Кальиифедиол 6 page

Эффективным им.мунодепрессанто.м является циклоспорин (сандиммун), ко­торый относится к пептидным антибиотикам. Продуцируется грибами Tolypo-cladium inflatum Gams и Cylindrocapon lucidum Booth. Угнетает индуцированную антигеном раннюю стадию дифференцировки Т-лимфоцитов, блокирует их актшза-цию. Выраженное угнетающее влияние оказывает на Т-хелперы. Снижает продук­цию интерлейкинов (ИЛ-2), у-интерферона. Из пищеварительного тракта цикло­спорин всасывается медленно и не полностью; t_|/2 = 25—40 ч. Большая часть препарата метаболизируется в печени и выделяется в основном с желчью, около 10% — почками.

Важным отличием циклоспорина от цитотоксических средств (см. главу 34) является незначительное угнетение кроветворения. Однако он обладает нефро-токсичностью и может нарушать функцию печени.

Применяется при пересадке органов и тканей. Возможно использование при аутоиммунных заболеваниях. Вводят препарат внутрь² и внутривенно.

Глава 27 Средства, влияющие на иммунные процессы 549 Химические структуры некоторых средств, влияющих на иммунные процессы

• c_l0h_b(so₃>₂

Диазолин

NaOOC

Иммуностимулятор Левамизол

ОН!

О—СН,—СН— сн,- о

Кромолин-натрий

Иммунодепрессанты

сн_я

О

р

Азатиоприн

н,с СН₃

\ / СН

I

сн₂

Н„С СНз

\/

СН₃ СН

н,с н

\/ с II

W ^СН2

HO_v,сн_ СН СНз I

I

сн₃

I

сн₂ СН,

I I

Н₃С—N—СН—CO-N--СН-С-N- СН--СО-N—СН—С—N—СН₂

I l l || l I l II |

н₃с со о но

Н,С

СН-СН₂—СН L Н„С—N

³ i °

ОС—СН —

I

сн₃

-N-CO-CH—N —СО-СН

¹ I I

Н СН₃ СН₂ СНз

О Н

II l | ll

N-С—CH-N-CO—СН

СО I

N-CH₃

Циклоспорин

СН

/\ н₃с СН₃

СН

/\

Н₃С СН₃

I

СН

/\

Н₃С СНз

Примечай ие. Структуры глюкокортикоидов см. в главах 20, 20.5, цитостатиков — в главе 34.

550 •> ФАРМАКОЛОГИЯ: Частная фармакология

¹ Возникает при повреждении тканей, связанном с взаимодействием антигена с антителом или введением специальных веществ (так называемых либераторов гистамина, способствующих высво­бождению активного гистамина).

По вызываемому эффекту к циклоспорину близок препарат такролимус (FK-506, програф). Продуцируется Streptomyces tsukubaensis. Относится к группе анти-биотиков-макролидов. Такролимус угнетает активацию Т-лимфоцитов и умень­шает продукцию интерлейкина-2. Значительно активнее циклоспорина (примерно в 100 раз). Применяют при трансплантации органов. Вводят энтерально, внутривен­но. Обладает нефротоксичностью, нейротоксичностью, вызывает гипертензию, диспепсические расстройства, гипергликемию и другие побочные эффекты.

К цитотоксическим веществам относятся алкилирующие средства (ци клофос-фан), антиметаболиты (азатиоприн, метотрексат, меркаптопурин), неко­торые антибиотики (например, актиномицин С) и др. (см. главу 34). Иммуно-депрессивное действие цитотоксических препаратов, по-видимому, связано в основном с их угнетающим влиянием на деление иммуноцитов, что приводит к подавлению пролиферативной фазы иммунного ответа.

С целью подавления иммунитета нередко используют и азатиоприн (имуран). По структуре и характеру действия он сходен с меркаптопурином, однако у аза-тиоприна преобладает иммунодепрессивный эффект при относительно меньшей цитотоксичности. Является пролекарством. В организме из него образуется 6-мер-каптопурин, который превращается в другие метаболиты. Оказывает цитотокси-ческое действие на ранние стадии пролиферации Т-лимфоцитов. В меньшей сте­пени влияет на В-лимфоциты. Ингибирует синтез пуринов.

Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Выделяется азатиоприн и его метаболиты почками.

Основные проявления токсического действия азатиоприна — угнетение функ­ции костного мозга и развитие лейкопении. Возможны анемия, тромбоцитопе-ния, повышенная кровоточивость, тошнота, рвота, диарея, иногда дисфункция печени и желтуха. Применяют его при так называемых аутоиммунных заболева­ниях (ревматоидном полиартрите, красной волчанке и др.) и как резервный пре­парат при пересадке органов (см. главу 34).

Циклофосфан назначают по тем же показаниям, что и азатиоприн.

2. Средства, уменьшающие повреждение тканей. Эта фаза аллергического про­цесса характеризуется развитием очагов асептического воспаления, поэтому в дан­ном случае эффективны противовоспалительные средства стероидной и несте­роидной структуры (см. главу 26).

Основная направленность действия приведенных веществ представлена на рис. 27.1-27.3.

С учетом того, что фармакология всех перечисленных веществ, кроме проти-вогистаминных препаратов, рассматривается в других главах, в настоящем разде­ле основное внимание уделено антагонистам гистамина.

27.1.1. ПРОТИВОГИСТАМИННЫЕ СРЕДСТВА (БЛОКАТОРЫ ГИСТАМИНОВЫХ Н,-РЕЦЕПТОРОВ)

Противогистаминные средства блокируют рецепторы тканей, чувствительные к гистамину. Высвобождение свободного гистамина¹ под влиянием противогиста-минных средств практически не изменяется. Не влияют они и на синтез гистамина.

Глава 27 ❖ Средства, влияющие на иммунные процессы ❖ 551

Антигены (аллергены)

Гуморальный иммунитет Аллергия

немедленного типа

Тучная / клетка ⁴ (или базофил)

Глюкокортикоиды Кромолин-натрий Адреналина гидрохлорид

Эуфиллин Глюкокортикоиды

Противогистамин

ные средства

Адреналина

гидрохлорид

Эфедрина

гидрохлорид

Изадрин

Сальбутамол

Эуфиллин

Клеточный иммунитет

!

Аллергия замедленного типа

Ж

Биологически активные вещества (медиаторы аллергии)

Глюкокортикоиды Нестероидные противовоспалительные средства

Общие реакции организма (анафилакти­ческий шок)

Местное повреждение

тканей (воспаление)

Рис. 27.1. Основная направленность действия веществ, применяемых при аллергических ре­акциях.

Существующие гистаминовые рецепторы обладают неодинаковой чувствитель­ностью к противогистаминным веществам разного химического строения, что сви­детельствует о различиях в их морфофункциональной организации. Выделяют еле-

552 1 ФАРМАКОЛОГИЯ

#

Антиген⁴

Взаимодействие клеток¹

Частная фармакология

О

Пролиферация и дифференцировка

Продукция антител

В-лимфоцит Клетки,

продуцирующие антитела (плазмоциты)

Т-лимфоцит р₂-Адренорецептор

О)

I

Взаимодействие биоло­гически активных веществ с чувствительными к ним рецепторами

Бронхиола

Антитела

YY

Фиксация цитофильных lgE-антител на высокоаффинных рецепторах (тучных клеток, базофилов и др.)

„ Высвобождение биологически (зг*- активных веществ (гистамин. ^-^ лейкотриены и др.)

\ Сенсибилизиро­ванная тучная клетка

¹ При участии интерлейкинов.

Рис. 27.2. Основная направленность действия лекарственных средств, применяемых для ле­чения аллергических реакций немедленного типа (поллинозы, анафилактический шок, брон­хоспазм).

дующие основные подтипы рецепторов, с которыми взаимодействует гистамин: Н,—Н₄-рецепторы' (табл. 27.2).

Стимуляция гистамином ^-рецепторов вызывает сокращение гладких мышц кишечника, бронхов, матки. Гистаминовые Н₂-рецепторы участвуют в регуляции секреторной активности желез желудка, деятельности сердца, липидного обме­на. Кроме того, Н₂-рецепторы, по-видимому, играют определенную роль в разви­тии аллергических и иммунных процессов, так как они обнаружены на мембра­нах лимфоцитов, тучных клеток, нейтрофильных и базофильных лейкоцитов. В сосудах имеются оба типа рецепторов. В связи с этим в развитии гипотензии на гистамин участвуют как Н,-, так и Н₂-рецепторы (последние в значительно мень­шей степени). Оба типа рецепторов, чувствительных к гистамину, обнаружены и в ЦНС. Эффекты, связанные с возбуждением Н₃- и Н₄-гистаминовых рецепто­ров, приведены в табл. 27.2.

¹ Сокращенное обозначение Н происходит от Histamine.

Макрофаг

Распознавание антигена

Глава 27 Средства, влияющие на иммунные процессы 553 ф ф ф

С⁴*

Продукция интерлей-кина-1

Продукция Активация Т-пимфоцитов интерлейкина-2 (экспрессия рецепторов интерлейкина-2)

Макрофаг (антиген-представляющая клетка)

Т-хелпер

Антиген

Т_с-лимфоцит

Взаимодействие с антигеном

Дифференцировка

ВОСПАЛЕНИЕ

Высвобождение _^ биологически ~*\б) активных веществ Т_с-лимфоцит (цитокинов)

ИЛ — интерлейкин; Т_с — цитотоксические Т-лимфоциты.

Рис. 27.3. Основная направленность действия лекарственных средств, применяемых для ле­чения аллергических реакций замедленного типа (контактный дерматит, реакция отторжения трансплантата).

В этом разделе будут представлены блокаторы гистаминовых Н,-рецепторов, применяемые при аллергических состояниях (табл. 27.3).

Противогистаминные средства, блокирующие Н ^рецепторы, устраняют или уменьшают следующие виды действия гистамина: повышение тонуса гладкой муску­латуры бронхов, кишечника, матки; понижение артериального давления (частично); увеличение проницаемости капилляров с развитием отека; гиперемию и зуд при инт-радермальном введении гистамина или при высвобождении в коже эндогенного гис­тамина. Эти вещества не влияют на стимуляцию гистамином секреции желез желудка.

Наиболее распространенные препараты этой группы по химическому строе­нию могут быть отнесены к следующим рядам соединений¹:

¹ К этой же группе препаратов относится цетиризин (зиртек). Является активным блокатором гис­таминовых ^-рецепторов. Хорошо всасывается при энтеральном введении. Продолжительность дей­ствия более 24 ч. Вызывает маловыраженные м-холиноблокирующий и седативный эффекты.

554 ФАРМАКОЛОГИЯ: Частная фармакология

Таблица 27.2. Свойства разных подтипов гистаминовых рецепторов (Н,-Н₄)

* Инозитол (1.4,5) трифосфат. ** 1,2-Диацилглицерол. *** Пресинаптические рецепторы

Примечание. (Т) — повышение, (1) — снижение.

Таблица 27.3. Гистаминовые Н,-рецепторы и их блокаторы

Глава 27 > Средства, влияюшие на иммунные процессы ■> 555

¹ Применение блокатора ^-рецепторов терфенадина в большинстве стран прекращено, так как он вызывает тяжелые аритмии сердца.

этаноламины — димедрол (дифенгидрамина гидрохлорид, бенадрил), таве-гил (клемастин);

этилендиамины — супрастин (хлоропирамин); фенотиазины — дипразин (прометазина гидрохлорид, пипольфен); производные хинуклидина — фенкарол (квифенадин); тетрагидрокарболины — диазолин (мебгидролина нападисилат, омерил); производные пиперидина¹ — лоратадин (кларитин).

Помимо специфического антагонизма с гистамином в периферических тканях и противоаллергической активности, блокаторы гистаминовых Hj-рецепторов ха­рактеризуются и рядом других свойств. Так, для димедрола, дипразина и супрасти-на типично угнетающее влияние на ЦНС (что связано с блокадой центральных Н,-рецепторов). Проявляется это седативным и снотворным эффектами. Дипразин усиливает действие средств для наркоза, опиоидных анальгетиков и местных анес­тетиков. Кроме того, он в небольшой степени снижает температуру тела. В очень высоких дозах указанные препараты вызывают двигательное и психическое воз­буждение, бессонницу, тремор, повышение рефлекторной возбудимости.

Тавегил, фенкарол и лоратадин обладают незначительным седативным эффектом.

Диазолин практически не влияет на ЦНС, чем существенно отличается от дру­гих препаратов (особенно от дипразина, димедрола и супрастина).

Большинство препаратов характеризуются в различной степени выраженны­ми анестезирующими свойствами. Димедрол обладает вполне отчетливой ганг-лиоблокирующей активностью, в связи с чем может понижать артериальное дав­ление. Дипразин, как и другие производные фенотиазинового ряда, блокирует а-адренорецепторы. Дипразин, димедрол и супрастин обладают умеренными спаз­молитическими свойствами; у ряда веществ отмечена м-холиноблокирующая ак­тивность (табл. 27.4).

Всасываются рассматриваемые средства хорошо как при парентеральном, так и при энтеральном введении. Длительность действия димедрола, супрастина, дип­разина, фенкарола 4—6 ч, тавегила 8—12 ч, лоратадина 24 ч. Продолжительность эффекта диазолина может достигать 2 сут и более.

Применяют препараты данной группы главным образом при различных ал­лергических поражениях кожи и слизистых оболочек: крапивнице, ангионевро-тическом отеке, сенной лихорадке, рините и конъюнктивите, при аллергических состояниях, связанных с приемом антибиотиков или других медикаментов. Ма­лоэффективны они при бронхиальной астме и анафилактическом шоке (в послед­нем случае препаратом выбора является адреналин).

Блокаторы гистаминовых Н,-рецепторов, угнетающие ЦНС, иногда исполь­зуют с целью снотворного и седативного действия (например, димедрол), редко — при паркинсонизме, хорее, рвоте беременных, вестибулярных расстройствах.

Вводят препараты энтерально, подкожно, внутримышечно и внутривенно. Пре­параты, обладающие раздражающими свойствами (например, дипразин, фенка­рол, диазолин), при приеме внутрь целесообразно назначать после еды.

Переносятся блокаторы гистаминовых Hj-рецепторов, как правило, хорошо. При применении некоторых препаратов, обладающих м-холиноблокирующей ак­тивностью, возможна сухость слизистой оболочки ротовой полости. Димедрол, дипразин и супрастин могут вызывать седативный эффект, сонливость.

556. ФАРМАКОЛОГИЯ Частная фармакология

Таблица 27.4. Сравнительная характеристика ряда противогистаминных средств, блокирую­щих Н,-рецепторы

¹ Блокирует м-холинорецепторы сердца.

Примечание. Количество плюсов отражает относительную активность веществ. Во всех остальных случаях отмечено наличие (+) или отсутствие (—) эффекта без указания его выра­женности; п/к — при подкожном введении.

Препараты с седативными свойствами не рекомендуется принимать во время работы представителям профессий, требующих особенно большого внимания и быстрых реакций (работникам транспорта и т.п.). В данном случае целесообраз­но назначение диазолина, обычно не влияющего на ЦНС. Возможно также ис­пользование тавегила, фенкарола и лоратадина. Однако важно удостовериться в отсутствии повышенной чувствительности к этим препаратам.

При заболеваниях печени и почек противогистаминные средства следует ис­пользовать с осторожностью.

При работе сотрудников фармацевтических предприятий и медперсонала с дипразином необходимо соблюдать меры предосторожности, так как могут воз­никать аллергические поражения кожных покровов и слизистых оболочек.

27.2. ИММУНОСТИМУЛИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА

Средства, стимулирующие (нормализующие) иммунные реакции, используют в комплексной терапии иммунодефицитных состояний, хронических инфекций, злокачественных опухолей. В качестве иммуностимуляторов применяют биоген­

Глава 27 Средства, влияющие на иммунные процессы 557

ные вещества (препараты тимуса, интерферонов, интерлейкин-2, БЦЖ¹) и син­тетические соединения (например, левамизол).

В медицинской практике используется ряд препаратов тимуса, обладающих иммуностимулирующим эффектом (тималин, тактивин и др.). Относятся они к полипептидам или белкам.

Тактивин (Т-активин) нормализует количество и функцию Т-лимфоцитов (при иммунодефицитных состояниях), стимулирует продукцию цитокинов, вос­станавливает подавленную функцию Т-киллсров и в целом повышает напряжен­ность клеточного иммунитета. Применяют его при иммунодефицитных состоя­ниях (после лучевой терапии и химиотерапии у онкологических больных, при хронических гнойных и воспалительных процессах и т.д.), лимфогранулематозе, лимфолейкозе, рассеянном склерозе.

Интсрфероны, относящиеся к группе цитокинов, оказывают противовирус­ное, иммуностимулирующее и антипролиферативное действие. Выделяют а-, р-и у-интерфероны. Наиболее выраженным регулирующим влиянием на иммуни­тет обладает интерферон-у. Иммунотропное действие интерферонов проявляет­ся в активации макрофагов, Т-лимфоцитов и естественных клеток-киллеров. Вы­пускают препараты естественного интерферона, получаемого из донорской крови человека (интерферон, интерлок), атакже рскомбипантные интерфероны (ре-афероп, интрон-А, бетаферон). Применяют их при лечении ряда вирусных инфекций (например, гриппа, гепатита; см. главу 30), атакже при некоторых опу­холевых заболеваниях (при миеломе, лимфоме из В-клеток).

Кроме того, в качестве иммуностимуляторов иногда используют так называе­мые интерферопогены (например, полудан, продигиозан), повышающие про­дукцию эндогенных интерферонов.

В качестве иммуностимуляторов назначают также некоторые интерлейкины, например рекомбинантный иптерлсйкин-2.

БЦЖ используется для вакцинации против туберкулеза. В настоящее время препарат иногда применяют в комплексной терапии ряда злокачественных опу­холей. БЦЖ стимулирует макрофаги и, очевидно, Т-лимфоциты. Некоторый по­ложительный эффект отмечен при острой миелоилной лейкемии, некоторых ви­дах лимфом (не относящихся к лимфоме Ходжкина), при раке кишечника и грудной железы, при поверхностном раке мочевого пузыря.

Одним из синтетических препаратов является левамизол (декарис). Приме­няется в виде гидрохлорида. Он обладает выраженной противоглистной актив­ностью (см. главу 33), а также иммуностимулирующим эффектом. Механизм пос­леднего недостаточно ясен. Имеются ланные о том, что левамизол оказывает стимулирующее влияние на макрофаги и Т-лимфоциты. Продукцию антител он не изменяет. Следовательно, основной эффект левамизола проявляется в нормализации клеточного иммунитета. Применяют его при иммунодефицитных состояниях, некоторых хронических инфекциях, ревматоидном артрите, ряде опухолей.

Назначают левамизол в комбинации со специфически действующими пре­паратами. Вводят внутрь. При однократном приеме побочных эффектов прак­тически не наблюдается. Вместе с тем при повторных введениях левамизола, особенно если дозы велики, возникают различные побочные проявления, в том

БЦЖ (BCG) — бацилла Кальметта— Герспа. Является непатогепной бациллой туберкулеза рога­того скота, продуцирующей 1уберкулип.

558 ■;■ ФАРМАКОЛОГИЯ Частная фармакология

Препараты

Примечание. Дозы для кромолин-натрия, кетотифена см. в главе 13.4, глюкокортикоидов-в главе 20.5, адреномиметиков — в главе 4.1.

ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ, ПРОТИВОВИРУСНЫЕ

И ПРОТИВОПАРАЗИТАРНЫЕ СРЕДСТВА (главы 28-33)

ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ СРЕДСТВА'

Лекарственные средства, обладающие противомикробными свойствами, под­разделяют на две группы.

Первая группа включает препараты, не обладающие избирательностью проти-вомикробного эффекта. Они губительно влияют на большинство микроорганиз­мов. К ним относятся антисептики² и дезинфицирующие¹ вешества.

Антисептики обычно наносят наружно на покровные ткани (кожу, слизис­тые оболочки). Отдельные антисептики используют для воздействия на микро­организмы, локализующиеся в желудочно-кишечном тракте и мочевыводящих

' Раздел включает главы 28 и 29.

² От греч anti — против, septicas — гнилостный.

³ От лат. de — устранение, греч. infectio — заражение.

числе достаточно серьезные. Так, возможны выраженные аллергические реак­ции (сыпь, лихорадка, стоматит), угнетение кроветворения (нейтропения, агра-нулоцитоз). Кроме того, отмечаются неврологические нарушения (возбужде­ние, бессонница, головная боль, головокружение) и диспепсические явления (тошнота, рвота, диарея). В связи с возможным угнетением кроветворения при многократном введении левамизола необходим контроль картины перифери­ческой крови.

Иммуностимулирующим свойством обладают также полиоксидоний и иму-нофан.

Глава 28 < Антисептические и дезинфицирующие средства 559

путях. В зависимости от концентрации они оказывают бактериостатическое или бактерицидное действие.

Дезинфицирующие средства служат для обеззараживания медицинских ин­струментов, аппаратуры, помещений, посуды, выделений больных. Эффект их раз­вивается быстро. Применяются они, как правило, в бактерицидных концентра­циях и используются для предупреждения распространения инфекций.

Провести резкую границу между антисептиками и дезинфицирующими сред­ствами не всегда возможно, так как многие вещества в определенных концентра­циях используют как антисептики, а в более высоких — с целью дезинфекции.