида. Возможен также гипохлоремический метаболичес­кий алкалоз. Иногда отмечаются тошнота, рвота, диарея, слабость, гиперглике­мия, различные аллергические реакции.

Аналогичными свойствами обладает циклометиазид (циклопентиазид, салимид). По химическому строению он сходен с дихлотиазидом, но примерно в 50 раз активнее его.

Длительным диуретическим действием отличаются «нетиазидные» препараты клопамид (бринальдикс) и особенно оксодолин (хлорталидон, гигротон). Клопамид характеризуется высокой активностью. Продолжительность его действия достигает 1 сут и более (в среднем 8-18 ч). Эффект оксодолина развивается через

2-4 ч и сохраняется до 3 сут. Повышение диуреза под влиянием этих веществ в основном связано с угнетением реабсорбции ионов натрия и хлора в дистальных канальцах и частично — в проксимальных. Оба препарата снижают артериальное давление. Из желудочно-кишечного тракта всасываются хорошо. Выделяются почками и кишечником. Показания к применению и побочные эффекты анало­гичны таковым для дихлотиазида.

К «нетиазидным» соединениям, содержащим сульфаниламидную группиров­ку, относится и индапамид (арифон). Из пищеварительного тракта препарат всасывается хорошо. t_1/2 ~ 18 ч. Назначают 1 раз в сутки. Применяют преимуще­ственно для снижения артериального давления. Из побочных эффектов возмож­ны гипокалиемия, аллергические реакции.

Группу «петлевых» диуретиков представляют фуросемид и кислота этакриновая. Высокоэффективным, быстро и короткодействующим препаратом являет­ся фуросемид (лазикс). В основном он угнетает активную реабсорбцию ионов хлора и натрия в толстом сегменте восходящей части петли нефрона. Фуросемид понижает также реабсорбцию ионов натрия в проксимальных канальцах, но это имеет второстепенное значение. Повышает выведение ионов калия и магния. Кроме того, фуросемид усиливает почечный кровоток. Совокупность этих влия­ний приводит к значительному увеличению диуреза. На активность карбоангидразы не влияет. Задерживает в организме мочевую кислоту. Может вызывать ги­пергликемию. Повышает выведение ионов кальция, что можно использовать при передозировке эргокальциферола или при гиперпаратиреоидизме. Эффективность фуросемида не зависит от колебаний кислотно-основного состояния. При внут­ривенном введении действие препарата развивается через 3-4 мин и длится 1-2 ч. При введении внутрь повышение диуреза отмечается через 20-30 мин и со­храняется до 3-4 ч. Около 95% препарата связывается с белками плазмы. 60-70% выделяется почками, остальная часть — кишечником. Фуросемид обладает уме­ренной гипотензивной активностью.

Применяют его как мочегонное средство, для снижения артериального давле­ния при артериальной гипертензии (в том числе в сочетании с другими гипотен­зивными средствами), при отеке легких, отеке мозга, для форсированного диуре­за при острых отравлениях химическими веществами, при гиперкальциемии. При назначении фуросемида возможно развитие гипокалиемии, гипомагниемии, гипокалиемического метаболического алкалоза, диспепсических расстройств. У некоторых больных возникают снижение слуха, головная боль, головокружение, аллергические реакции.

Несколько уступает фуросемиду по диуретической активности кислота этакриновая (урегит). Локализация действия этакриновой кислоты аналогична та­ковой для фуросемида. Происходит угнетение активной реабсорбции NaCl в толстом сегменте восходящей части петли нефрона. Кроме того, кислота этакриновая подавляет реабсорбцию ионов натрия в проксимальных канальцах. Она способ­ствует также выведению ионов магния. В небольшой степени увеличивает выве­дение ионов калия. На карбоангидразу не влияет. Может вызывать гипокалиемический метаболический алкалоз. При нарушениях кислотно-основного состояния активность кислоты этакриновой сохраняется.

При внутривенном ее введении эффект наступает через 15 мин и длится 3-4 ч. При введении внутрь препарат начинает действовать через 60-90 мин; продол­жительность действия до 8 ч. Связывается с белками плазмы. В виде конъюгатов выделяется почками (2/3) и в меньшей степени (1/3) — кишечником. Обладает умеренной гипотензивной активностью.

Показания к применению такие же, как у фуросемида. Возможны побочные эффекты: гипокалиемия, гипомагниемия, алкалоз, слабость, головокружение, диарея, снижение слуха (иногда выраженное).

Синтезировано производное этакриновой кислоты — индакринон; оказыва­ет диуретическое и урикозурическое действие.

К так называемым «калий- и магнийсберегающим» диуретикам из этой груп­пы относятся триамтерен и амилорид. Триамтерен (птерофен) — производное птеридина. Относится к мочегонным средствам, задерживающим в организме ионы калия и магния. Диуретическая эффективность триамтерена невысокая. Диурез увеличивается за счет угнетения реабсорбции ионов натрия. Одновременно выводятся ионы хлора. Основная локализация действия — собирательные трубки и дистальные канальцы, в которых препарат блокирует натриевые каналы. В не­большой степени повышает элиминацию мочевой кислоты.

Из кишечника триамтерен всасывается быстро. Около 50% его связывается с белками плазмы. Максимальный эффект развивается примерно через 2 ч. Про­должительность действия 6-8 ч. Выделяется почками, в основном в виде метабо­литов. Применяют триамтерен обычно в сочетании с мочегонными препаратами, вызывающими гипокалиемию (например, с дихлотиазидом). Побочные эффек­ты: диспепсические явления, головная боль, головокружение, возможны гиперкалиемия, азотемия, судороги в мышцах нижних конечностей.

К «калий- и магнийсберегающим» диуретикам относится также амилорид. По химической структуре является пиразиноилгуанидином. Локализация его дей­ствия аналогична таковой триамтерена. По диуретической эффективности усту­пает дихлотиазиду. Оказывает гипотензивное действие.

Назначается внутрь. Всасывается около 50% препарата. С белками плазмы не связывается. Действие развивается через 2 ч и продолжается до 24 ч. Биотранс­формации амилорид не подвергается. Выделяется почками. Обычно применяется с другими мочегонными средствами, которые вызывают гипокалиемию.

Ана­логично триамтерену несколько повышает выведение мочевой кислоты и умень­шает экскрецию ионов кальция.

Из побочных эффектов возможны гиперкалиемия, тошнота, рвота, голов­ная боль.

Относительно малоэффективны в качестве диуретиков производные ксантина, на­пример эуфиллин. Он нарушает реабсорбцию ионов натрия и хлора в проксимальных и дистальных канальцах. Незначительно увеличивает выведение ионов калия. Кислот­но-основное состояние не изменяет. Препарат влияет на сердечно-сосудистую систему (подобно кофеину, который по химическому строению также относится к группе ксантинов; см. главу 11; 11.6). В отличие от кофеина у него более выражено сосудорасши­ряющее действие. Он повышает почечный кровоток и усиливает клубочковую фильт­рацию.

16.2. АНТАГОНИСТЫ АЛЬДОСТЕРОНА

Создано два рода антагонистов минералокортикоида альдостерона. Одни уг­нетают его синтез, другие устраняют влияние альдостерона на функцию почеч­ных канальцев. Вторая группа веществ действует более избирательно и представ­ляет интерес для практической медицины. Один из таких препаратов, получивший название спиронолактон (альдактон, верошпирон), используется в качестве мочегонного средства.

Как известно, альдостерон уменьшает выделение ионов натрия (увеличивая их обратное всасывание) и повышает секрецию ионов калия. Происходит это в собирательных трубках и дистальных почечных канальцах. Спиронолактон дей­ствует на те же отделы нефрона, но в противоположном направлении: он блоки­рует внутриклеточные рецепторы, с которыми взаимодействует альдостерон, и повышает выведение с мочой ионов натрия, хлора и соответствующих количеств воды. Секрецию ионов калия он понижает, и их концентрация в крови нарастает. В этом отношении спиронолактон действует аналогично триамтерену, но суще­ственно отличается от большинства других мочегонных средств, которые вызы­вают в той или иной степени выраженную гипокалиемию. Механизм «калийсберегающего» («калийзадерживающего») эффекта у спиронолактона и триамтерена различен. Спиронолактон оказывает также «магнийсберегающее» действие. Кислотно-основное состояние спиронолактон не нарушает. Эффективен при ацидо­зе и алкалозе. Накопления в организме мочевой кислоты обычно не вызывает. В организме образуется активный метаболит спиронолактона, названный канреноном, за счет которого в основном и действует спиронолактон.

Спиронолактон — относительно малоактивный диуретик. Наиболее эффекти­вен он при отеках, связанных с повышенной продукцией альдостерона. Действие его развивается медленно, в течение 2-5 дней. t_1/2 спиронолактона равен 10 мин, а канренона — 16 ч. Спиронолактон нередко назначают в комбинации с другими мочегонными средствами, особенно с теми, которые вызывают гипокалиемию. Препарат обладает также гипотензивными свойствами. Принимают его внутрь.

Из побочных эффектов иногда наблюдаются головокружение, сонливость, кожные высыпания, могут возникать гиперкалиемия, гинекомастия.

16.3. ОСМОТИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ МОЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА

Принцип действия таких диуретиков (к ним относятся маннит и мочевина) заключается в том, что при попадании в просвет почечных канальцев они созда­ют высокое осмотическое давление (маннит подвергается обратному всасыванию в незначительной степени, а мочевина — на 50%). При этом существенно снижа­ется реабсорбция воды и в некоторой степени — ионов натрия. Действуют они в основном в проксимальных канальцах, хотя эффект сохраняется в какой-то сте­пени на протяжении всех канальцев (ъ нисходящей петле нефрона, в собиратель­ных трубках). На кислотно-основное состояние не влияют. Выведение ионов ка­лия могут незначительно повышать.

В практической медицине в основном применяют маннит.

Маннит (маннитол) в отличие от мочевины (карбамид) не проникает через клеточные мембраны и тканевые барьеры (например, гематоэнцефалический ба­рьер), не повышает содержание остаточного азота в крови, что может иметь мес­то при применении мочевины (особенно при нарушенной функции почек).

Маннит используется как мочегонное и дегидратирующее средство (при отеке мозга), при острых отравлениях химическими веществами. Мочевину применя­ют главным образом как дегидратирующее средство (иногда для снижения внут­риглазного давления при глаукоме).

Мочевину вводят внутривенно и иногда внутрь, маннит — только внутривенно (из пищеварительного тракта он не всасывается).

Побочные эффекты маннита: головная боль, тошнота, рвота, головокружение, боли в области грудной клетки.

Препараты противопоказаны при нарушении выделительной функции почек. Мочевину не рекомендуется также назначать при выраженной печеночной и сер­дечно-сосудистой недостаточности.

Глава 17

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА МИОМЕТРИЙ

Сократительная активность и тонус миометрия регулируются нейрогуморальными механизмами. В миометрии находятся м-холинорецепторы, а также α- и β₂-адренорецепторы. Стимуляция м-холинорецепторов и α-адренорецепторов вы­зывает стимулирующий эффект, а β₂-адренорецепторов — угнетающий. Кроме того, существенное стимулирующее влияние на сократительную активность ми­ометрия оказывают женские половые гормоны эстрогены, гормон задней до­ли гипофиза окситоцин, а также простагландины. Вместе с тем имеются эндо­генные вещества, угнетающие его сократительную активность (прогестерон и, возможно, простациклин). Фармакологическая регуляция сократительной фун­кции миометрия в значительной степени базируется на использовании указан­ных эндогенных веществ или препаратов, видоизменяющих нейрогенные или гу­моральные влияния на матку.

Вещества, влияющие на сократительную активность и тонус матки, подразде­ляют на следующие группы.