Полезное:
Как сделать разговор полезным и приятным
Как сделать объемную звезду своими руками
Как сделать то, что делать не хочется?
Как сделать погремушку
Как сделать так чтобы женщины сами знакомились с вами
Как сделать идею коммерческой
Как сделать хорошую растяжку ног?
Как сделать наш разум здоровым?
Как сделать, чтобы люди обманывали меньше
Вопрос 4. Как сделать так, чтобы вас уважали и ценили?
Как сделать лучше себе и другим людям
Как сделать свидание интересным?
Категории:
АрхитектураАстрономияБиологияГеографияГеологияИнформатикаИскусствоИсторияКулинарияКультураМаркетингМатематикаМедицинаМенеджментОхрана трудаПравоПроизводствоПсихологияРелигияСоциологияСпортТехникаФизикаФилософияХимияЭкологияЭкономикаЭлектроника
|
II. Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему 3 page
Исходя из знания особенностей секреторной функции желудка и ее нейрогуморальной регуляции, выстраивают фармакотерапию соответствующих патологических состояний. Фармакологическое воздействие на секреторную активность желез желудка нередко требуется для обеспечения необходимой переваривающей активности желудочного сока. При недостаточности желез желудка применяют вещества, стимулирующие их секрецию, или средства заместительной терапии. Вместе с тем при некоторых заболеваниях и патологических состояниях может возникать необходимость в снижении секреторной активности желудка. Например, при язвенной болезни желудка и гиперацидном гастрите подавление отделения желудочного сока и уменьшение его кислотности оказывают благоприятное влияние на течение патологического процесса.
15.3.1. СРЕДСТВА, УСИЛИВАЮЩИЕ СЕКРЕЦИЮ ЖЕЛЕЗ ЖЕЛУДКА. СРЕДСТВА ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ К этим группам относятся диагностические и лечебные средства, включая средства заместительной терапии. С диагностической целью назначают гастрин, экстрактивные вещества. Если причиной пониженной секреции желудка являются функциональные нарушения, указанные вещества существенно увеличивают отделение желудочного сока. При органических поражениях слизистой оболочки желудка этого не происходит. В данном случае лучшим диагностическим средством является гастрин. Он образуется в антральной части желудка (при приеме пищи), затем всасывается в кровь и поступает к железам фундальной части желудка, усиливая их секрецию. По активности он во много раз превосходит гистамин и действует избирательно на железы желудка. Гастрин оказывает также стимулирующее влияние на паракринные клетки типа энтерохромаффинных или тучных клеток, что вызывает высвобождение из них гистамина. Гастрин состоит из 2 полипептидов (гастрин 1 и гастрин 2), каждый из которых включает 17 аминокислот. Гастрин, как и гистамин, увеличивает выделение хлористоводородной кислоты и пепсиногена. Кроме того, он повышает продукцию внутреннего фактора Касла. Гастрин стимулирует также секрецию поджелудочной железы и желчеобразование. В медицинской практике используют синтетический фрагмент гастрина, состоящий из остатков 5 аминокислот и получивший название «пентагастрин». Гистамин, стимулируя гистаминовые Н2-рецепторы желудка, значительно повышает количество желудочного сока и его кислотность. Следует, однако, учитывать, что спектр действия гистамина достаточно широк. Гистамин снижает артериальное давление, увеличивает проницаемость сосудов, тонизирует мышцы бронхов, кишечника и т.д. Для того чтобы эти влияния не возникали, предварительно вводят один из противогистаминных препаратов, блокирующих гистаминовые H1-рецепторы (димедрол, дипразин, диазолин; см. главу 25). Они устраняют все эффекты гистамина, за исключением его стимулирующего влияния на желудочную секрецию (в небольшой степени сохраняется и гипотензивное действие гистамина). К лечебным средствам, повышающим секрецию желудочного сока, относятся углекислые минеральные воды. Нередко при недостаточности желез желудка прибегают к средствам заместительной терапии. С этой целью назначают натуральный или искусственный желудочный сок, пепсин и кислоту хлористоводородную разведенную.
15.3.2. СРЕДСТВА, ПОНИЖАЮЩИЕ СЕКРЕЦИЮ ЖЕЛЕЗ ЖЕЛУДКА Обычно такие препараты применяются при язвенном поражении слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, возникающем при дисбалансе между эрозивным действием хлористоводородной кислоты и пепсина и защитными механизмами гастродуоденальной слизистой оболочки. Поэтому основная тактика лечения при такой патологии заключается в уменьшении секреторной активности желез желудка и усилении цитопротекторных механизмов. Основные вещества, угнетающие экскрецию хлористоводородной кислоты желудка, могут быть представлены следующими группами (рис. 15.1). I. Ингибиторы протонового насоса Омепразол Пантопразол II. Средства, блокирующие гистаминовые Н2-рецепторы Ранитидин Фамотидин Циметидин III. Средства, блокирующие холинорецепторы а) М-холиноблокаторы неизбирательного действия Атропина сульфат б) Средства, блокирующие преимущественно м1-холинорецепторы Пирензепин IV. Простагландины и их синтетические производные Мизопростол Кроме того, весьма перспективны блокаторы гастриновых рецепторов. Уже синтезированы первые вещества такого типа (например, проглумид), но практического применения они еще не получили. Значительным достижением в деле создания веществ, снижающих кислотность желудочного сока, является синтез производного замещенного бензимидазола — омепразола (лосек, пептикум). Это представитель принципиально нового типа противоязвенных препаратов, угнетающих функцию протонового насоса (Н+, К+-АТФазы) париетальных клеток желудка (рис. 15.2). Сам омепразол, являющийся слабым основанием, при нейтральном рН неэффективен. Однако в кислой среде канальцев париетальных клеток он превращается в активный метаболит сульфенамид, который необратимо ингибирует мембранную Н+,К+-АТФазу, взаимодействуя с ней за счет дисульфидного мостика. Этим объясняется высокая избирательность действия омепразола именно на париетальные клетки, где имеется необходимая среда для образования сульфенамида. Превращение омепразола в сульфенамид происходит быстро (через 2-4 мин). Сульфенамид, являющийся катионом, абсорбции не подвергается. Таким образом, омепразол является пролекарством. Омепразол эффективно подавляет базальную и вызванную любым раздражителем секрецию хлористоводородной кислоты. Снижает общий объем желудочной секреции и угнетает выделение пепсиногена. Кроме того, у омепразола обнаружена гастропротекторная активность, механизм которой неясен. Продукцию внутреннего фактора Касла препарат не изменяет. На скорость перехода пищевой массы из желудка в двенадцатиперстную кишку не влияет. Всасывается омепразол быстро. Биодоступность его составляет 50-55%. Действует продолжительно (назначают 1 раз в сутки). 95-96% препарата связывается с белками плазмы. Он подвергается быстрой биотрансформации. Следует учитывать, что концентрация омепразола в плазме не коррелирует со степенью и продолжительностью подавления секреции хлористоводородной кислоты желудка (t1/2 ~ 1 ч, а длительность действия до 2-3 сут). Омепразол обладает высокой эффективностью при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, желудка, при язвенном пептическом эзофагите, синдроме Золлингера-Эллисона. Назначают его внутрь. Препарат хорошо переносится. Возможны диарея, тошнота, кишечные колики, слабость, головная боль и другие побочные эффекты, однако они выражены в небольшой степени и наблюдаются лишь у части пациентов. Обычно отмечается компенсаторная гипергастринемия. К ингибиторам протонового насоса относится также препарат пантопразол. Фармакологические его свойства и показания к применению подобны таковым для омепразола. Терапевтические дозы пантопразола превышают дозы омепразола в 2 раза. Аналогичным препаратом является лансопразол. В качестве блокаторов гистаминовых Н2-рецепторов в настоящее время используют ранитидин, фамотидин, низатидин и циметидин, которые обладают выраженной активностью при достаточной безопасности. В химическом отношении блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов можно рассматривать как производные гистамина. Гистаминовые Н2-рецепторы связаны с аденилатциклазой. Это проявляется в том, что при возбуждении гистамином Н2-рецепторов происходит повышение содержания внутриклеточного цАМФ. При этом повышается секреторная активность париетальных клеток слизистой оболочки желудка. Кроме того, увеличение содержания цАМФ при стимуляции гистамином Н2-рецепторов установлено в тучных клетках, базофилах, Т-лимфоцитах, клетках миокарда, жировой ткани, в некоторых отделах ЦНС (табл. 15.2). Блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов являются конкурентными антагонистами гистамина. Их наиболее выраженный эффект связан с влиянием на секрецию желез слизистой оболочки желудка. Действуют они на гистаминовые Н2-рецепторы париетальных клеток и значительно уменьшают вызванную различными раздражителями секрецию хлористоводородной кислоты. Снижается и базальная сек реция последней.
В меньшей степени угнетается вызванная секреция пепсиногена и, возможно, внутреннего фактора Касла. Объем желудочного сока уменьшается. В экспериментах на животных было показано, что блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов устраняют или уменьшают другие эффекты, связанные с возбуждением гистаминовых Н2-рецепторов (положительный хронотропный эффект, угнетение сократимости миометрия и пр.). Однако практическая значимость влияния блокаторов на гистаминовые Н2-рецепторы разной локализации не выяснена. Большинство блокаторов гистаминовых Н2-рецепторов обладают низкой липофильностью и поэтому в ЦНС проникают плохо. Выделяются они преимущественно в неизмененном виде, в основном почками. Небольшая часть выводится кишечником, куда они попадают с желчью. Применяют блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов при язве двенадцатиперстной кишки и желудка, при гипергастринемии, пептическом (рефлюкс) эзофагите, эрозивном гастрите, дуодените. Из лекарственных препаратов этой группы широко применяется ранитидин (зантак), который отличается высокой блокирующей активностью и избирательностью действия в отношении гистаминовых Н2-рецепторов в сочетании с низкой токсичностью. Ранитидин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта (биодоступность около 50%). Антиандрогенного действия практически не оказывает (в отличие от циметидина). Незначительно влияет на активность микросомальных ферментов печени. Выделяется почками (примерно 55%; 4-8% — в виде метаболитов) и кишечником (45%). Хорошо проходит через плацентарный барьер; при назначении внутрь обнаруживается в небольших количествах в спинномозговой жидкости. Длительность действия 8-12 ч. Ранитидин хорошо переносится больными и серьезных побочных эффектов не вызывает. У части больных отмечаются головная боль, утомляемость, возможны кожная сыпь, диарея или запор. С учетом значения Helicobacter pylori в развитии язвенной болезни желудка был создан препарат ранитидин висмут цитрат (пилорид), сочетающий в себе свойства блокатора Н2-гистаминовых рецепторов с высокой бактерицидной активностью в отношении Helicobacter pylori. Препарат обладает выраженной терапевтической эффективностью при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Фамотидин (квамател) активнее ранитидина и действует более продолжительно (примерно на 30%). Антиандрогенное действие у него отсутствует. На микросомальные ферменты печени не влияет (табл. 15.3).
Низатидин по активности сходен с ранитидином. Циметидин (цинамет, тагамет) уступает ранитидину по активности (в 5-10 раз), избирательности и продолжительности действия Эффект сохраняется около 6 ч. Обладает антиандрогенной активностью (блокирует рецепторы андрогенных гормонов), в связи с чем может вызывать у мужчин нарушение половой функции и гинекомастию (увеличение грудных желез). Оказывает угнетающее влияние на систему микросомальных энзимов печени (связывается с рецепторами цитохрома Р-450, который относится к оксидазам смешанных функций) и поэтому может потенцировать действие ряда лекарственных средств (диазепама, анаприлина, теофиллина и др.). При длительном применении циметидина следует контролировать состав периферической крови, так как он может вызывать лейкопению. О холиноблокаторах подгрупп а и в, приведенных в классификации, см. главы 3.3; 3.4. Представляет интерес препарат пирензепин (гастроцепин), блокирующий преимущественно м1-холинорецепторы. Это трициклическое соединение, являющееся производным бензодиазепина. Все эффекты, наблюдаемые при действии пирензепина, периферического происхождения, так как через гематоэнцефалический барьер он практически не проходит. Механизм и локализация действия пирензепина недостаточно ясны. Рядом авторов показано, что он блокирует м1-холинорецепторы энтерохромаффинных клеток и парасимпатических ганглиев желудка (см. рис. 15.1). Действие пирензепина проявляется в угнетении базальной и вызванной специфическими раздражителями секреции хлористоводородной кислоты и пепси ногена. Пирензепин вызывает также снижение высвобождения гастрина в ответ на пищевое раздражение. Имеются данные о том, что пирензепин в определенной степени повышает устойчивость клеток слизистой оболочки желудка к повреждению. Это так называемое гастропротекторное действие, которое не связано со снижением секреции желудочного сока. Аналогичным образом действуют простагландины (например, простагландин Е2). Однако в гастропротекторном действии пирензепина простагландины участия не принимают. В небольшой степени пирензепин снижает секрецию слюнных желез. Из желудочно-кишечного тракта он всасывается не полностью (примерно 1/2—1/3 дозы). Максимальной концентрация в плазме становится через 3-4 ч. Около 10% препарата связывается с белками плазмы крови. Вещество в незначительной степени метаболизируется. t1/2 = 8-20 ч. Через гематоэнцефалический барьер и плаценту пирензепин не проходит. Всосавшаяся часть препарата выделяется почками, а также с желчью в неизмененном виде.
15.3.3. АНТАЦИДНЫЕ СРЕДСТВА Нередко для снижения избыточной кислотности желудочного сока прибегают к антацидным средствам. Они представляют собой основания, которые вступают в химическую реакцию с хлористоводородной кислотой желудочного сока и нейтрализуют ее. К антацидным средствам относятся натрия гидрокарбонат, магния окись, магния трисиликат, алюминия гидроокись и кальция карбонат. Приведенные препараты различаются рядом свойств: скоростью развития действия, эффективностью, всасываемостью из кишечника и способностью оказывать резорбтивное действие, образованием в желудке СО2 (табл. 15.4).
К быстродействующим антацидным средствам относится натрия гидрокарбонат (NaHCO3). Однако он вызывает образование в желудке СО2. Это приводит к растяжению желудка и, кроме того, может быть причиной вторичного повышения отделения хлористоводородной кислоты. Действует препарат кратковременно. Натрия гидрокарбонат хорошо растворим в воде, легко абсорбируется и может быть причиной системного алкалоза. К препаратам магния относятся магния окись (MgO) и магния трисиликат [2MgO∙3SiO2∙(H2O)n]. Действие их развивается медленнее, чем натрия гидрокарбоната. Магния окись в 3-4 раза активнее натрия гидрокарбоната. СО2 при применении препаратов магния не образуется. Соединения магния плохо растворимы. Лишь очень небольшая их часть всасывается из кишечника. Системного действия они обычно не оказывают. Однако при патологии почек возможна гипермагниемия. При приеме в больших количествах соединения магния вызывают послабляющее действие. Магния трисиликат обладает также адсорбирующими свойствами. Алюминия гидроокись [А1(ОН)3] является антацидным и адсорбирующим средством. При взаимодействии с хлористоводородной кислотой желудка СO2 не образуется. Системного алкалоза при ее применении не возникает. Может вызывать запор. Антацидной активностью обладает также кальция карбонат осажденный (СаСО3, мел осажденный). Взаимодействие его с хлористоводородной кислотой желудочного сока приводит к образованию углекислоты. Действие развивается быстро. Из пищеварительного тракта кальция карбонат всасывается незначительно и поэтому обычно системного действия не оказывает. Однако в больших дозах может вызывать гиперкальциемию и системный алкалоз. Кальция карбонат, как и препараты алюминия, иногда является причиной запора.
15.4. ГАСТРОПРОТЕКТОРЫ Гастропротекторы (цитопротекторы) включают группы препаратов, действующих непосредственно на слизистую оболочку желудка и в той или иной степени препятствующих повреждающему воздействию на нее химических или физических факторов (кислот, щелочей, ферментов и др.). Используют гастропротекторы для сохранения структуры и основных функций слизистой оболочки и ее компонентов (особенно эндотелия сосудов, обеспечивающих микроциркуляцию в слизистой оболочке). В основном такие препараты предназначены для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Издавна для защиты слизистой оболочки желудка применяли вяжущие средства, слизи, адсорбирующие вещества. Однако за последние годы появились более совершенные лекарственные средства подобного типа, которые частично приведены в настоящем разделе (табл. 15.5). Гастропротекторы могут быть представлены двумя основными группами: 1. Препараты, создающие механическую защиту слизистой оболочки (язвенной поверхности) Сукралфат Висмута трикалия дицитрат 2. Препараты, повышающие защитную функцию слизистого барьера и устойчивость слизистой оболочки к действию повреждающих факторов Карбеноксолон Мизопростол Сукралфат (антепсин) представляет собой вязкий желто-белый гель, состоящий из сульфатированного сахарида сукрозы и полиалюминиевого оксида. При рН < 4,0, т.е. в кислой среде, происходит его полимеризация. Образуется клейкое вещество, которое особенно интенсивно покрывает язвенную поверхность. Сукралфат сохраняет вязкость и клейкость и в двенадцатиперстной кишке. С нормальной слизистой оболочкой препарат взаимодействует в значительно меньшей степени. Язвенную поверхность в желудке и двенадцатиперстной кишке гель прочно покрывает примерно на 6 ч. В гастропротекторном действии сукралфата принимают также участие простагландины и SH-содержащие вещества. Принимают препарат до еды и перед сном. Учитывая, что кислота является активатором полимеризации сукралфата, нельзя комбинировать последний с антацидными средствами и блокаторами гистаминовых Н2-рецепторов. Сукралфат
не всасывается и системное действие не оказывает. Из побочных эффектов возможны запор, сухость в ротовой полости. К этой же подгруппе относится висмута трикалия дицитрат (денол, висмута субцитрат, трикалий дицитратовисмутат) — [Bi(OH)3(C6H5O7)2]n. Он представляет собой коллоидную суспензию, которая под влиянием хлористоводородной кислоты желудка образует белый осадок, обладающий высоким сродством к гликопротеинам слизистой оболочки, особенно некротических тканей язвенной поверхности. В результате язва покрывается защитным белым слоем полимергликопротеинового комплекса. Побочных эффектов препарат практически не вызывает. К числу веществ, усиливающих барьерную функцию слизи, продуцируемой клетками слизистой оболочки желудка, относится карбеноксолон натрия (биогастрон). Является циклическим тритерпеном, получаемым из корней солодки (Glycyrrhiza). Под влиянием карбеноксолона секреция слизи усиливается, она становится более вязкой, образуя достаточно прочный защитный барьер. Кроме того, показано, что карбеноксолон ингибирует ферменты, принимающие участие в инактивации простагландинов. В ряде работ установлено также, что одновременно угнетаются активация пепсиногена и переход его в пепсин. Всасывается препарат из желудка. Около 90% связывается с белками плазмы. Подвергается кишечно-печеночной рециркуляции. Выделяется в основном кишечником (около 1% — почками). Более благоприятный эффект дает при язвенной болезни желудка, чем двенадцатиперстной кишки. Побочные эффекты обусловлены тем, что карбеноксолон имеет стероидоподобную структуру и обладает отчетливой минералокортикоидной активностью. Последняя проявляется в задержке в организме воды, ионов натрия; возникают отеки, гипертензия, гипокалиемия. Спиронолактон устраняет эти эффекты, но нивелирует и терапевтический эффект. Диуретики из группы тиазидов препятствуют задержке в тканях воды, не влияя на гастропротекторный эффект карбеноксолона. Как известно, в слизистой оболочке желудка в основном синтезируются простагландины Е2 и I2, которые повышают устойчивость ее клеток к повреждающим воздействиям, улучшают микроциркуляцию в слизистой оболочке. Кроме того, они угнетают секрецию хлористоводородной кислоты, повышают секрецию бикарбоната и слизи. Отмечено также, что простагландины стимулируют регенерацию клеток слизистой оболочки. В принципе, такие препараты целесообразно использовать в качестве гастропротекторов, однако у многих пациентов они вызывают диарею, что существенно ограничивает их применение. В настоящее время из группы простагландинов в качестве противоязвенного препарата применяют мизопростол (синтетическое производное ПГЕ1. Он эффективен при энтеральном введении. Особенно показан для профилактики язвенного поражения слизистой оболочки желудка при применении нестероидных противовоспалительных средств. По эффективности при остром развитии язвы желудка заметно уступает блокаторам гистаминовых Н2-рецепторов. Часто вызывает диарею. К гастропротекторам может быть также отнесен соматостатин, используемый для остановки кровотечения из пептических язв. Таким образом, действие гастропротекторов направлено на обеспечение более благоприятных условий для заживления язв желудка и двенадцатиперстной кишки за счет предохранения их от действия повреждающих факторов. Вместе с тем имеются и специальные препараты, которые непосредственно стимулируют процесс регенерации язв желудка и двенадцатиперстной кишки. К ним относятся оксиферрискорбон натрия, солкосерил, метилурацил, витамин U, анаболические стероиды.
15.5. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА МОТОРИКУ ЖЕЛУДКА Средства, усиливающие моторику желудка (так называемые прокинетические средства), включают метоклопрамид (см. главу 15; 15.6; антагонист периферических и центральных дофаминовых D2-рецепторов, агонист серотониновых 5-НТ4-рецепторов), цизаприд (опосредованно повышает тонус периферических холинергических нейронов; является агонистом серотониновых 5-НТ4-рецепторов), домперидон (мотилиум; блокирует периферические дофаминовые D2-peцепторы) и другие препараты. Их используют при задержке эвакуации содержимого из желудка, а также при гастроэзофагеальном рефлюксе.
|