Адреноблокирующие средства 2 page

Сосудорасширяющий эффект карведилола связан со снижением общего периферического сопротивления сосудов. Продукция ренина подавляется. Уменьшается пред- и постнагрузка на сердце. Показано также, что препарат препятствует гипертрофии левого желудочка.

Принимается внутрь, всасывается хорошо. Биодоступность 25-30%. Продолжительность гипотензивного действия превышает 15 ч, т. е. значительно больше, чем у лабеталола.

Применяется карведилол при артериальной гипертензии, коронарной болезни сердца, хронической сердечной недостаточности. Из побочных эффектов отмечаются головокружение, головная боль, бронхоспазм, утомляемость, кожные реакции и др.

4.3. СРЕДСТВА ПРЕСИНАПТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ

4.3.1. СИМПАТОМИМЕТИКИ (АДРЕНОМИМЕТИКИ НЕПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ)

К симпатомиметикам (адреномиметикам непрямого действия), опосредованно стимулирующим α- и β-адренорецепторы, относится эфедрин — алкалоид, содержащийся в различных видах растения Ephedra. Эфедрин, получаемый из растительного сырья, является левовращающим изомером. Синтетический препарат представляет собой рацемат, уступающий по активности L-эфедрину.

Эфедрин имеет следующую направленность действия (см. рис. 4.4). Во-первых, действуя пресинаптически на варикозные утолщения адренергических волокон, он способствует высвобождению медиатора (норадреналина). Во-вторых, оказывает более слабое стимулирующее влияние непосредственно на адренорецепторы. Имеются данные о способности эфедрина угнетать нейрональный захват норадреналина.

По основным эффектам эфедрин аналогичен адреналину. Он стимулирует деятельность сердца, повышает артериальное давление, вызывает бронхолитический эффект, подавляет перистальтику кишечника, расширяет зрачок (не влияя на аккомодацию и внутриглазное давление), повышает тонус скелетных мышц, вызывает гипергликемию.

От адреналина отличается постепенно развивающимся и более длительным (по влиянию на артериальное давление — в 7-10 раз) действием.

По активности эфедрин значительно уступает адреналину (для одинакового по величине прессорного эффекта доза эфедрина должна быть в 50-100 раз больше, чем адреналина).

При повторном введении эфедрина с небольшим интервалом (10-30 мин) его прессорное действие быстро снижается — возникает тахифилаксия. Она обусловлена прогрессирующим уменьшением запасов норадреналина в варикозных утолщениях (поскольку эфедрин усиливает выделение из них норадреналина).

У эфедрина выражено стимулирующее влияние на ЦНС. В этом отношении он превосходит адреналин, но уступает фенамину.

Существенным отличием эфедрина является его эффективность при приеме внутрь. Он устойчив к действию МАО. В печени частично дезаминируется (за счет других ферментов). Значительная часть эфедрина (примерно 40%) выводится почками в неизмененном виде.

Применяют эфедрин чаще в качестве бронхолитика, иногда — для повышения артериального давления. Он эффективен при насморке (местное сужение сосудов уменьшает секрецию слизистой оболочки полости носа). Может быть назначен при атриовентрикулярном блоке; применяется также в офтальмологии для расширения зрачка. Стимулирующее влияние эфедрина на ЦНС иногда используется при нарколепсии.

4.3.2. СИМПАТОЛИТИКИ (СРЕДСТВА, УГНЕТАЮЩИЕ ПЕРЕДАЧУ ВОЗБУЖДЕНИЯ С ОКОНЧАНИЙ АДРЕНЕРГИЧЕСКИХ ВОЛОКОН)

Симпатолитики нарушают передачу возбуждения на уровне варикозных утолщений адренергических волокон, т.е. действуют пресинаптически (см. рис. 4.6). На адренорецепторы не влияют. На фоне этих веществ эффект адреномиметиков прямого действия не только не снижается, но даже увеличивается. Таким образом, симпатолитики и адреноблокаторы оказывают блокирующее влияние на разные этапы адренергической передачи нервных импульсов.

К симпатолитикам относятся октадин, резерпин, орнид и др. Воздействуя на варикозные утолщения адренергических нервных волокон, эти вещества уменьшают количество медиатора норадреналина, выделяющегося в ответ на нервные импульсы. Адреномиметики непрямого действия (тирамин, эфедрин, фенамин) на их фоне действуют слабее, чем обычно. Следует учитывать, что механизм действия разных симпатолитиков неодинаков. К числу активных симпатолитиков относится производное гуанидина — октадин (гуанетидина сульфат, исмелин, изобарин, санотензин; см. структуру). Его способность угнетать передачу возбуждения с адренергических нервов на эффектор объясняется следующими причинами. Первоначально, когда содержание норадреналина в варикозных утолщениях не уменьшено, это можно отнести за счет блокирующего воздействия препарата на пресинаптическую мембрану и нарушения процесса высвобождения медиатора. Постепенно под влиянием октадина содержание норадреналина в варикозных утолщениях уменьшается. Связывают это с тем, что октадин препятствует обратному захвату норадреналина варикозными утолщениями волокон, так как сам подвергается нейрональному захвату за счет тех же транспортных систем, что и норадреналин. В интранейрональных депо октадин замещает норадреналин. Возможны также угнетающее влияние октадина на мембрану везикул и нарушение процесса депонирования норадреналина. Все это приводит к тому, что находящийся в цитоплазме свободный норадреналин в значительной степени инактивируется МАО (интранейронально), а также частично выделяется из варикозных утолщений в неизмененном виде. В итоге на фоне накопления в варикозных утолщениях октадина содержание в них норадреналина значительно уменьшается. Поэтому в ответ на стимул количество выделяющегося в синаптическую щель медиатора падает, следствием чего является снижение реакции эффектора. Отмечено уменьшение содержания норадреналина в сердце, сосудах и других органах и тканях.

Он мало влияет на уровень катехоламинов в ЦНС (плохо проникает через гематоэнцефалический барьер) и мозговом слое надпочечников.

Основным эффектом октадина является постепенно развивающееся (в течение нескольких дней) стойкое снижение артериального давления. Обусловлено это уменьшением сердечного выброса, возникновением брадикардии, угнетением прессорных рефлексов. При длительном применении октадина снижается и общее периферическое сопротивление сосудов.

Гипотензии может предшествовать непродолжительное (от нескольких минут до 1 ч и более) повышение артериального давления, обусловленное выделением из адренергических окончаний норадреналина, что приводит к увеличению сердечного выброса и сужению сосудов.

Октадин оказывает влияние на глаз, которое проявляется небольшим сужением зрачка и снижением внутриглазного давления. Последнее, очевидно, является результатом улучшения оттока внутриглазной жидкости из передней камеры глаза и снижения ее продукции.

В связи с блокирующим влиянием октадина на адренергическую иннервацию моторика желудочно-кишечного тракта возрастает. При введении октадина отмечается незначительное угнетение нервно-мышечной передачи.

Вводят октадин внутрь; при этом всасывается до 50% вещества. Через гематоэнцефалический барьер препарат проникает плохо. Биотрансформация вещества происходит в печени. Неизмененный октадин и его метаболиты выделяются в основном почками.

Выраженными симпатолитическими свойствами обладает резерпин — алкалоид растения рода раувольфия (Rauwolfia serpentina Benth и др.). Он является производным индола (см. структуру).

Резерпин нарушает процесс депонирования норадреналина в везикулах, что приводит к снижению его содержания в варикозных утолщениях. Основная часть накапливающегося в цитоплазме варикозного утолщения свободного норадреналина дезаминируется, так как резерпин (как и октадин) не угнетает МАО. Небольшая часть норадреналина выделяется из окончаний в неизмененном виде. На его нейрональный захват резерпин, по-видимому, не влияет. Препарат уменьшает содержание норадреналина в сердце, сосудах, мозговом слое надпочечников и других органах. Снижение уровня катехоламинов (и серотонина) отмечается и в ЦНС. Вследствие этого резерпин угнетает ЦНС. Он оказывает успокаивающее (седативное) и слабое антипсихотическое действие, в связи с чем его относят также к группе антипсихотических средств (см. главу 11; 11.1). Резерпин способствует развитию сна. Подавляет интероцептивные рефлексы. Усиливает действие снотворных опиоидного типа и средств для наркоза. Несколько угнетает дыхание, снижает температуру тела.

В качестве антипсихотического средства резерпин в настоящее время почти не применяется; практическое значение имеет гипотензивный эффект, обусловленный его периферическим (симпатолическим) действием.

Артериальное давление при введении резерпина снижается постепенно (максимальный эффект наблюдается через несколько дней). Гипотензия при длительном введении резерпина связана со снижением сердечного выброса, а также с уменьшением общего периферического сопротивления сосудов и угнетением прессорных рефлексов. Ганглиоблокирующими и адреноблокирующими свойствами резерпин не обладает. Влияние его на вазомоторные центры большинство авторов отрицают, так как в эксперименте резерпин не снижает эфферентную импульсацию в преганглионарных волокнах адренергической (симпатической) иннервации.

Угнетение резерпином адренергической иннервации приводит к преобладанию холинергических эффектов. Это проявляется брадикардией, повышением секреторной и двигательной активности желудочно-кишечного тракта, миозом.

К симпатолитикам относится также моно-четвертичное аммониевое соединение орнид (бретилий). Он отличается по механизму действия от октадина и резерпина. В основном блокирует пресинаптическую мембрану, нарушая высвобождение медиатора. Орнид ингибирует МАО. Кроме того, он угнетает обратный захват норадреналина. При непродолжительном применении орнида содержание норадреналина в варикозных утолщениях адренергических волокон может не изменяться, при длительном применении снижается. Длительность действия значительно меньше, чем у октадина и резерпина (5-8 ч).

Применяют октадин и резерпин главным образом при лечении гипертонической болезни (см. главу 14; 14.4). Октадин как гипотензивное средство более эффективен, чем резерпин. Иногда октадин назначают при глаукоме. Привыкание к октадину и резерпину развивается очень медленно, что является большим преимуществом этих препаратов перед другими, так как их применяют обычно в течение длительного времени.

Орнид в качестве гипотензивного средства не используют, так как из пищеварительного тракта он всасывается плохо и к нему быстро развивается привыкание. В некоторых случаях его назначают при аритмиях сердца (глава 14; 14. 2).

Побочные эффекты при использовании октадина и резерпина проявляются увеличением моторики кишечника (относительно часто возникает диарея) и секреции пищеварительных желез (особенно желудка), брадикардией; некоторые больные отмечают боли в области околоушной железы, набухание слизистой оболочки полости носа; обычно наблюдается задержка жидкости в организме. Ортостатический коллапс может возникнуть при применении октадина (но значительно реже, чем при назначении ганглиоблокаторов) и практически не наблюдается при использовании резерпина для лечения гипертонической болезни (иногда он возникал при лечении больных с психическими заболеваниями большими дозами препарата).

При применении резерпина возможны побочные эффекты, связанные с влиянием препарата на ЦНС: сонливость, общая слабость. При длительном применении вещества в больших дозах могут возникать депрессивные состояния, редко — экстрапирамидные расстройства. Повышение аппетита также имеет центральный генез.

Увеличение на фоне действия симпатолитиков секреции пищеварительных желез, а также брадикардию можно устранить препаратами группы атропина. Стимулирующее влияние на моторику кишечника иногда нивелируют сочетанием с ганглиоблокаторами, которые снижают моторику желудочно-кишечного тракта. Антагонистами резерпина в отношении его угнетающего влияния на ЦНС являются ингибиторы МАО (ниаламид), восстанавливающие баланс катехоламинов и серотонина в тканях мозга. При экстрапирамидных расстройствах назначают средства, эффективные при лечении паркинсонизма (например, циклодол).

Противопоказаны симпатолитики при тяжелых органических сердечно-сосудистых заболеваниях, выраженной недостаточности функции почек, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Октадин не рекомендуют вводить при феохромоцитоме.

За последние годы применение симпатолитиков при артериальной гипертензии значительно сократилось, что связано с появлением новых, более совершенных гипотензивных средств.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, РЕГУЛИРУЮЩИЕ ФУНКЦИИ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ (главы 5-12)

Известно значительное число веществ, с помощью которых можно управлять многими функциями ЦНС. К ним относятся разнообразные химические соединения, влияющие на психическое состояние и эмоции, уменьшающие восприятие болевых ощущений, способствующие развитию сна, вызывающие наркоз и др.

Основой действия большинства нейротропных средств на ЦНС является их способность изменять процесс межнейронной (синаптической) передачи возбуждения. В зависимости от направленности возникающих при этом эффектов различают вещества угнетающего и стимулирующего типа. В свою очередь вещества каждой из этих групп можно подразделить на вещества общего и избирательного действия (табл. 5.1).

Отличительным свойством веществ общего действия является отсутствие у них избирательного влияния на определенные центры или функции. Они вмешиваются в деятельность ЦНС практически на всех ее уровнях. Типичным примером подобных веществ являются средства для наркоза. Они оказывают выраженное

угнетающее влияние на передачу возбуждения в центральных звеньях рефлексов, замыкающихся в головном, спинном и продолговатом мозге. Это приводит к выключению сознания, подавлению чувствительности и большинства рефлексов.

Вещества с так называемым избирательным действием влияют преимущественно на определенные центры или на функциональные системы, не нарушая деятельность ЦНС в целом. К таким препаратам относятся болеутоляющие (например, опиоиды), противопаркинсонические средства, анксиолитики и др. Указанные группы веществ отличаются разной степенью избирательности действия на определенные центры и функции ЦНС.

Нейротропные средства могут влиять на различные этапы синаптической передачи (в возбуждающих и тормозных синапсах), в частности на:

1) синтез медиатора;

2) депонирование медиатора;

3) процесс высвобождения медиатора из нервных окончаний;

4) взаимодействие медиатора с рецепторами постсинаптической и пресинаптической мембран;

5) нейрональный захват медиатора или его метаболитов;

6) экстранейрональный захват медиатора;

7) энзиматические превращения медиатора.

Основой избирательности действия большинства нейротропных веществ является их специфическое взаимодействие с определенными системами медиаторов/модуляторов. Чаще всего они выступают в роли агонистов или антагонистов тех или иных типов рецепторов. Кроме того, ряд препаратов действуют опосредованно, через эндогенные лиганды, влияя на их метаболизм, высвобождение и захват.

Важное место занимают нейротропные вещества, которые воздействуют на адренергическую систему. В ЦНС большое скопление норадренергических нейронов находится в голубом пятне (locus coeruleus) серого вещества моста. Отсюда аксоны нейронов проецируются в кору головного мозга, гиппокамп, гипоталамус, мозжечок, продолговатый и спинной мозг. Как известно, с адренергической системой связаны преимущественно стимулирующие влияния на функции ЦНС. На эту систему влияют некоторые психостимуляторы (сиднокарб), анорексигенные средства (фепранон), препараты, применяемые при артериальной гипертензии (клофелин). Трициклические антидепрессанты (имизин и др.) угнетают обратный нейрональный захват норадреналина. Опосредуются эффекты указанных групп веществ в основном через α- и β-адренорецепторы.

Многие группы фармакологических веществ действуют на дофаминергическую систему, которая включает нигростриарные, мезолимбические и тубероинфундибулярные пути. От состояния дофаминергической системы зависят центральная регуляция двигательной активности, поведенческие и психические функции, продукция ряда гипофизарных гормонов (секреция пролактина, гормона роста), функция центра рвоты. Регуляция дофаминергической системы осуществляется через разные типы дофаминовых (D) пост- и пресинаптических рецепторов. Стимуляция пресинаптических дофаминовых рецепторов уменьшает синтез и высвобождение из нервных окончаний дофамина.

Выделяют 2 группы дофаминовых рецепторов: группа D₁-рецепторов (подгруппы D₁ и D₅) в основном вызывает постсинаптическое торможение. Они связаны с G_s-белками. Стимулируют аденилатциклазу, повышая содержание цАМФ. Группа D₂-рецепторов (подгруппы D₂, D₃ и D₄) вызывает пре- и постсинаптическое торможение. Эти рецепторы связаны с G_i/o -белками. Ингибируют аденилатциклазу. Кроме того, они активируют К⁺-каналы и оказывают угнетающее действие

на Са²⁺-каналы. Из применяемых лекарственных средств известны как блокаторы дофаминовых рецепторов (например, антипсихотические и некоторые противорвотные средства), так и вещества, активирующие дофаминергическую систему (ряд противопаркинсонических средств; дофаминомиметик бромокриптин, угнетающий при акромегалии продукцию гормона роста и пролактина).

Важное место в ряду медиаторов/модуляторов ЦНС принадлежит серотонину (5-гидрокситриптамин; 5-НТ). В верхней части продолговатого мозга и в мосте находится обширное скопление серотонинергических нейронов. Эти образования называются ядрами шва (nucleus raphes). Их нейроны проецируются как краниально (кора, гиппокамп, лимбическая система, гипоталамус), так и каудально (продолговатый и спинной мозг). Наиболее высоко содержание серотониновых рецепторов в гиппокампе, стриатуме и фронтальной коре. Возбуждение пресинаптических рецепторов уменьшает высвобождение серотонина и некоторых других медиаторов из нервных окончаний. Что касается постсинаптических рецепторов, то их стимуляция может сопровождаться как возбуждением, так и торможением.

Выделен ряд подтипов серотониновых рецепторов с дополнительными подразделениями для отдельных подтипов (5-HT_1A-D, 5-НТ_2А-C и т.д.).

5-НТ₁-рецепторы локализуются пре- и постсинаптически. Так, стимуляция 5-НТ_1А-рецепторов вызывает постсинаптическое торможение. С функцией 5-НТ_1D-рецепторов связывают пресинаптическое торможение. Передача постсинаптического возбуждения связана с рецепторами 5-НТ_1С, 5-НТ₂, 5-НТ3 и 5-НТ₄.

Функция серотонинергической системы довольно разнообразна. Это регуляция циклов сна и бодрствования, психических функций, настроения, памяти, аппетита, возбудимости мотонейронов, регуляция проведения сенсорных стимулов (в том числе болевых), центральная терморегуляция, влияние на продукцию ряда гипоталамических факторов и гипофизарных гормонов.

Известны препараты, которые влияют на серотонинергическую систему. Так, агонист 5-НТ_1А-рецепторов буспирон используется в качестве анксиолитического средства. Антагонист 5-НТ₃-рецепторов ондансетрон является активным противорвотным средством. Антидепрессант флуоксетин избирательно блокирует обратный нейрональный захват серотонина, увеличивая его концентрацию в синаптической щели.

Важным медиатором, участвующим в межнейронной передаче возбуждения, является ацетилхолин. Он взаимодействует с м- и н-холинорецепторами, расположенными в различных отделах головного мозга и ствола мозга. Локализуются холинорецепторы как пост-, так и пресинаптически. Обычно ацетилхолин выполняет функцию возбуждающего медиатора. В отдельных случаях возникает тормозной эффект. Возбуждение пресинаптических м-холинорецепторов снижает высвобождение ацетилхолина. Функция холинорецепторов в ЦНС недостаточно ясна (особенно н-холинорецепторов). Известно, что холинергические процессы участвуют в контроле психических и моторных функций, в реакции пробуждения, в обучении. В медицинской практике центральные холиноблокаторы используют при паркинсонизме (циклодол). В последние годы пристальное внимание привлекли вещества, активирующие центральные холинергические процессы (например, антихолинэстеразные препараты, легко проникающие через гематоэнцефалический барьер, в том числе физостигмин). Это обусловлено тем, что в ряде случаев они оказывают благоприятное действие при болезни Альцгеймера (пресенильная деменция), при которой снижено содержание в головном мозге холинергических нейронов. М- и н-холинорецепторы, локализованные в ЦНС, имеют также значение в регуляции проведения ноцицептивных (болевых) стимулов.

Все большее внимание привлекает возможность фармакологической регуляции синаптических процессов, осуществляемых при участии аминокислот. К медиаторам относят ГАМК, глицин, глутамат. Кроме того, предполагают, что и ряд других аминокислот могут быть нейромедиаторами или нейромодуляторами (L-аспартат, β-аланин и др.). Более детально изучена физиологическая роль ГАМК. Известно, что она является тормозным медиатором, который взаимодействует со следующими типами рецепторов: ГАМК_А, ГАМК_В и ГАМК_С. Действие ГАМК и других агонистов на ГАМК_A-рецепторы (пре- и постсинаптические) устраняется их антагонистом бикукуллином. В отношении ГАМК_B-рецепторов бикукуллин неэффективен.

С постсинаптическим ГАМК_А-рецептором в единый макрорецепторный комплекс связаны бензодиазепиновый рецептор, а также участки, с которыми взаимодействуют барбитураты и пикротоксин. ГАМК_A-рецептор регулирует проницаемость ионофоров для ионов хлора. При действии ГАМК на постсинаптические рецепторы происходит повышение хлорной проницаемости, возникают гиперполяризация и соответственно тормозной эффект. Возбуждение соответствующими агонистами аллостерических бензодиазепиновых или барбитуратовых рецепторов повышает тормозной эффект ГАМК (повышается аффинитет последней к ГАМК_А-рецепторам). По такому принципу действуют анксиолитики бензодиазепинового ряда и снотворные средства, являющиеся производными барбитуровой кислоты. При действии ГАМК на пресинаптические ГАМКА-рецепторы ионы хлора выходят из окончаний и развивается деполяризация, которая угнетает передачу с первичных афферентов на интернейроны.

Через систему ГАМК опосредованы эффекты и некоторых противоэпилептических средств (фенобарбитал, натрия вальпроат). Один из агонистов ГАМК_A-рецепторов (THIP) вызывает анальгетический эффект.

С помощью фармакологических веществ можно также влиять на синтез и биотрансформацию, нейрональный и глиальный захват ГАМК, изменяя ее содержание в ЦНС.

ГАМК_B-рецепторы изучены менее детально. Расположены они на пост- и пресинаптической мембранах. Имеются данные о том, что посредством G-белка ГАМК_B-рецепторы связаны с аденилатциклазой. Стимуляция этого подтипа рецепторов приводит к повышению содержания цАМФ, что уменьшает проницаемость ионных каналов для Са²⁺. Воздействие ГАМК на пост- и пресинаптические ГАМК_В-рецепторы сопровождается тормозным эффектом, но механизм его не выяснен.

Из агонистов ГАМК_B-рецепторов нашел применение препарат баклофен. Он используется для снижения повышенного тонуса скелетных мышц и обладает некоторой болеутоляющей активностью. Синтезированы антагонисты ГАМК_В-рецепторов (факлофен, 2-оксисаклофен), которые используются только в экспериментальной медицине.

К числу тормозных медиаторов относится также глицин, который в наибольшем количестве содержится в сером веществе спинного мозга. Аналогично ГАМК он увеличивает проницаемость ионофоров для ионов хлора, вызывает гиперполяризацию, что сопровождается тормозным эффектом. Глициновые рецепторы блокируются стрихнином, чем, собственно, и объясняется механизм его судорожного действия. Высвобождение глицина из нервных окончаний блокируется столбнячным токсином. Подобно глицину действует и β-аланин, но его эффект не устраняется стрихнином.

Возбуждающие эндогенные аминокислоты L-глутамат и, возможно, L-acпартат также рассматриваются в числе нейромедиаторов или нейромодуляторов. Аналогичное действие оказывают синтетические соединения N-метил-D-аспартат (NMDA) и квисквалат.

Глутамат, взаимодействуя с глутаматными рецепторами, увеличивает проницаемость мембраны для ионов натрия, вызывает деполяризацию и возбуждающий эффект. Медиаторная функция глутамата показана для гиппокампа, обонятельного тракта, кортикостриарных путей. Рецепторы возбуждающих аминокислот гетерогенны. Выделяют 3 подтипа рецепторов: NMDA, каинатные и квисквалатные рецепторы.

В последние годы большое внимание привлекли NMDA-рецепторы. Это связано с тем, что их блокирование (например, дизоцилпином, ранее известным как вещество МК-801) предупреждает в эксперименте дегенерацию нейронов головного мозга при ишемии, что в перспективе может иметь важное практическое приложение (при ишемии мозга, инсультах). Кроме того, установлено, что так называемый диссоциативный анестетик кетамин является антагонистом NMDA-рецепторов. Противопаркинсонический препарат мидантан также блокирует эти рецепторы. Дальнейшее исследование возможностей фармакологической регуляции медиаторного действия возбуждающих аминокислот представляет несомненный интерес для изыскания противоэпилептических средств, психотропных препаратов, веществ, улучшающих память.