Кальиифедиол 3 page

ния. Применение указанных веществ приводило к снижению у пациентов повы­шенной массы тела, однако оценить перспективы таких соединений в лечении ожирения пока затруднительно.

Одним из путей лечения ожирения является ограничение всасывания жиров в кишечнике. Достигается это путем ингибирования фермента липазы, необходи­мой для всасывания пищевых жиров. Одним из таких препаратов является орли-стат (ксеникал). Он необратимо ингибирует липазу в желудке и кишечнике, что препятствует гидролизу пищевых триглицеридов на свободные жирные кисло­ты и моноглицериды. При этом всасывание жиров (триглицеридов, холестери­на) уменьшается примерно на 30% (при 3-кратном энтеральном приеме препа­рата в день). Несколько нарушается также всасывание жирорастворимых витаминов. Сам орлистат абсорбируется в незначительной степени. Около 83% препарата выделяется кишечником в неизмененном виде. Почками выводит­ся менее 2% вещества. Полностью орлистат элиминирует через 3—5 дней. По­бочные эффекты выражены в небольшой степени и зависят от содержания пи­щевых жиров. Обычно это императивные позывы к дефекации, боли в области живота, диарея, тошнота, рвота.

Кроме того, используются различные заменители жиров, обладающие более низкой калорийностью или плохо всасывающиеся из пищеварительного тракта. Органолептически и по консистенции они имитируют жиры и поэтому с успехом используются в кулинарии. Одним из таких заменителей является олестра, ко­торая совсем не всасывается из кишечника. Она является производным полиэс­тера сукрозы, содержащим 6—8 боковых цепей в виде жирных кислот.

Олестра угнетает всасывание жирорастворимых витаминов (поэтому в ее со­став добавляются витамины A, D, Е и К), а также абсорбцию холестерина и желч­ных кислот. Снижает содержание в крови ЛПНП.

Побочные эффекты: спастические боли в области живота, диарея.

Для снижения калорийности пищи уже давно рекомендовано ограничивать прием сахара или пользоваться его заменителями неуглеводной структуры (типа сахарина, аспартама), которые но вкусу сходны с сахаром, но обладают низкой калорийностью или плохо всасываются из пищеварительного тракта. Это весьма рациональный путь, так как углеводы (глюкоза) являются одним из важных ис­точников синтеза жиров в организме¹.

Поиски новых средств для лечения ожирения проводятся в основном в ряду веществ с анорексигенной активностью. Так, выделение гормона клеток жиро­вой ткани лептина (см. главу 15.1), подавляющего аппетит, привело к созданию рекомбинантного лептина. Введение его страдающим ожирением способствует снижению массы тела. Однако это наблюдалось только при недостаточности эн­догенного лептина.

Установлена важная роль в регуляции массы тела нейропептида Y, который повышает аппетит. Поэтому ведутся интенсивные поиски антагонистов этого пептида.

Аппетит подавляет и меланокортин, взаимодействующий со специальными рецепторами (МС₄). В эксперименте показано, что агониеты этих рецепторов уменьшают аппетит, а антагонисты повышают его. Естественно, что агониеты могут быть использованы в качестве возможных анорексигенных средств.

¹ Из рациона следует также исключить богатый углеводами белый хлеб или существенно умень­шить его потребление.

520 •> ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Частная фармакология

Препараты

Глава 24

СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ОСТЕОПОРОЗА

При остеопорозе¹ происходит уменьшение массы и плотности костей, изме­няется также их микроархитектоника, что приводит к повышению их хрупкости и увеличению риска переломов (позвонков, шейки бедра и др.) и является неред­кой причиной инвалидизации и преждевременной смерти пожилых людей. Лече­ние таких больных длительное и требует значительных финансовых затрат. Боль­шая распространенность остеопороза у людей среднего и старшего возраста стимулировала интенсивный поиск эффективных лекарственных средств для ле­чения и профилактики этой патологии.

Как известно, костная ткань² постоянно находится в процессе обновления. В течение всей жизни происходят резорбция кости (за счет деятельности остео­

¹ Остеопороз подразделяют на первичный [сенильный (старческий), постменопаузальный (кли­мактерический)] и вторичный (возникающий в результате применения глюкокортикоидов, гепарина, тироксина и ряда других препаратов, а также при некоторых эндокринных заболеваниях — тирео­токсикозе, гиперпаратиреозе, гипогонадизме). Остеопороз развивается также при длительной им­мобилизации, при состоянии невесомости.

² Костная ткань состоит из минеральной части — в основном из гидроксиапатита |Са_|0(РО₄)₆(ОН)₂], а также из органической части — остеоида (син.: оссеин; включает коллаген, неколлагеновые белки, липиды).

Выделен пептид орексин, который стимулирует аппетит. Вещества, блокирую­щие рецепторы орексина, в принципе должны понижать аппетит.

Большой интерес представляет холецистокинин, продуцируемый клетками пи­щеварительного тракта. Он не только влияет на некоторые функции желудочно-кишечного тракта (см. главу 15), но и функционирует в качестве фактора насы­щения. В настоящее время исследуются перспективные для практики соединения, активирующие систему холецистокинина.

Таким образом, поиски анорексигенных средств существенно расширились. Очевиден несомненный прогресс в разработке новых принципов лечения ожире­ния. Это связано с успехами фундаментальных исследований, определивших но­вые «мишени» для действия препаратов. Однако по значимости на нервом месте по-прежнему остается сочетание малокалорийной диеты с достаточной физичес­кой активностью. Фармакотерапия в данном случае имеет вспомогательный характер.

Глава 24 Средства, применяемые для лечения и профилактики... ' 521

Оссеин-гидроксиапатит Соли кальция¹ Соли стронция Активные метаболиты и производные витамина

Остеопороз обычно возникает у людей пожилого возраста и связан, как пра­вило, со снижением продукции половых гормонов. Чаще остеопорозом страдают женщины 50—55 лет и старше. Обусловлено это дефицитом эстрогенов, наблюда­емым в менопаузе. При развившемся остеопорозе у 1/3—1/6 женщин возникают переломы. Основным средством профилактики в данном случае являются эстро­

¹ Механизм лечебного эффекта при остеопорозе активных метаболитов и производных витамина D, и солей кальция недостаточно ясен. Несомненно, что эти препараты способствуют минерализа­ции кости. Однако ряд авторов считают, что они оказывают и антирезорбтивное действие.

кластов) и образование новой костной ткани (остеобластами). Масса костной тка­ни достигает максимума к 30 годам и затем постепенно снижается; к 75 годам она может уменьшиться на 30—50%. Остеопороз возникает при нарушении динами­ческого равновесия между резорбцией кости и ее образованием. Регулируется этот баланс рядом эндогенных веществ: половыми гормонами, гормоном паращито-видной железы, гормоном роста, кортикостероидами, кальцитонином, витами­ном D и его метаболитами, специальными протеинами, регулирующими актив­ность остеокластов (остеопротегерин и др.), цитокинами, ионами кальция. Кроме того, важную роль в поддержании нормальной массы и структуры костей играют механическая нагрузка и генетические факторы.

Препараты, оказывающие благоприятный эффект при остеопорозе, могут быть представлены следующими группами:

/. Гормоны, их аналоги и производные

1. Половые гормоны (эстрогены, андрогены)

2. Кальцитонины

//. Активные метаболиты и производные витамина D₃ (альфакальцидол, каль-цитриол)

///. Комбинированный препарат животного происхождения (оссеин-гидрокси-апатит)

IV. Синтетические соединения

1. Бисфосфонаты (этидронат, памидронат, алендронат и др.)

2. Фториды (натрия фторид, натрия монофторфосфат)

3. Соли кальция (кальция карбонат, цитрат и др.)

4. Соли стронция (стронция ранелат)

5. Анаболические стероиды (ретаболил, феноболин)

Фармакотерапевтическая эффективность приведенных веществ обусловлена их способностью в той или иной степени восстанавливать нарушенный баланс между образованием кости и ее резорбцией. Исходя из основной направленнос­ти действия препаратов, их можно классифицировать следующим образом.

522 -> ФАРМАКОЛОГИЯ < Частная фармакология

гены, которые принимают в течение 5—10 лет. Эстрогены, оказывающие угнетаю­щее влияние на остеокласты, уменьшают резорбцию костной ткани. Учитывая предполагаемую возможность повышения при этом частоты рака грудной желе­зы и матки, считаются целесообразным применять эстрогены совместно с геста-генами. Полагают, что такое сочетание гормонов снижает риск развития указан­ных опухолевых заболеваний.

При постменопаузальном остеопорозе используют также активные метаболи­ты витамина D,, бисфосфонаты, кальцитонин, соли стронция и другие препара­ты, подавляющие процесс резорбции костной ткани и(или) стимулирующие ее образование.

Одним из естественных регуляторов гомеостаза кальция является гормон каль­цитонин, продуцируемый специальными клетками щитовидной железы (см. гла­ву 20.2.3). Его действие в основном направлено на костную ткань: он подавляет активность остеокластов и таким путем снижает резорбцию кости. Созданы раз­личные препараты кальцитонина: синтетический кальцитонин человека (сиба-кальцин), природный свиной кальцитонин (кальцитрин), синтетический каль­цитонин лосося (миакальцик), кальцитонин угря (элкатонин). В медицинской практике наиболее часто применяют миакальцик. Вводят его подкожно, внут­римышечно и интраназально (спрей). Поскольку кальцитонин понижает содер­жание ионов кальция в крови, необходимо дополнительно вводить соли кальция. Применяют миакальцик при постменопаузальном, сенильном, кортикостеро-идном остеопорозе. Помимо влияния на обмен кальция, кальцитонины облада­ют отчетливым болеутоляющим эффектом. Поэтому особенно целесообразно использование препаратов кальцитонина при остеопорозе, сопровождающем­ся болями.

Побочные эффекты довольно часты: возможны тошнота, снижение аппетита, покраснение кожных покровов и др. У ряда больных возникает резистентность к препарату, что объясняют образованием антител или уменьшением числа рецеп­торов, с которыми взаимодействует миакальцик. Перерывы в лечении уменьша­ют вероятность развития устойчивости к препарату. Можно чередовать препара­ты, получаемые из различных источников.

Имеются данные, что терипаратид (аминокислотный фрагмент паратирео-идного гормона человека; ПТП-34) при прерывистом применении в малых дозах стимулирует остеобласты и повышает плотность трабекул кости, что оказывает благоприятное влияние при остеопорозе. Однако эти сведения требуют дополни­тельных исследований.

Важная роль в регуляции кальция принадлежит активным метаболитам и про­изводным витамина Z), (кальцитриол, альфакальцидол). Они способствуют вса­сыванию в кишечнике кальция и фосфора, а также реабсорбции кальция в по­чечных канальцах, стимулируют мобилизацию кальция и фосфора из костей и поступление их в плазму крови. При насыщении последней происходит повыше­ние минерализации костей. Указанные препараты применяют при гипокальцие-мии, а также при остеопорозе.

Кальцитриол хорошо всасывается из кишечника. Максимальное повыше­ние содержания ионов кальция в крови определяется примерно через 10 ч. Дли­тельность действия 3—5 дней. Метаболизируется препарат в печени. Выделяется в основном с желчью в кишечник. Вводят его внутрь и внутривенно.

Сходными свойствами обладает альфакальцидол, однако он реже, чем каль­цитриол, вызывает чрезмерную гиперкальциемию.

Глава 24 Средства, применяемые для лечения и профилактики... <- 523

При остеопорозе назначают также комплексный препаратоссеин-гидрокси-апатит (остеогенон), получаемый из костной ткани животных. Считают, что он активирует остеобласты и, следовательно, стимулирует костеобразование, а так­же ингибирует остеокласты, препятствуя резорбции кости. Однако механизм дей­ствия этого препарата требует уточнения. Побочные эффекты практически от­сутствуют. Обычно он комбинируется с другими препаратами.

Снижение уровня поступающего в организм кальция может приводить к не­достаточному образованию в костной ткани гидроксиапатита, что способствует развитию остеопороза. Эти нарушения могут быть нивелированы введением пре­паратов кальция' (используются различные соли — карбонат, цитрат и др.). Их применение целесообразно в основном с профилактической целью. Вводят эти препараты энтерально.

Из синтетических препаратов широкое применение при лечении остеопороза получили производные пирофосфорной кислоты — бисфосфонаты² (этидронат, памидронат, алендронат и др.; см. структуры). Эти вещества прочно связыва­ются с кристаллами гидроксиапатита кости и благодаря химической и биологи­ческой стабильности сохраняются в костной ткани многие месяцы и годы. При резорбции кости происходит локальное высвобождение бисфосфонатов. При этом они понижают активность и число остеокластов и соответственно уменьшают ин­тенсивность резорбции кости. Бисфосфонаты влияют также на остеобласты, сни­жая их стимулирующее влияние на остеокласты.

Наибольший интерес вызывают бисфосфонаты, практически не подавляющие кальцификацию костей и не вызывающие остеомаляцию (например, алендронат).

Химические структуры некоторых бисфосфонатов³

I

сх сн₃ о" о" (сн₂)₃ о-о = р—с — Р=0 о = р—с-Р=0

III III

о" он о" о" он о"

Этидронат Алендронат

сн,

/ ³ н₃с^ (СН₂)₄

n I

О' (сн₂)₂о-о=р—с — р=0

I I I

о" он о" Ибандронат

^! Выпускаются комбинированные кальцийсодержащие препараты: витрум кальциум + вита­мин D, (кальция карбонат + холекальциферол), а также остеомаг и остеомаг форте. В состав двух последних препаратов входят кальция карбонат, холекальциферол, магний, медь, цинк, марга­нец, бор.

² Выделяют бисфосфонаты трех поколений: I — этидронат, клодронат, II — алендронат, памидро­нат, III — ризедронат, ибандронат (бондронат). Основное различие препаратов разных поколений заключается в степени угнетения кальцификации костей и способности вызывать остеомаляцию. Этот неблагоприятный эффект уменьшается от I к III поколению.

' Структуры других препаратов, применяемых при остеопорозе, см. в соответствующих разделах.

524 ФАРМАКОЛОГИЯ ■> Частная фармакология

¹ Костная болезнь Педжета (остоз деформирующий) характеризуется деформацией многих кос­тей с выраженным гиперостозом, утолщением и искривлением костей, а также патологической пе­рестройкой костной ткани.

² Опухоли могут индуцировать резорбцию костей либо непосредственно при метастазах в кости, либо гуморально за счет продукции остеолитических факторов.

Поэтому такие препараты не только назначают курсами, но и лают непрерывно в течение длительного времени.

Бисфосфонаты плохо всасываются из пищеварительного тракта (< 10%), по­этому принимать их следует натощак. Около половины всосавшегося вещества депонируется в костях, остальная часть выводится в неизмененном виде почка­ми. Вводят препараты и парентерально (внутривенно путем инфузии).

Переносятся они хорошо. Из побочных эффектов у памидроната выражено раз­дражающее действие, поэтому его вводят только парентерально. Этидронат мо­жет нарушать минерализацию костей и вызывать остеомаляцию. Более безопас­ны в этом отношении бисфосфонаты II—III поколения, в частности алендронат. В больших дозах он оказывает небольшое раздражающее действие, однако обыч­но это не препятствует его длительному энтеральному введению.

Применяются бисфосфонаты не только при остеопорозе, но и при костной болезни Педжета¹, гиперкальциемии, гиперпаратиреозе, а также при поражении костей при опухолевых заболеваниях. Одним из препаратов, применяемых пре­имущественно при последней патологии, особенно когда остеолиз сопровожда­ется болями, является клодронат натрия (бонефос). Из пищеварительного трак­та он всасывается плохо. Биодоступность 1—2%. Поэтому при необходимости создания высоких концентраций препарат вводят внутривенно. Он быстро рас­пределяется в тканях. Имеет выраженное сродство к костям. Из организма выде­ляется почками (~ 70% неизмененного вещества экскретируется в 1-е сутки). Вво­дят внутривенно и внутрь. Переносится препарат хорошо. Из побочных эффектов чаще всего отмечаются диспепсические явления (тошнота, рвота, боли, диарея и др.). Минерализацию костей нарушает в меньшей степени, чем этидронат.

Динатрий памидронат (аредиа) также применяют преимущественно при ос-теолизе и гиперкальциемии², возникающих при ряде злокачественных опухолей, обычно с метастазированием в костную ткань (при раке грудной железы, дыха­тельных путей, при миеломной болезни и др.). Препарат подавляет резорбцию костей и снижает содержание ионов кальция в плазме крови. Это замедляет про-грессирование опухолевого поражения костей, уменьшает боли. Вводят препарат путем внутривенной инфузии. Из побочных эффектов возможны лихорадка, дис­пепсические явления, миалгия, лимфоцитопения, анемия, гипокальциемия, ги-пофосфатемия, гипомагниемия, аллергические реакции и др.

Что касается фторидов, то, несмотря на длительное применение, единого мне­ния о целесообразности их использования при остеопорозе до сих пор нет. Тем не менее многие клиницисты продолжают назначать эти препараты, отмечая опре­деленный положительный эффект. Связан последний со стимуляцией остеоблас­тов и усилением их пролиферации. Одним из лимитирующих факторов в приме­нении фторидов является небольшая терапевтическая широта. Кроме того, они вызывают многие побочные эффекты: поражения костной ткани (флюороз), пи­щеварительного тракта (тошнота, рвота, боли, кровотечения), остеомаляцию и др. Из группы фторидов менее токсичен натрия монофторфосфат.

Новым препаратом для лечения остеопороза является стронция ранелат (бивалос). Он стимулирует процесс образования кости и подавляет ее резорбцию.

Глава 24 Средства, применяемые для лечения и профилактики... > 525

Препараты

' Данные о гормонах и витаминах см. в соответствующих главах.

Гл а в а 25

ПРОТИВОПОДАГРИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Подагра проявляется повышением содержания в крови мочевой кислоты, от­ложением ее микрокристаллов в суставах и других тканях, а также образованием камней из мочевой кислоты (уратов) в мочевыводящих путях. Мочевая кислота является конечным продуктом обмена пуриновых оснований. Из организма вы­водится почками. В почечных клубочках происходит фильтрация мочевой кис­лоты (примерно 95% от содержания в плазме крови), в проксимальных почечных

Хорошо всасывается из пищеварительного тракта. Биодоступность порядка 27%. Переносится препарат хорошо. Иногда наблюдается тошнота, диарея, головная боль. Стронция ранелат разрешен для медицинского применения. Однако пре­парат требует более широкого клинического исследования, особенно в отноше­нии его безопасности.

Анаболические стероиды увеличивают массу костной ткани и таким путем за­держивают развитие остеопороза. Однако с ними связаны многие неблагоприят­ные моменты (маскулинизирующий эффект, повышение содержания в плазме ЛПНП, снижение уровня ЛПВП, нарушение функции печени и др.), поэтому их применение ограничено (особенно у женшин в постменопаузальном периоде).

Следует подчеркнуть, что при остеопорозе нередко сочетают вещества с раз­ным механизмом действия. Частым компонентом комбинированной терапии яв­ляются соли кальция.

Важно учитывать также, что некоторые препараты, не имеющие прямого от­ношения к лечению данной патологии, могут влиять на баланс ионов кальция. Так, мочегонные средства из группы тиазидов уменьшают экскрецию ионов каль­ция (очевидно, за счет увеличения их реабсорбции в дистальных канальцах по­чек). Если тиазиды принимают длительное время (месяцами), то при остеопоро­зе они могут повышать плотность костной ткани и уменьшать частоту переломов.

Другой представитель диуретиков, фуросемид, наряду с выраженным повы­шением диуреза уменьшает реабсорбцию ионов кальция в восходящей части пет­ли Генле и в итоге увеличивает выведение ионов кальция. Аналогичным образом действует кислота этакриновая.

Таким образом, разные мочегонные средства оказывают неодинаковое влия­ние на обмен ионов кальция.

526 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Частная фармакология

Мочевая кислота

Сульфинпиразон Пробенецид

Этамид Бензбромарон

Q — угнетающий эффект

Рис. 25.1. Принципы выведения мочевой кисло­ты почками и локализация действия урикоз-ури-ческих средств (дана схема нефрона). 1 - фильтрация: 2, 4 - реабсорбция; 3 - секреция.

канальцах — практически полная реабсорбция. Второй этап заключа­ется в секреции мочевой кислоты в проксимальных канальцах и ее пос­ледующей повторной активной ре­абсорбции (~ 80%).

К числу средств, применяемых при лечении подагры, относятся препараты, уменьшающие содержа­ние мочевой кислоты в крови, а так­же противовоспалительные средст­ва. Уменьшить содержание мочевой кислоты в плазме крови можно дву­мя путями:

1) повышением выведения моче­вой кислоты из организма;

2) угнетением образования мо­чевой кислоты.

Препараты, способствующие вы­ведению мочевой кислоты, называют урикозурическими средствами. К ним относятся антуран, этамид, пробе­нецид, бензбромарон (рис. 25.1). Их применяют для профилактики при­ступов подагры.

Сульфинпиразон (антуран) является производным пиразолона (сходен по структуре с бутадионом). В больших дозах угнетает реабсорб-цию мочевой кислоты в прокси-

мальных почечных канальцах, что повышает ее выведение с мочой. В малых до­зах снижает секрецию мочевой кислоты, задерживая ее в организме. Уменьшает также выведение (секрецию) почками бензилпенициллина.

Как уже отмечалось ранее, сульфинпиразон снижает агрегацию тромбоцитов (см. главу 19; 19,1). Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта.

Продолжительность действия около 10 ч. Препарат и его метаболиты выделя­ются почками.

Из побочных эффектов наиболее характерно раздражающее действие на сли­зистую оболочку пищеварительного тракта (поэтому препарат следует принимать с пищей), возможны аллергические реакции, образование камней в мочевыводя-щих путях, редко — угнетение кроветворения.

Аналогичным механизмом урикозурического действия обладают пробенецид и этамид. Кроме того, оба препарата, как и антуран, уменьшают выведение бен­зилпенициллина и ряда других веществ, выделяющихся в почечные канальцы пу­тем секреции.

Пробенецид является производным бензойной кислоты. Он хорошо всасыва­ется при энтеральном введении. Максимальная концентрация в плазме накапли­вается в среднем через 3 ч. Действует продолжительно (t,_/2 = 8—10 ч). Большая часть препарата связывается с белками плазмы. Выделяется он почками, преиму­щественно путем секреции. Пробенецид может вызывать раздражение слизистой

Глава 25 <■ Противоподагрические средства ■■> 527

оболочки пищеварительного тракта, кожные аллергические реакции, образова­ние камней в почках.

Этамид также относится к числу производных бензойной кислоты. Сходен по структуре с пробенецидом. Хорошо всасывается из кишечника. Переносится хо­рошо. Возможны диспепсические нарушения, выпадение в моче уратов и образо­вание конкрементов.

Эффективным урикозурическим средством является бензбромарон (норму-рат, хипурик). Он угнетает реабсорбцию мочевой кислоты в проксимальных канальцах. Кроме того, ингибирует синтез пуриновых оснований и уменьшает вса­сывание мочевой кислоты в кишечнике. Полностью всасывается из пищевари­тельного тракта. Переносится хорошо. У части пациентов развиваются диарея и зудящая кожная сыпь.

В качестве противоподагрического средства иногда используют уродан. Считают, что компоненты этого сложного порошка (соли пиперазина и лития) образуют с мо­чевой кислотой легкорастворимые соединения, что способствует выведению мочевой кислоты из организма.

К средствам, угнетающим образование мочевой кислоты в организме, отно­сится аллопуринол (милурит). Он является структурным аналогом гипоксанти-на. В организме превращается в аллоксантин, который также препятствует обра­зованию мочевой кислоты, но по активности уступает аллопуринолу. Механизм действия обоих соединений объясняется их ингибирующим влиянием на ксантин-оксидазу (схема 25.1), что препятствует образованию из гипоксантина и ксанти-на мочевой кислоты. На фоне действия аллопуринола с мочой вместо мочевой кислоты выделяются более легкорастворимые гипоксантин и ксантин.

Аллопуринол быстро всасывается из кишечника. Максимальная концентра­ция в плазме определяется в диапазоне от 1 до 2 ч. Нормализация содержания мочевой кислоты в плазме крови отмечается через 7—10 дней, рассасывание ее отложений в тканях — через несколько месяцев. Выделяются аллопуринол и его метаболиты почками. Около 20% невсосавшегося аллопуринола выводится ки­шечником. Переносится препарат хорошо. Возможны кожные аллергические ре­акции, диспепсические нарушения, обострения подагры, редко — угнетение лей-копоэза и апластическая анемия.

Химические структуры некоторых противоподагрических средств

Антуран

Колхицин

осн₃

528 ФАРМАКОЛОГИЯ Частная фармакология

Аллопуринол

Аллоксантин

ОН ОН

Пурины -Гипоксантин

ОН

Мочевая кислота (2,6,8-триоксипурин)

ОН

ОН

но-

-N' Н

N.

>

НО

он

Q — угнетающее действие Схема 25.1. Локализация действия аллопуринола.

Рассмотренные группы противоподагрических препаратов используются при хроническом течении подагры (табл. 25.1). Основная цель заключается в норма­лизации обмена мочевой кислоты для предупреждения приступов заболева­ния. При острых приступах подагры, являющихся воспалительной реакцией на микрокристаллы солей мочевой кислоты (ураты), откладывающиеся в соеди­нительной ткани, необходимо применение противовоспалительных средств, устраняющих воспаление и боль. Для этих целей можно воспользоваться глюко-кортикоидами и нестероидными противовоспалительными средствами (дикло-фенак-натрий, бутадион, индометацин и др.'). Выраженным противовоспалитель­ным эффектом, проявляющимся при подагре, обладает алкалоид безвременника осеннего (Colchicum autumnale L.) колхицин. Он подавляет митотическую актив­ность гранулоцитов и других подвижных клеток (за счет взаимодействия с их мик-ротубулярным белком). Угнетает миграцию гранулоцитов в очаг воспаления. Уменьшает продукцию гликопротеина, молочной кислоты и ряда ферментов, воз­никающую в процессе фагоцитоза гранулоцитами кристаллов мочевой кислоты и способствующую развитию воспалительного процесса. Задерживает отложение в ткани микрокристаллов мочевой кислоты. Все это проявляется в виде противо­воспалительного эффекта. Последний развивается относительно быстро, и при­ступ подагры купируется в течение нескольких часов.

Колхицин снижает температуру тела, повышает артериальное давление, угне­тает центр дыхания, нарушает нервно-мышечную передачу.

Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концен­трация в плазме крови образуется примерно через 60 мин. Выводятся колхицин и