Агонисты опиоидных рецепторов

Наиболее широкое распространение в медицинской практике получил алка­лоид морфин. Выделяют его из опия, который является застывшим млечным соком, вытекающим из надрезов головок снотворного мака — Papaver somniferum (рис. 8.2). В опии, предназначенном для медицинских целей, должно быть не менее 10% морфина. Всего опий содержит более 20 алкалоидов.

По химической структуре одни алкалоиды опия относятся к производным фенантрена, другие — к производным изохинолина.

Для производных фенантрена (морфин, кодеин и др.) характерно в основ­ном угнетающее действие на ЦНС (анальгетическое, противокашлевое), а для ал­калоидов изохинолинового ряда (папаверин и др.) — прямое спазмолитическое действие на гладкие мышцы.

В настоящем разделе из алкалоидов опия будет рассмотрен только морфин как типичный представитель опиоидных (наркотических) анальгетиков.

Основным для морфина является болеутоляющий эффект. Морфин обладает достаточно выраженной избирательностью болеутоляющего действия. Другие виды чувствительности (тактильную, температурную чувствительность, слух, зре­ние) в терапевтических дозах он не подавляет.

Механизм болеутоляющего действия мор­фина выяснен не полностью. Тем не менее есть все основания считать, что он складыва­ется из следующих основных компонентов: 1) угнетения процесса межнейронной пе­редачи болевых импульсов в центральной части афферентного пути и 2) нарушения субъективно-эмоционального восприятия, оценки боли и реакции на нее.

Механизм болеутоляющего действия мор­фина обусловлен его взаимодействием с опиоидными рецепторами (μ > κ = δ), агонистом которых он является. Стимуляция морфи­ном опиоидных рецепторов проявляется ак­тивацией эндогенной антиноцицептивной системы и нарушением межнейронной пе­редачи болевых стимулов на разных уровнях ЦНС. Так, существенное значение имеет

прямое угнетающее влияние морфина на спинальные нейроны. При этом происхо­дит нарушение межнейронной передачи возбуждения на уровне задних рогов спин­ного мозга. Важно также действие морфи­на на супраспинальные ядра, участвующие в нисходящем контроле активности ней­ронов задних рогов спинного мозга. В эк­сперименте показано, что введение мор­фина в некоторые из этих ядер (например, в околоводопроводное серое вещество, в ретикулярные парагигантоклеточное и гигантоклеточное ядра) вызывает аналь­гезию. Важность нисходящей системы до­казывается также тем, что разрушение большого ядра шва в значительной степени снижает анальгетическое действие морфи­на. Таким образом, угнетающее влияние морфина на передачу болевых импульсов в спинном мозге с первичных афферент­ных волокон на вставочные нейроны скла­дывается из усиления нисходящих тормозных влияний и прямого угнетающего действия на синаптические образования спинного мозга. Эти виды действия ло­кализуются как на постсинаптической мембране нейронов, так и на уровне пресинаптических окончаний. В последнем случае морфин, стимулируя пресинаптические опиоидные рецепторы окончаний первичных афферентов, уменьшает высвобождение медиаторов (например, глутамата, субстанции Р), принимающих участие в передаче ноцицептивных стимулов. Нарушение морфином межнейрон­ной передачи в спинном мозге снижает интенсивность импульсации, поступаю­щей в восходящие афферентные пути, а также уменьшает двигательные и вегета­тивные реакции (рис. 8.3).

Изменение восприятия боли связано, по-видимому, не только с уменьшением поступления болевых импульсов к вышележащим отделам, но также с успокаива­ющим действием морфина. Последнее, очевидно, сказывается на оценке боли и ее эмоциональной окраске, что имеет важное значение для двигательных и веге­тативных проявлений боли. Роль психического состояния для оценки болевых ощущений очень велика. Достаточно отметить, что положительный эффект пла­цебо при некоторых болях достигает 35-40%.

Успокаивающее действие морфина может быть связано с его влиянием на ней­роны коры головного мозга, на активирующую восходящую ретикулярную фор­мацию ствола головного мозга, а также на лимбическую систему и гипоталамус. Например, известно, что морфин угнетает реакцию активации коры головного мозга (подавляет десинхронизацию ЭЭГ на внешние раздражения), а также реак­цию лимбической системы и гипоталамуса на афферентные импульсы.

Одно из типичных проявлений психотропного действия морфина — вызывае­мое им состояние эйфории, которая заключается в повышенном настроении, ощущении душевного комфорта, положительном восприятии окружающей об­становки и жизненных перспектив независимо от реальной действительности.

Особенно выражена эйфория при повторном применении морфина. Однако у некоторых людей отмечается обратное явление: плохое самочувствие, отрицатель­ные эмоции (дисфория).

В терапевтических дозах морфин вызывает сонливость, а при благоприятных условиях способствует развитию сна. Сон, вызванный морфином, обычно по­верхностный и легко прерывается внешними раздражителями.

Одним из проявлений центрального действия морфина служит снижение тем­пературы тела, связанное с угнетением центра теплорегуляции, расположенного в гипоталамусе. Однако отчетливая гипотермия наблюдается только при введе­нии больших доз морфина. Вместе с тем морфин может оказывать стимулирую­щее влияние на определенные центры гипоталамуса. В частности, это приводит к повышению выделения антидиуретического гормона (вазопрессина) и уменьшению диуреза.

Наблюдаемое при введении морфина (особенно в токсических дозах) сужение зрачков (миоз) также имеет центральный генез и связано с возбуждением цент­ров глазодвигательного нерва. Последнее является, по-видимому, вторичным и возникает в результате воздействия морфина на вышележащие отделы ЦНС. Та­кое предположение основывается на том, что у декортицированных собак мор­фин не вызывает миоза.

Существенное место в фармакодинамике морфина занимает его действие на продолговатый мозг, и в первую очередь на центр дыхания. Морфин (начиная с терапевтических доз) угнетает центр дыхания, снижая его возбудимость к угле­кислоте и рефлекторным воздействиям. Сначала наступает урежение частоты дыханий, которое компенсируется увеличением их амплитуды. При повышении дозы до субтоксической ритм дыхания снижается еще больше, падают амплитуда одиночных дыханий и минутный объем. Нередко отмечается неправильный ды­хательный ритм, возможно периодическое дыхание (при токсических дозах веще­ства). При отравлении морфином смерть наступает от паралича центра дыхания.

Морфин угнетает центральные звенья кашлевого рефлекса и обладает выра­женной противокашлевой активностью.

На рвотный центр морфин, как правило, действует угнетающе. Однако в час­ти случаев он может вызывать тошноту и рвоту. Связывают это с возбуждающим действием морфина на хеморецепторы пусковой зоны (trigger zone), расположен­ной на дне IV желудочка и активирующей центр рвоты (см. рис. 15.3). Центр блуж­дающих нервов морфин возбуждает, особенно в больших дозах. Возникает брадикардия. На сосудодвигательный центр практически не влияет. Спинномозговые рефлексы при введении морфина в терапевтических дозах обычно не меняются, в больших дозах — угнетаются.

Таким образом, влияние морфина на ЦНС довольно разнообразно (табл. 8.2).

Морфин оказывает выраженное влияние на многие гладкомышечные органы, содержащие опиоидные рецепторы. В отличие от алкалоидов опия изохинолинового ряда (например, папаверина) морфин стимулирует гладкие мышцы, повы­шая их тонус.

Со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдаются повышение тонуса сфинктеров и кишечника, снижение перистальтики кишечника, способствующей продвижению его содержимого, увеличение сегментации кишечника. Кроме того,

уменьшаются секреция поджелудочной железы и выделение желчи. Все это за­медляет продвижение химуса по кишечнику. Этому способствуют также более интенсивное всасывание воды из кишечника и уплотнение его содержимого. В итоге развивается запор (обстипация).

Морфин может существенно повышать тонус сфинктера Одди (сфинктер печеночно-поджелудочной ампулы) и желчных протоков, что нарушает процесс поступления в кишечник желчи. Снижается и выделение панкреатического сока.

Морфин повышает тонус и сократительную активность мочеточников. Он так­же тонизирует сфинктер мочевого пузыря, затрудняя мочеотделение.

Под влиянием морфина повышается тонус бронхиальных мышц, что может быть связано как с его действием на опиоидные рецепторы мышц, так и с высво­бождением гистамина.

Непосредственно на сосуды морфин практически не влияет.

В терапевтических дозах он, как правило, не изменяет уровень артериального давления. При увеличении дозы может вызывать небольшую гипотензию, кото­рую относят за счет незначительного угнетения сосудодвигательного центра, а также высвобождения гистамина. На фоне действия морфина может развиться ортостатическая гипотензия.

Из желудочно-кишечного тракта морфин всасывается недостаточно хорошо. Кроме того, значительная его часть инактивируется в печени при первом про­хождении через нее. В связи с этим для более быстрого и выраженного эффекта препарат обычно вводят парентерально. Длительность анальгезирующего действия морфина 4-6 ч. Определяется она довольно быстрой биотрансформацией морфина в печени и выведением его из организма. Через гематоэнцефалический ба­рьер морфин проникает плохо (в ткани мозга попадает около 1% от введенной дозы). Морфин в неизмененном виде (10%) и его конъюгаты (90%) выделяются преимущественно почками и в небольшом количестве (7-10%) — желудочно-ки­шечным трактом, куда попадают с желчью.

В качестве одного из заменителей морфина иногда используют омнопон (пантопон), представляющий собой смесь гидрохлоридов 5 алкалоидов опия как фенантренового (мор­фин, кодеин, тебаин), так и изохинолинового (папаверин, наркотин) ряда. Фармакодинамика омнопона в целом аналогична таковой морфина. Одно из отличий заключается в том, что омнопон в меньшей степени, чем морфин, повышает тонус гладких мышц.

Помимо морфина, в медицинской практике нашли применение многие син­тетические и полусинтетические препараты. Структуры некоторых из них приве­дены ниже.

Значительный интерес представляют производные пиперидина, имеющие аналогичный с морфином спектр рецепторного действия (μ>κ = δ; табл. 8.3). Од­ним из широко распространенных в практике препаратов этого ряда является промедол (тримеперидина гидрохлорид). По обезболивающей активности он ус­тупает морфину в 2-4 раза. Продолжительность действия 3-4 ч. Тошноту и рво­ту вызывает реже, чем морфин. Несколько меньше угнетает центр дыхания. То­нус гладкомышечных органов снижает (мочеточники, бронхи) либо повышает (кишечник, желчевыводящие пути), но уступает по спазмогенному эффекту мор­фину. В небольшой степени усиливает сократительную активность миометрия. Из желудочно-кишечного тракта всасывается хорошо.

Другой представитель производных пиперидина — фентанил (сентонил) — обладает очень высокой анальгетической активностью. По экспериментальным дан­ным, полученным разными методами исследования, он превосходит по активнос­ти морфин в 100-400 раз. Отличительной особенностью фентанила является крат­ковременность вызываемого им обезболивания (20-30 мин при внутривенном введении). Эффект развивается через 1-3 мин. Фентанил вызывает выраженное (вплоть до остановки дыхания), но непродолжительное угнетение центра дыхания.

Он повышает тонус скелетных мышц, в том числе мышц грудной клетки. Пос­леднее ухудшает легочную вентиляцию и затрудняет проведение искусственного или вспомогательного дыхания. Для снижения тонуса мышц обычно применяют антидеполяризующие курареподобные средства. Нередко возникает брадикардия (устраняется атропином). Около 80% фентанила связывается с белками плазмы крови. Метаболизируется он в печени. Однако прекращение эффекта связано главным образом с перераспределением фентанила в организме (происходит сниже­ние концентрации фентанила в ЦНС за счет повышения его содержания в пери­ферических тканях).

Синтезированы еще более активные аналоги фентанила — суфентанила цит­рат и алфентанил. По фармакологическим свойствам, включая побочные эф­фекты, оба препарата в основном сходны с фентанилом. Однако при паренте­ральном введении их действие наступает еще быстрее, чем у фентанила. По продолжительности анальгезии и «периоду полужизни» (t_1/2) их можно располо­жить в следующем порядке: фентанил (t_1/2 = 3,6 ч) > суфентанил (t_1/2 = 2,7 ч) > алфентанил (t_1/2 = 1,3 ч). Прекращение эффекта также происходит быстрее у су­фентанила и алфентанила. В отличие от фентанила и суфентанила для алфентанила более типичен гипотензивный эффект.

Следует учитывать, что продолжительность эффекта фентанила и его анало­гов зависит от возраста пациента (она больше у пожилых людей) и от функции печени (эффект значительно возрастает при циррозе печени).

Ко всем агонистам опиоидных рецепторов развиваются привыкание (включая перекрестное) и лекарственная зависимость (психическая и физическая).

Применяют опиоидные анальгетики при стойких болях, связанных с травма­ми, перенесенными операциями, инфарктом миокарда, злокачественными опу­холями и др. У многих из этих препаратов выражена противокашлевая активность.

Фентанил используют главным образом в сочетании с нейролептиком дроперидолом (оба вещества входят в состав препарата таламонал; синоним — инновар) для нейролептанальгезии.

Широко используют наркотические анальгетики для премедикации перед про­ведением хирургических вмешательств. Вводят морфин и при местном обезболи­вании, так как он усиливает действие местных анестетиков.

Последние годы успешно используется трансдермальная система фентанила для лечения хронических болей (наносят накожно через каждые 72 ч).

При применении опиоидных анальгетиков (например, промедола) для обез­боливания родов следует учитывать, что все они проникают через плацентарный барьер и вызывают угнетение центра дыхания плода. Если, несмотря на предосторожности, у новорожденного возникла асфиксия, в пупочную вену вводят ан­тагонист опиоидных анальгетиков налоксон.

При болях, вызванных спазмами желчных протоков или мочеточников, а так­же при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, кишечных ко­ликах более показано применение промедола и омнопона, так как они меньше, чем морфин, повышают тонус гладких мышц. Однако и эти препараты в указан­ных случаях целесообразно вводить в сочетании с м-холиноблокаторами (напри­мер, с атропином) или спазмолитиками миотропного действия (типа папавери­на). Иногда опиоидные анальгетики назначают при сильном кашле, а также при одышке, связанной с недостаточностью левого желудочка сердца.

Из побочных эффектов могут быть тошнота, рвота, брадикардия, запор и др. Препараты следует с осторожностью применять у больных с дыхательной недоста­точностью, при нарушенной функции печени. Они противопоказаны детям до 3 лет и в старческом возрасте (вследствие угнетающего действия на центр дыхания).