Поколение цефалоспоринов

' Acinetobacter spp. — условно-патогенные грамотрицательные бактерии; возбудители гнойно-воспалительных заболеваний (сепсис, эндокардит, абсцессы, инфекции мочевыводяших пу­тей и др.).

² Serratia marcescens (Bacterium prodigiosum) — условно-патогенные грамотрицательные бакте­рии; возбудители гнойно-воспалительных заболеваний (раневая инфекция, остеомиелит, ин-фекпии дыхательных и мочевыводяших путей и др.).

¹ Bacteroides fragilis — неспорообразующие анаэробные грамотрицательные бактерии; возбудите­ли гнойных послеоперационных осложнений, сепсиса, абсцессов (легких, мозга и др.). Примечание. Плюс — чувствительны; (±) — не всегда чувствительны; минус — устойчивы.

Исходя из путей введения, цефалоспорины подразделяют на 2 группы (см. табл. 29.5):

/. Для парентерального применения

Цефалотин Цефуроксим Цефотаксим Цефепим и др.

2. Для энтерального применения

Цефалексин Цефаклор Цефиксим и др.

Таблица 29:6. Спектр противомикробного действия ряда цефалоспоринов

Глава 29 Антибактериальные химиотерапевтические средства 585

Таблица 29.7. Фармакокинетика ряда цефалоспоринов для энтерального введения

Иногда цефалоспорины комбинируют с ингибитором р-лактамаз сульбакта-мом. Это повышает их эффективность при лечении бактериальных инфекций. Одним из таких препаратов является сульперазон (цефоперазон + сульбактам).

Применяют цефалоспорины при заболеваниях, вызванных грамотрицательны­ми микроорганизмами (например, при инфекциях мочевых путей), при инфици­ровании грамположительными бактериями в случае неэффективности или непе­реносимости пенициллинов. При катаральной пневмонии (возбудитель — палочка Фридлендера — Klebsiella pneumoniae) цефалоспорины являются препаратами вы­бора. При инфекциях, связанных с синегнойной палочкой, назначают цефтази-дим и цефоперазон. Препаратом выбора при гонорее является цефтриаксон. Для лечения менингита, вызванного менингококками или пневмококками, следует использовать препараты, которые проходят через гематоэнцефалический барьер, например цефуроксим, цефалоспорины III поколения (кроме цефоперазона и це-фиксима). Ряд препаратов (цефокситин, цефтизоксим) эффективен при инфи­цировании бактероидами (Bacteroidesfragilis).

Большинство цефалоспоринов плохо всасываются из пищеварительного трак­та. Однако часть препаратов абсорбируется достаточно хорошо, и поэтому их вво­дят энтерально. Биодоступность последних соответствует 50—90%. Они накапли­ваются в крови в бактерицидных концентрациях, что и обеспечивает необходимый фармакотерапевтический эффект.

Через гематоэнцефалический барьер препараты I и II поколения практически не проходят. Вместе с тем, как уже отмечалось, многие цефалоспорины III поко­ления проникают в ткани мозга.

В крови цефалоспорины частично связываются с белками плазмы (табл. 29.7). Большинство препаратов выделяются почками (путем фильтрации и секреции), отдельные препараты — преимущественно с желчью в кишечник (цефоперазон, цефтриаксон).

Время «полужизни» (t_1/2) и режим дозирования различаются для конкретных препаратов разных поколений. Для общей ориентировки см. данные, приведен­ные в табл. 29.7.

586; ФАРМАКОЛОГИЯ < Частная фармакология

Химические структуры некоторых цефалоспоринов

Н₂—N

Цефалоридин ^Vs4Q"

N-л—С—С—NH

N-П-U-U

Сн

• н₂о

Цефалексин ~^ОН

н₂—о—с—СН₃

з "^он

Цефотаксим

H.₂N-" ^S'

^НзС\ >k.ONa

_w-^NY^^H2"^S_4N^O

ОСНз C<°

Цефтриаксон Na

Цефалоспорины у значительного процента больных вызывают аллергичес­кие реакции. Иногда отмечается перекрестная сенсибилизация с пенициллина-ми. Из неаллергических осложнений возможно поражение почек (наблюдается в основном при использовании цефалоридина и цефрадина). Может возни­кать небольшая лейкопения. Кроме того, многие препараты вызывают местное раздражающее действие (особенно цефалотин). В связи с этим при внутримы­шечном введении могут возникать боль, инфильтраты, а при внутривенном — флебиты. Следует также учитывать возможность суперинфекции. Энтерально применяемые препараты могут вызывать диспепсические явления. При назна­чении некоторых препаратов (цефоперазон и др.) иногда отмечается гипопро-тромбинемия.

Глава 29 Антибактериальные химиотерапевтические средства > 587

29.1.3. ПРОЧИЕ АНТИБИОТИКИ, ИМЕЮЩИЕ В СТРУКТУРЕ Р-ЛАКТАМНОЕ КОЛЬЦО

Карбапенемы

К этой группе относится имипенем — высокоактивный полусинтетический антибиотик с широким спектром действия. Он является производным тиенами-цина, продуцируемого Streptomyces cattleya. Эффективен в отношении многих аэробных и анаэробных бактерий. Угнетает синтез клеточной стенки и благодаря этому оказывает бактерицидное действие. Устойчив к р-лактамазам, но разруша­ется дегидропептидазой-1 проксимальных почечных канальцев. Последним объясняется низкая концентрация препарата в моче. Для устранения этого недо­статка имипенема был синтезирован ингибитор дегидропептидазы-1, получив­ший название циластатин. В настоящее время имипенем применяется в соче­тании с циластатином. Один из таких комбинированных препаратов — тиенам (примаксин). Вводят его внутривенно с интервалом 6 ч. В желудочно-кишечном тракте имипенем не всасывается. Из побочных эффектов возможны тошнота, рво­та, судороги, аллергические реакции.

К группе карбапенемов относится также антибиотик меропенем (меронем). От имипенема он отличается значительной устойчивостью к дигидропептида-зе-1, и потому не требуется его сочетание с ингибиторами этого фермента. Ста­билен в отношении большинства р-лактамаз. По механизму, характеру и спектру противомикробного действия аналогичен имипенему. t_|/2 ~ 1,5 ч. Около 2% свя­зывается с белками плазмы крови. Хорошо проникает через тканевые барьеры. Метаболизируется в печени. Выводится в основном (~ 98%) почками. Применя­ется при тяжелых инфекциях различной локализации: пневмонии, перитоните, менингите, сепсисе. Препарат показан также в случае обострения хронического бактериального бронхита, при неосложненной инфекции мочевыводяших путей, кожи и ее придатков. Вводят внутримышечно и внутривенно через 8 или 12 ч.

Химические структуры некоторых карбапенемов и монобактамов

НО СН₃

СН

S — (СН₂)₂ — NH — СН =NH

О

NH,

^-он

Имипенем

S' ^XN О

С—С —HN

СН,

n I

О I

Н₃С^ | ^СН₃ СООН

о

SO.H

Азтреонам

588 ФАРМАКОЛОГИЯ < Частная фармакология

Из побочных эффектов возможны аллергические реакции, раздражающее дей­ствие в месте введения, диспепсические явления, обратимые нарушения лейко-поэза, головная боль, дисбактериоз.

Монобактамы

К этой группе относится препарат азтреонам, выделенный из культуры Chromobacterium vialaceum. Устойчив в отношении р-лактамаз, продуцируемых рядом грамотрицательных бактерий, относящихся к группам Klebsiella, Pseudo-monas, Serratia. На грамположительные бактерии и анаэробы он не действует. Уг­нетает синтез клеточной стенки и благодаря этому оказывает бактерицидный эффект. Вводят азтреонам парентерально. t_1/2~ 1,7 ч. Выводится почками (секре­цией). Применяют при инфекциях мочевыводящего тракта, дыхательных путей, кожи и др. Из побочных эффектов отмечаются диспепсические нарушения, кож­ные аллергические реакции, головная боль, возможна суперинфекция, редко ге-патотоксическое действие.

29.1.4. МАКРОЛИДЫ И АЗАЛИДЫ

Антибиотики этой группы в основе своей молекулы содержат макроцикл ичес-кое лактонное кольцо, связанное с различными сахарами. Представителями мак-ролидов являются эритромицин, олеандомицин, рокситромицин, кларитроми-цин, а азалидов — азитромицин.

Эритромицин (эритран, эритроцин) продуцируется Streptomyces erythreus. Наиболее чувствительны к нему грамположительные кокки и патогенные спиро­хеты. Однако в спектр его действия входят также грамотрицательные кокки, па­лочки дифтерии, патогенные анаэробы, риккетсии, хламидии, микоплазмы, воз­будители амебной дизентерии и др. (см. рис. 29.1). Таким образом, по влиянию на различные микроорганизмы эритромицин напоминает бензилпенициллин, но спектр его действия несколько шире.

Механизм действия эритромицина заключается в угнетении синтеза белка ри­босомами бактерий. Связано это с угнетением фермента пептидтранслоказы.

Из желудочно-кишечного тракта препарат всасывается не полностью, но в до­статочной степени для того, чтобы в крови и тканях создались бактериостатичес-кие концентрации. Следует учитывать, что в кислой среде желудка эритромицин частично разрушается, поэтому вводить его следует в кислотоустойчивых капсу­лах или в таблетках (драже) со специальным покрытием, обеспечивающим выс­вобождение эритромицина только в тонкой кишке. Препарат легко проникает в различные ткани, в том числе через плаценту. В значительных концентрациях на­капливается в фагоцитах (как и другие макролиды). В ткани мозга в обычных ус­ловиях не поступает. Длительность действия 4—6 ч. Выделяется с желчью и час­тично почками.

Применение эритромицина ограничено, так как к нему быстро развивается устойчивость микроорганизмов. Поэтому его относят к антибиотикам резерва и используют в тех случаях, когда пенициллины и другие антибиотики оказывают­ся неэффективными. Назначают эритромицин внутрь (основание эритромици­на) и местно.

Эритромицин — малотоксичный антибиотик и относительно редко вызывает побочные эффекты. Иногда возникают диспепсические нарушения, аллергичес­кие реакции, возможна суперинфекция.

Глава 29 Антибактериальные химиотерапевтические средства <- 589

Аналогичными свойствами и показаниями к применению обладает олеан-домицин. Продуцентом его является Streptomyces antibioticus. По активности олеандомицин уступает эритромицину. Спектр и механизм противомикробного действия у них сходны. Продолжительность действия олеандомицина примерно 6 ч. Токсичность низкая. Он обладает более выраженным раздражающим эффек­том, чем эритромицин. Относится к антибиотикам резерва. В медицинской прак­тике применяют внутрь олеандомицина фосфат (олеандоцин, ромицил).

Химические структуры некоторых макролидов и азалидов

Н₃С СН-з

/—°\°—\

(к А V- он

СН3 СН₃ CHg Эритромицин (основание)

СН3 СН3

Азитромицин

590 < ФАРМАКОЛОГИЯ: Частная фармакология

¹ У макролидов группы эритромицина основой структуры является 14-членное кольцо с гетеро-атомом кислорода. У азалидов типа азитромицина имеется 15-членное кольцо с гетероатомами азота и кислорода. Антибиотик джозамицин (вильнрафен) содержит 16-членное лактонное кольцо.

² Получают ферментативным путем из питательной среды с пониженным содержанием хлора.

Олеандомицина фосфат выпускают в сочетании с тетрациклином (олететрин) и с тетрациклина гидрохлоридом (сигмамицин, тетраолеан).

За последние годы в медицинскую практику внедрен ряд полусинтетических макролидов — кларитромицин, рокситромицин и др. По механизму действия они аналогичны эритромицину.

Кларитромицин (клацид) в 2—4 раза активнее эритромицина в отношении стафилококков и стрептококков. Эффективен при инфекциях, вызванных Mico-bacterium avium intracellulare и Helicobacter pylori.

Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, в том числе после при­ема пищи. В ткани мозга не проходит. Частично метаболизируется в печени с об­разованием активного метаболита. Выделяется почками. Действует более про­должительно, чем эритромицин. t_[/2 для кларитромицина примерно в 3 раза больше, чем для эритромицина.

Эффективным полусинтетическим макролидом является также рокситроми­цин (рулид). Он обладает широким антибактериальным спектром действия. Хо­рошо всасывается при приеме внутрь.

Азалиды¹ химически отличаются от макролидов, однако по основным свой­ствам сходны с ними. Один из препаратов этой группы, азитромицин (сума-мед), в 2—4 раза менее активен по влиянию на стафилококки и стрептококки, чем эритромицин, но превосходит последний по влиянию на Haemophilus influenzae, а также на грамотрицательные кокки. Плохо всасывается в кишечнике, особенно при наличии пищевого содержимого. Для азитромицина характерно накопление в высоких концентрациях в клетках - он может превышать концентрации в плаз­ме крови в 10—100 раз. Действует длительно. t_l/2= 2—4 дня (для эритромицина t_l/2 = 2—5 ч). Через гематоэнцефалический барьер не проходит. Выделяется поч­ками в неизмененном виде.

Принимают энтерально. Из побочных эффектов иногда отмечаются тошнота, диарея, редко возникает снижение слуха. Стоимость выше, чем эритромицина.

Получен новый антибиотик из группы макролидов — джозамицин (виль-прафен). Продуцируется Streptomyces narbonensis var. josamycetics. Основное от­личие от других макролидов — более редкое развитие к нему резистентности мик­роорганизмов.

Следует отметить, что макролиды и азалиды эффективны в отношении обли-гатных внутриклеточных микроорганизмов — хламидий, микоплазм и легионелл, которые могут быть возбудителями так называемых «атипичных» пневмоний.

29.1.5. ТЕТРАЦИКЛИНЫ

Тетрациклины включают группу антибиотиков, структурную основу которых составляют 4 конденсированных 6-членных цикла (см. структуры). Биосинтети­ческим путем (ферментацией) получают следующие препараты: окситетрацик-л и на д и гид рат (террамицин, тетран, тархоцин) — продуцент Streptomyces rimosus, тетрациклин (десхлорбиомицин) — продуцент Streptomycesaureofaciens¹. Демек-лоциклин продуцируется мутантным штаммом Streptomyces aureofaciens. К числу

Глава 29 -> Антибактериальные химиотерапевтические средства 591

¹ Вырабатывается перекрестная устойчивость но отношению ко всем препаратам тетрациклино-вого ряда.

полусинтетических тетрациклинов относятся метай и клина гидрохлорид (рондомицин), доксициклина гидрохлорид (вибрамицин), миноциклин и др.

Тетрациклины обладают широким спектром действия (см. рис. 29.1). Они ак­тивны в отношении грамположительных и грамотрицательных кокков; возбу­дителей бациллярной дизентерии, брюшного тифа; патогенных спирохет; воз­будителей особо опасных инфекций — чумы, туляремии, бруцеллеза, холеры; риккетсий; хламидий, некоторых простейших (возбудителей амебной дизенте­рии). На протеи, синегнойную палочку, истинные вирусы и патогенные грибы тетрациклины не действуют. По влиянию на грамположительные микроорга­низмы они уступают пенициллинам. Постепенно развивается устойчивость к тетраци клипам¹.

Механизм их противомикробного действия связан с угнетением внутрикле­точного синтеза белка рибосомами бактерий. Кроме того, тетрациклины связы­вают металлы (Mg²⁺, Са²⁺), образуя с ними хелатные соединения, и ингибируют ферментные системы. Тетрациклины оказывают бактериостатическое влияние. Наиболее активны в отношении размножающихся бактерий. По активности все тетрациклины сходны.

Всасываются тетрациклины из желудка и тонкой кишки. Абсорбция неполная (особенно после приема пищи), но достаточная для того, чтобы обеспечить в орга­низме бактериостатические концентрации. Максимальные концентрации в плаз­ме крови при введении тетрациклинов внутрь достигаются через 2—4 ч.

Тетрациклины образуют хелатные соединения с ионами кальция, железом, алю­минием, которые не абсорбируются. Поэтому всасывание тетрациклинов нару­шается при содержании в пище этих ионов (например, ионов кальция в молоке и молочных продуктах) или веществ, в состав которых входят эти ионы (например, антацидные средства). В этом отношении особое место занимают доксициклин и миноциклин, которые лишь в небольшой степени образуют хелатные соедине­ния с ионами кальция и поэтому наличие в пищеварительном тракте пищевых масс и ионов кальция не сказывается на их всасывании, которое происходит пол­но и быстро.

В циркулирующей крови значительная часть тетрациклинов связывается с бел­ками плазмы (от 20 до 80%).

Наиболее продолжительно действуют демеклоциклин, доксициклин и мета-циклин. По длительности действия тетрациклины располагаются в следующем порядке: демеклоциклин > доксициклин > метациклин > окситетрациклин > тет­рациклин.

Тетрациклины хорошо проникают через многие тканевые барьеры, в том чис­ле через плацентарный. Определенные их количества проходят через гематоэн­цефалический барьер. Однако при введении тетрациклинов внутрь бактерио­статические их концентрации в ликворе обычно не накапливаются. Для этого требуется очень высокое содержание антибиотиков в крови, что легче достига­ется при парентеральном (особенно при внутривенном) введении препаратов (например, доксициклина гидрохлорида). Миноциклин практически не прони­кает в ткани мозга.

Небольшие количества тетрациклинов обнаруживаются в печени и костях в течение очень длительного времени.

592 <- ФАРМАКОЛОГИЯ -> Частная фармакология

Химические структуры некоторых тетрациклинов и левомицетина

Выделяются тетрациклины с мочой и желчью. Часть выделяющихся с желчью тетрациклинов подвергается повторному всасыванию из тонкой кишки. Докси-циклин выделяется преимущественно с желчью. В экскрементах определяется до 90% препарата.

Тетрациклины имеют широкие показания к применению. Они эффективны при риккетсиозах, сыпном тифе, пневмонии, вызванной микоплазмами, при ин­фицировании хламидиями (пневмонии, пситтакозе, трахоме и др.), при гонорее, сифилисе, возвратном тифе, бруцеллезе, туляремии, холере, при бациллярной и амебной дизентерии, при кокковой инфекции, лептоспирозах и т.д. Тетрацикли­ны используют при развитии устойчивости микроорганизмов к пенициллинам и стрептомицину или при сенсибилизации больного к этим антибиотикам. На­значают их чаще внутрь с интервалом 4—8 ч. Кроме того, их растворимые соли вводят парентерально (внутривенно, внутримышечно, в полости тела). Под моз­говые оболочки тетрациклины не инъецируют, так как у них выражено раздража­ющее действие. Местно их применяют чаще всего в мазях при заболеваниях глаз (особенно при трахоме).

Тетрациклины оказывают ряд неблагоприятных эффектов. Так, они могут вы­зывать аллергические реакции. При этом поражаются кожные покровы, возмож­на легкая лихорадка и др. Аллергические реакции на тетрациклины наблюдаются значительно реже, чем на пенициллины и цефалоспорины.

Из побочных эффектов неаллергической природы прежде всего следует отме­тить раздражающее действие (особенно выражено у окситетрациклина). При при­еме препаратов внутрь оно является одной из основных причин диспепсических явлений (тошноты, рвоты, диареи), глоссита, стоматита и других нарушений со стороны слизистой оболочки пищеварительного тракта. Вследствие раздражаю­щего действия внутримышечные инъекции болезненны, внутривенная инфузия может приводить к тромбофлебитам.

Глава 29 Антибактериальные химиотерапевтические средства •> 593

¹ От греч. phos (photos) — свет, лат. sensibilis - чувствительный.

'Одна из форм дисбактериоза, обусловленного токсинами Clostridium difficile.

Тетрациклины обладают некоторой гепатотоксичностью (главным образом ок-ситетрациклин). С осторожностью нужно назначать тетрациклины во второй по­ловине беременности и детям. Связано это с тем, что тетрациклины депонируют­ся в костной ткани, в том числе в тканях зубов, и образуют хелатные соединения с солями кальция. При этом формирование скелета нарушается, происходят ок­рашивание и повреждение зубов.

Одним из нежелательных эффектов тетрациклинов (особенно демеклоцикли-на) является их способность вызывать фотосенсибилизацию¹ и связанные с ней дерматиты.

Типично для тетрациклинов влияние на обмен веществ. Они угнетают синтез белка (антианаболическое действие), увеличивают выведение из организма ионов натрия, воды, аминокислот, отдельных витаминов и ряда других соединений.

Миноциклин может вызывать вестибулярные расстройства.

Характерным осложнением при лечении тетрациклинами является суперин­фекция. Будучи антибиотиками широкого спектра действия, тетрациклины по­давляют сапрофитную флору пищеварительного тракта и благоприятствуют раз­витию кандиламикоза, суперинфекции стафилококками, протеем, синегнойной палочкой. Наибольшие опасения вызывают стафилококковые энтероколит и пневмония, которые могут протекать очень тяжело. Угнетение сапрофитной фло­ры является одной из причин развития у больных недостаточности витаминов группы В (сапрофиты участвуют в их синтезе), которая отягощает поражение сли­зистой оболочки пищеварительного тракта, вызываемое раздражающим действием тетрациклинов и суперинфекцией.

Для предупреждения и лечения кандидамикоза тетрациклины сочетают с про­тивогрибковым антибиотиком нистатином. Кроме того, целесообразно одновре­менно с тетрациклинами назначать витамины группы В. Для подавления супер­инфекции стафилококками, протеем или синегнойной палочкой используют противомикробные средства с соответствующим спектром действия.

Изредка может развиваться псевдомембранозный колит², который лечат ван-комицином.

В связи с резистентностью микроорганизмов, развивающейся в отношении из­вестных тетрациклинов, закономерны поиски новых производных этой группы. Одно из последних достижений связано с синтезом глицилциклинов. Перспектив­ным соединением этого ряда является тигециклин. Относится к производным тетрациклина. Обладает высокой активностью в отношении грамотрицательных и грамположительных бактерий. Синегнойная палочка и протеи устойчивы к дей­ствию тигециклина. Препарат используется при неэфективности многих других антимикробных средств, связанной с развитием к ним резистентности.

29.1.6. ГРУППА ЛЕВОМИЦЕТИНА

Антибиотик левомицетин (см. химическую структуру) продуцируется Strepto-myces venezuelae. Его получают из культуральной жидкости, а также синтетичес­ким путем.

Левомицетин (хлорамфеникол) обладает широким спектром действия, в ко­торый входят грамположительные и грамотрицательные бактерии, в том числе

594 О ФАРМАКОЛОГИЯ <- Частная фармакология

Таблица 29.8. Некоторые показания к применению ряда основных и резервных антибиотиков

семейство кишечных бактерий, палочки инфлюэнцы, а также риккетсии, хлами-дии, возбудители бруиеллеза, туляремии. К левомииетину мало или совсем не­чувствительны кислотоустойчивые микобактерии, синегнойная палочка, протеи, простейшие.

Механизм противомикробного действия левомицетина связан с его влиянием на рибосомы и угнетением синтеза белка. Он также ингибирует пептидилтранс-феразу. Проявляются эти влияния в основном бактериостатическим эффек­том. Привыкание микроорганизмов к левомииетину развивается относительно медленно.

Из желудочно-кишечного тракта левомицетин всасывается хорошо. Макси­мальная концентрация в плазме создается примерно через 2 ч. Для поддержания бактериостатических концентраций в крови левомицетин назначают с интерва­лом 6 ч. Значительная часть антибиотика связывается с альбуминами плазмы. Ле­вомицетин хорошо проникает в различные ткани, в том числе проходит через ге­матоэнцефалический барьер. В ликворе концентрация левомицетина в 2 раза меньше, чем в плазме. Основное его количество подвергается в печени химичес­ким превращениям. Образующиеся при этом конъюгаты и около 10% неизменен­ного препарата выделяются почками.

В связи с серьезными неблагоприятными эффектами в отношении кроветво­рения (см. ниже) левомицетин, как правило, относят к антибиотикам резерва; применяется он только при неэффективности других антибиотиков (табл. 29.8). Основные показания к его назначению: брюшной тиф, пищевые токсикоинфек-ции (сальмонеллезы) и риккетсиозы. Иногда его используют при заболеваниях, вызванных палочкой инфлюэнцы (например, при менингите, при инфицирова­нии мочевыводяших путей), при бруцеллезе и ряде других инфекций.

Глава 29 ■> Антибактериальные химиотерапевтические средства <- 595

Продолжение табл. 29.8.

¹ Синтетический антибактериальный препарат из группы фторхинолонов (см. главу 29.3).

596:- ФАРМАКОЛОГИЯ: Частная фармакология

¹ Местно используют также синтомицин синтетический рацемат левомицетина. Левомипетин является левовращаюшим изомером. Синтомицин состоит из левомицетина и правовращающего изомера. Последний прогивомикробной активностью не обладает.

² Считают, что причиной тяжелых нарушений кроветворения, вызываемых левомицетином, яв­ляется сенсибилизация или идиосинкразия (связана с генетически обусловленной энзимопатией). Вместе с тем левомицетин оказывает и прямое токсическое действие на костный мозг, зависящее от дозы вешества.

Принимают левомицетин обычно внутрь. Растворы и линимент левомииети-на используют местно¹. Для парентерального введения выпускают левомице-тина сукцинат растворимый (хлороиид С). Вводят его подкожно, внутри­мышечно и внутривенно.

Как уже отмечалось, левомицетин может вызывать выраженное угнетение кро­ветворения, сопровождающееся ретикулоцитопенией, гранулоцитопенией и в тяжелых случаях апластической анемией, которая обычно заканчивается смер­тельным исходом². Поэтому при применении левомицетина требуется регуляр­ный контроль картины крови. Чтобы уменьшить возможность угнетения крове­творения, антибиотик следует назначать в течение возможно более короткого периода времени. Повторные курсы лечения не рекомендуются.

В ряде случаев отмечаются аллергические реакции в виде кожных высыпаний, лихорадки и др.

Из побочных эффектов нсаллергической природы наиболее часто возникает раздражение слизистых оболочек (тошнота, диарея), в том числе аноректальный синдром (с соответствующей локализацией раздражения). Поражаются также кож­ные покровы (сыпь, дерматит). Иногда отмечаются психомоторные нарушения, угнетающее влияние на миокард.

Тяжелая интоксикация с сердечно-сосудистым коллапсом нередко возникает у новорожденных и на 1-м месяце жизни. Связано это с медленным выведени­ем антибиотика почками и недостаточностью ферментов печени у детей в этот период.

При применении левомицетина может развиться суперинфекция (например, кандидамикоз, инфекция стафилококками, протеем).

29.1.7. ГРУППА АМИНОГЛИКОЗИДОВ

Основными представителями этой группы антибиотиков являются стрепто­мицин, неомицин, канамицин, гентамицин, амикацин, тобрамицин, сизомицин, мономицин и др. (см. также главу 29.5).

Механизм действия аминогликозидов связывают с непосредственным их вли­янием на рибосомы и угнетением синтеза белка. Для аминогликозидов характе­рен бактерицидный эффект.

Стрептомицин является антибиотиком, продуцируемым Actinomycesglobisporus streptomycini. В медицинской практике применяется стрептомицина сульфат (см. химическую структуру). Активность стрептомицина определяется в едини­цах действия (ЕД) и в весовых единицах. 1 ЕД стрептомицина основания соот­ветствует 1 мкг.

Стрептомицин имеет широкий спектр противомикробного действия. Наибо­лее важно его угнетающее влияние на микобактерии туберкулеза, возбудители туляремии, чумы. Кроме того, он губительно действует на патогенные кокки, не­которые штаммы протея, синегнойную палочку, бруцеллы и другие грамотрица­

Глава 29 Антибактериальные химиотерапевтические средства -> 597

тельные и грамположительные бактерии. К стрептомицину нечувствительны ана­эробы, спирохеты, риккетсии, вирусы, патогенные грибы, простейшие.

К этому антибиотику относительно быстро развивается привыкание. В ряде случаев наблюдается образование стрсптомицинозависимых штаммов, для роста и размножения которых необходим стрептомицин.

Из желудочно-кишечного тракта препарат всасывается плохо. При внутримы­шечном введении через 1—2 ч стрептомицин накапливается в плазме крови в мак­симальных концентрациях. Распределяется он в основном экстрацеллюлярно. Проникает в полости брюшины и плевры, при беременности — в ткани плода. Через гематоэнцефалический барьер, как правило, не проходит; при менингите проницаемость гематоэнцефалического барьера для стрептомицина увеличива­ется. Снижение концентрации стрептомицина в плазме крови на 50% происхо­дит через 2—4 ч.

Выводится стрептомицин большей частью почками (путем фильтрации) в не­измененном виде. Незначительная часть выделяется с желчью в кишечник.

Применяют стрептомицина сульфат главным образом при лечении туберкуле­за¹. Кроме того, его используют при лечении туляремии, чумы, бруцеллеза, ин­фекций мочевыводяших путей, органов дыхания, а также при других заболевани­ях. Вводят препарат чаще внутримышечно (1—2 раза в сутки), а также в полости тела. С целью воздействия на кишечную флору стрептомицина сульфат назнача­ют внутрь. Для инъекции под оболочки мозга при менингите используют только стрептомицин-хлоркальциевый комплекс (двойная соль стрептомицина гидрохлорида и кальция хлорида). Последний оказывает меньшее раздражающее действие, чем другие препараты стрептомииина. Однако токсичность стрепто-мицин-хлоркальциевого комплекса значительная, поэтому применяют его лишь в случае крайней необходимости.

Отрицательные эффекты стрептомицина включают неаллергические и аллер­гические влияния. Наиболее серьезным является ототоксическое его действие. Чаще всего поражается вестибулярная ветвь VIII пары черепных нервов, реже — слуховая ветвь. По мнению ряда авторов, назначение кальция пантотената умень­шает возможность возникновения указанных побочных эффектов. Обладает не-фротоксичностью. Стрептомицин оказывает угнетающее влияние на нервно-мы­шечные синапсы, что может быть причиной угнетения дыхания. Кроме того, он обладает нефротоксичностью, а также раздражающим эффектом, в связи с чем инъекции его болезненны.

При назначении препаратов стрептомицина отмечаются и аллергические реак­ции (лихорадка, кожные поражения, эозинофилия, редко анафилактический шок и др.). На фоне действия стрептомицина возможно развитие суперинфекции.

Неомицин представляет собой смесь антибиотиков неомицинов А, В и С, про­дуцируемых Actinomycesfradiae. Выпускается в виде препарата неомицина сульфата. Обладает широким спектром действия. К нему чувствительны как грамположительные, так и грамотрицательные микроорганизмы. На анаэробы, спирохеты, патогенные грибы и вирусы влияния не оказывает. Устойчивость мик­роорганизмов к неомицину развивается относительно медленно.

При приеме внутрь препарат всасывается плохо, поэтому его действие при та­ком пути введения ограничивается в основном пищеварительным трактом. Нео­мицин используют для лечения энтерита, вызванного чувствительными к нему

¹ Как правило, в сочетании с другими противотуберкулезными средствами (см. главу 29.5).

598 О ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Частная фармакология Химические структуры некоторых антибиотиков группы аминогликозидов

Стрептомицина сульфат Неомицин В

микроорганизмами. Рационально его применение при резистентности соответ­ствующих возбудителей к другим антибиотикам. Неомицин может быть полезен при подготовке больных к операции на пищеварительном тракте (с целью час­тичной «стерилизации» кишечника). Положительным качеством является его вы­сокая активность в отношении кишечной палочки, некоторых штаммов протея и синегнойной палочки. Из побочных эффектов возможны диспепсические нару­шения, аллергические реакции, кандидамикоз.

Нередко неомицин применяют местно. Его назначают при лечении инфици­рованных ран, ряда кожных заболеваний (пиодермии и др.), заболеваний глаз (на­пример, конъюнктивита) и т.д. С неповрежденной кожной поверхности и слизи­стых оболочек всасывается незначительно. Наружно неомицин в ряде случаев используют совместно с глюкокортикоидами (например, с синафланом или флу­

Глава 29 -> Антибактериальные химиотерапевтические средства v 599

¹ Выпушены специальные мази «Локакортен-Н», «Синалар-Н» (Н обозначает наличие нео-мицина).

метазона пивалатом)¹. При этом противомикробный эффект сочетается с проти­вовес п ал ител ьн ы м.

Парентерально неомицин не используют в связи с его высокой токсичностью в отношении почек (появляется белок в моче) и слухового нерва (возникают шум в ушах и снижение слуха вплоть до полной глухоты). Кроме того, неомицин обла­дает курареподобной активностью (может вызывать угнетение и остановку дыхания).

Препарат противопоказан при заболеваниях почек и слухового нерва.

Гентамицин продуцируется Micromonospora purpurea и М. echinospora. Выпус­кается в виде гентамицина сульфата (гарамицин).

Обладает широким спектром действия, включающим грамположительные и грамотрицательные бактерии. Наибольший практический интерес представляет его активность в отношении синегнойной палочки, протея, кишечной палочки, а также стафилококков, устойчивых к бензилпенициллину. Устойчивость к гента-мицину развивается медленно.

Из желудочно-кишечного тракта препарат всасывается недостаточно полно, поэтому для системного действия его назначают внутримышечно. Максималь­ные количества гентамицина в плазме крови при этом пути введения накапли­ваются через 60 мин. Противомикробные концентрации сохраняются в орга­низме в течение 8—12 ч. Через гематоэнцефалический барьер в обычных услови­ях гентамицин почти не проникает. При менингите в ликворе обнаруживаются небольшие его концентрации. Выделяется почками преимущественно в неизме­ненном виде.

Применяют гентамицин главным образом для лечения заболеваний, вызван­ных грамотрицательными бактериями. Особенно ценен препарат при инфекции мочевыводящих путей (пиелонефрите, цистите), сепсисе, раневой инфекции, ожогах. Пути введения: внутримышечно или наружно.

Гентамицин менее токсичен, чем неомицин. Однако основные неблагоприят­ные эффекты, типичные для аминогликозидов, наблюдаются и при использова­нии гентамицина. Одним из них является ототоксическое действие. В основном гентамицин поражает вестибулярную ветвь VIII пары черепных нервов. Слух стра­дает реже. Нефротоксичность также выражена в меньшей степени, чем у неоми-цина. Обладает курареподобными свойствами.

Группу аминогликозидов представляет также тобрамицин (бруламицин). Продуцируется Str. tenebrarius. Обладает широким спектром действия. Высокоак­тивен в отношении синегнойной палочки. Эффективные противомикробные кон­центрации после однократного введения сохраняются в течение 6—8 ч. Вводят пре­парат внутримышечно и внутривенно. Выделяется он преимущественно почками. Показания к применению аналогичны таковым для гентамицина и определяются спектром противомикробного действия. Обладает нефро- и ототоксичностью, но менее выраженной, чем у гентамицина.

К аминогликозидам относится также антибиотик сизомицин. Продуцирует­ся Micromonospora inyoensis. Обладает широким спектром противомикробного дей­ствия, подобным таковому гентамицина. Активнее последнего в отношении раз­ных видов протея, синегнойной палочки, клебсиелл, энтеробактера.

Устойчивость к сизомицину развивается медленно. Возникает также перекре­стная устойчивость ко всем аминогликозидам.

600 ФАРМАКОЛОГИЯ v Частная фармакология

' Иногда аминогликозиды подразделяют на 3 группы:

1 поколение — стрептомицин, неомицин, мономицин, канамицип;

II поколение -• гентамицин;

III поколение — тобрамицин, амикацин, сизомицин, нетилмицин.

² В ряде других стран наибольшее распространение получили полимиксин В и полимиксин Е

Из пищеварительного тракта препарат всасывается плохо, поэтому его вводят внутримышечно и внутривенно. Около 25% связывается с белками плазмы кро­ви. Периодичность введения в клинических условиях 8 ч.

Показания к применению и побочные эффекты аналогичны таковым для ген-тамицина.

К числу наиболее эффективных аминогликозидов относится амикацин (ами-кин)¹. Он является производным канамицина. Из всех аминогликозидов облада­ет наиболее широким спектром противомикробного действия, включающим аэробные грамотрицательные бактерии (в том числе синегнойную палочку, про­тей, клебсиеллы, кишечную палочку и др.) и микобактерии туберкулеза. На боль­шинство грамположительных анаэробных бактерий не влияет. Устойчив к дей­ствию многих бактериальных ферментов, инактивирующих аминогликозиды. Обладает ототоксичностью и нефротоксичностью. Вводят амикацин внутримы­шечно и внутривенно.

29.1.8. ЦИКЛИЧЕСКИЕ ПОЛИПЕПТИДЫ (ПОЛИМИКСИНЫ И ДР.)

Полимиксины в химическом отношении представляют собой группу цикли­ческих полипептидов. В нашей стране используется полимиксин М (в виде суль­фата), продуцируемый Вас. polymyxa Ross².

У полимиксина М сульфата противомикробное действие выражено пре­имущественно в отношении грамотрицательных бактерий: синегнойной палоч­ки, семейства кишечных бактерий (кишечной палочки, шигелл, сальмонелл), а также капсульных бактерий, пастерелл и бруцелл, палочек инфлюэнцы. К поли-миксину М устойчивы патогенные кокки, протей, патогенные анаэробы, кисло­тоустойчивые микобактерии, палочка дифтерии и некоторые другие возбудители.

Механизм противомикробного действия связан с повреждающим влиянием полимиксина М на цитоплазматическую мембрану. Нарушая ее проницаемость, полимиксин М способствует выведению многих компонентов цитоплазмы в окру­жающую среду. Происходит лизис микроорганизмов. Бактерицидный эффект на­блюдается как в состоянии покоя, так и в процессе роста и размножения бактерий. Действует полимиксин М только на внеклеточно расположенные микроорганизмы.

Устойчивость к полимиксину М развивается медленно, что является несом­ненным достоинством препарата.

Назначают полимиксина М сульфат внутрь (в кишечнике накапливаются высо­кие концентрации препарата; из желудочно-кишечного тракта он всасывается пло­хо) и местно. Парентерально его не применяют, так как при таком пути введения он вызывает тяжелые нейро- и нефротоксические нарушения. Энтерально пре­парат используют при энтероколите, вызванном синегнойной палочкой, кишеч­ной палочкой, шигеллами, а также для санации кишечника перед операциями. Местно полимиксина М сульфат эффективен при лечении гнойных процессов, вызванных чувствительными к нему возбудителями (главным образом грамот-рицательными микроорганизмами, включая синегнойную палочку).

Глава 29 "•■ Антибактериальные химиотерапевтические средства ■': 601

¹ Кроме того, имеются данные, что ванкомицин влияет на проницаемость цитоплазматической мембраны и синтез РНК.

Побочные эффекты при энтеральном и местном применении полимиксина М сульфата возникают редко. При приеме внутрь возможны диспепсические явле­ния, связанные с некоторым раздражающим действием препарата. Иногда воз­никает суперинфекция. Аллергических реакций практически не наблюдается.

Противопоказанием к назначению полимиксина М сульфата являются забо­левания почек.

Учитывая выраженную нефротоксичность этого антибиотика, лаже в случае применения его внутрь или местно необходимо систематически контролировать функцию почек.

Новый антибиотик даптомицин химически напоминает полимиксин. От­носится к циклическим липопептидам. Является полусинтетическим антибиоти­ком, получаемым из продуктов ферментации Streptomyces roseosporus. Связыва­ется с цитоплазматической мембраной бактерий, вызывая их гибель. Обладает бактерицидным действием на грамотрицательные и грамположительные бакте­рии. На анаэробные бактерии оказывает незначительное влияние.

Из побочных эффектов возможны тошнота, рвота, мышечные боли, миопатия и др. Вводят внутривенно. Применяется при неэффективности других антимик­робных средств.

29.1.9. ЛИНКОЗАМИДЫ

К этой группе относится клиндамицин. Он является ингибитором синтеза белка бактерий и обычно действует бактериостатически. Активен главным обра­зом в отношении анаэробов (Bacteroides fragilis и др.), стрептококков и стафило­кокков. Хорошо всасывается из кишечника. Через гематоэнцефалический барь­ер проникает плохо. Метаболизируются в печени. Выделяется почками и с желчью.

Применяется при инфекциях, вызванных бактероидами, особенно при пора­жении Bacteroides fragilis брюшной полости.

Наиболее опасный побочный эффект — псевдомембранозный колит (развива­ются диарея со слизистыми и кровянистыми выделениями, боли в области живо­та, лихорадка). Это одно из проявлений дисбактериоза, связанного с действием токсина Clostridium difficile, которые могут находиться в кишечнике. Лечат это ос­ложнение ванкомицином и метропидазолом. Редко отмечаются аллергические ре­акции, поражение печени,лейкопения.

29.1.10. ГЛИКОПЕПТИДЫ

Основным препаратом этой группы является ванкомипин, являющийся сложным гликопептидом. Он продуцируется актиномицетами Streptomyces orientalis. Нарушает синтез клеточной стенки бактерий и действует бактерицид­но¹. Обладает высокой активностью в отношении грамположительных кокков, включая стафилококки, устойчивые к метициллину, и штаммы, продуцирующие Р-лактамазы; действует на клостридии, в том числе на Clostridium difficile, а также на коринебактерии. Из пищеварительного тракта всасывается плохо. Если требу­ется системное действие, препарат вводят внутривенно. Он проходит через гема­тоэнцефалический барьер, особенно при менингите.

602 > ФАРМАКОЛОГИЯ О Частная фармакология

Препараты

Применяют ванкомицин при инфекциях, вызванных грамположительными кокками, устойчивыми к пенициллину, при энтероколитах, в том числе при псев-домембранозном колите.

Препарат токсичен, что ограничивает его применение. Он обладает ототок-сичностью и нефротоксичностью, может вызывать флебиты. Редко возникают ал­лергические реакции, нейтропения, тромбоцитопения.

К этой же группе относится антибиотик тейкопланин. Аналогичен по свой­ствам ванкомицину. Действует длительно. Вводят один раз в сутки внутримышечно или внутривенно.

29.1.11. ФУЗИДИЕВАЯ КИСЛОТА

Это антибиотик с узким спектром действия. Применяется в виде натриевой соли. В основном влияет на грамположительные бактерии. Угнетает синтез белка бактерий. Действует бактериостатически. Хорошо всасывается при энтеральном введении. В значительных количествах накапливается в костной ткани. Мета­болизируется в печени. Выделяется с желчью. Применяется при стафилококко­вых инфекциях, устойчивых к действию пенициллина, особенно при остеомие­лите. Побочные эффекты: диспепсические явления, кожная сыпь, желтуха.

29.1.12. АНТИБИОТИКИ ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Для местного воздействия предложен антибиотик фюзафюнжин (биопарокс), обладающий противомикробным и противовоспалительным эффектами. Проду­цируется специальным штаммом грибов Fusarium lateritium WR. По химическому строению относится к пептидам. Выпускают препарат в виде аэрозоли для инга­ляций. Он эффективен в отношении многих кокков, некоторых анаэробов, ми-коплазм, грибов рода Candida. Рекомендован для применения при инфекциях но­соглотки и дыхательных путей. Из побочных эффектов иногда отмечается раздражающее действие.

Для местного применения предложен также антибиотик мупироцин (бакт-робан). Продуцируется он Pseudomonasfluorescens. Ингибирует синтез белка. В низ­ких концентрациях оказывает бактериостатическое, а в высоких — бактерицид­ное действие. В незначительной степени всасывается с неповрежденной кожи (0,25—0,3%). Применяется накожно или интраназально в виде мази при пораже­нии кожи и слизистой оболочки носовых ходов стафилококками (в том числе устойчивыми к метициллину) и р-гемолитическими стрептококками.

Глава 29 Антибактериальные химиотерапевтические средства ■■> 603

Продолжение табл.

604 ' ФАРМАКОЛОГИЯ v Частная фармакология

Продолжение табл.

Глава 29 Антибактериальные химиотерапевтические средства -:- 605 29.2. СУЛЬФАНИЛАМИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Сульфаниламиды были первыми химиотерапевтическими антибактериальны­ми средствами широкого спектра действия, которые нашли применение в прак­тической медицине. Химически они являются производными сульфаниламида (амида сульфаниловой кислоты).

Химическая структура сульфаниламида

Создание наиболее эффективных, продолжительно действующих и менее ток­сичных сульфаниламидов основано на замещении атома водорода в амидной груп­пе (у N¹)- Наличие свободной аминогруппы (—N⁴H₂) в пара-положении обязатель­но для противомикробного действия. В связи с этим к замещению атомов водорода у N⁴ прибегают крайне редко; это допускается только в том случае, если в орга­низме радикал отщепляется и аминогруппа высвобождается (например, у фтала­зола). Введение дополнительных радикалов в бензольный цикл снижает актив­ность соединений.

Сульфаниламиды могут быть представлены следующими группами.

/. Препараты, применяемые для резорбтивного действия (хорошо всасывающиеся из желудочно-кишечного тракта)

A. Средней продолжительности дей­ствия (4—6 ч)

Сульфадимезин Этазол Сульфазин Уросульфан

Б. Длительного действия (12—24 ч) Сульфапиридазин Сульфадиметоксин

B. Сверхдлительного действия (>7 дней)

Сульфален //. Препараты, действующие в просве­те кишечника (плохо всасывающиеся из же­лудочно-кишечного тракта)

Фталазол

///. Препараты для местного приме­нения

Сульфацил-натрий Сульфазина серебряная соль Спектр действия сульфаниламидов до­вольно широк. Он включает в основном следующие возбудители инфекций:

а) бактерии — патогенные кокки (грам­положительные и грамотрицательные), ки­шечная палочка, возбудители дизентерии (шигеллы), холерный вибрион, возбудители

Г ДОМАГК (1895-1964). В 1935 г. открыл антибактериальные свой­ства пронтозила (красный стрептоцид) и внедрил его в медицинскую практ