Кальиифедиол 8 page

¹ От греч. anti — против, bios — жизнь.

570: ФАРМАКОЛОГИЯ <■ Частная фармакология

Существуют антибиотики с антибактериальным, противогрибковым и проти­воопухолевым действием.

В настоящем разделе будут рассмотрены антибиотики, влияющие преимуще­ственно на бактерии. Они представлены следующими группами:

/. Антибиотики, имеющие в структуре fi-лактамное кольцо Пенициллины Цефалоспорины Карбапенемы Монобактамы

2. Макролиды — антибиотики, структура которых включает макроциклическое лактонное кольцо (эритромицин и др.), и азалиды (азитромицин)

3. Тетрациклины — антибиотики, структурной основой которых являются 4 кон­денсированных 6-членных цикла (тетрациклин и др.)

4. Производные диоксиаминофенилпропана (левомицетин)

5. Аминогликозиды — антибиотики, содержащие в молекуле аминосахара (стреп­томицин, гентамицин и др.)

6. Антибиотики из группы циклических полипептидов (полимиксины)

7. Линкозамиды (клиндамицин)

8. Гликопептиды (ванкомицин и др.)

9. Фузидиевая кислота

10. Антибиотики для местного применения Фюзафюнжин и др.

По спектру противомикробного действия антибиотики различаются довольно существенно. Одни влияют преимущественно на грамположительные бактерии (биосинтетические пенициллины, макролиды), другие — в основном на грамот-рицательные бактерии (например, полимиксины, азтреонам). Ряд антибиотиков обладают широким спектром действия (тетрациклины, цефалоспорины, левоми­цетин, аминогликозиды и др.), включающим грамположительные и грамотрица-тельные бактерии и ряд других возбудителей инфекций (табл. 29.1; рис. 29.1).

Таблица 29.1. Основной механизм и характер противомикробного действия ряда антибиотиков

Глава 29 <> Антибактериальные химиотерапевтические

Рис. 29.1. Примеры антибиотиков с разными спектрами антибактериальнс

Антибиотики воздействуют на микроорганизмы, подавляя i (бактериостатический эффект) либо вызывая их гибель (бактерии

Известны следующие основные механизмы противомикробнс тибиотиков (рис. 29.2):

1) нарушение синтеза клеточной стенки бактерий (по такому ствуют пенициллины, цефалоспорины);

2) нарушение проницаемости цитоплазматической мембраны лимиксинами);

3) нарушение внутриклеточного синтеза белка (так действуют левомицетин, аминогликозиды и др.);

4) нарушение синтеза РНК (рифампицин).

Высокая избирательность действия антибиотиков на микроор1 носительно малой их токсичности в отношении макроорганизма, с няется особенностями структурной и функциональной организа клеток. Действительно, клеточная стенка бактерий по химическол ципиально отличается от мембран клеток млекопитающих. Со< стенка бактерий из мукопептида муреина (содержит N-ацетил-глю тил-мурамовую кислоту и пептидные цепочки, включающие ]

572 ФАРМАКОЛОГИЯ Частная фармакология

Бактериальная клетка

Мезосома Клеточная стенка

Ядерный аппарат

Цитоплазматиче-ская мембрана

Полисома

Рибосомы

Нарушение синтеза клеточной стенки

Нарушение проницаемости цитоплазматической мембраны

Нарушение синтеза РНК

Нарушение синтеза белка на уровне рибосом

ПЕНИЦИЛЛИНЫ ЦЕФАЛОСПОРИНЫ

ПОЛИМИКСИНЫ

РИФАМПИЦИН

ТЕТРАЦИКЛИНЫ

ЛЕВОМИЦЕТИН

МАКРОЛИДЫ

КАРБАПЕНЕМЫ МОНОБАКТАМЫ ГЛИКОПЕПТИДЫ ЦИКЛОСЕРИН

АЗАЛИДЫ

АМИНОГЛИКОЗИДЫ

ЛИНКОЗАМИДЫ

Рис. 29.2. Основные механизмы противомикробного действия ряда антибиотиков.

D-аминокислоты). В связи с этим вещества, нарушающие ее синтез (например, пе­нициллины), оказывают выраженное противомикробное действие и практически не влияют на клетки макроорганизма. Определенную роль, возможно, играет не­одинаковое количество мембран, окружающих те активные центры, с которыми могут взаимодействовать антибиотики. Так, в отличие от микроорганизмов у кле­ток млекопитающих, помимо общей плазматической мембраны, все внутриклеточ­ные органеллы имеют свои, иногда двойные мембраны. По-видимому, важное значение принадлежит различиям в химическом составе отдельных клеточных ком­понентов. Следует учитывать также существенные различия в темпе роста и раз­множения клеток макро- и микроорганизмов, а следовательно, и скорости синтеза их структурных материалов. В целом проблема избирательности действия антиби­отиков, как и других противомикробных средств, нуждается в дальнейшем изучении.

В процессе использования антибиотиков к ним может развиваться устойчивость микроорганизмов. Особенно быстро она возникает по отношению к стрептомици­ну, олеандомицину, рифампицину, относительно медленно — к пенициллинам, тет-рациклинам и левомицетину, редко — к полимиксинам. Возможна так называемая перекрестная устойчивость, которая относится не только к применяемому препа­рату, но и к другим антибиотикам, сходным с ним по химическому строению (на­пример, ко всем тетрациклинам). Вероятность развития устойчивости уменьшает­ся, если дозы и длительность введения антибиотиков оптимальны, а также при рациональной комбинации антибиотиков. Если к основному антибиотику воз­никла устойчивость, его следует заменить другим, резервным¹ антибиотиком.

¹ Резервные антибиотики по одному или по ряду свойств уступают основным антибиотикам (об­ладают меньшей активностью либо более выраженными побочными эффектами, большей токсичнос­тью или быстрым развитием резистентности к ним микроорганизмов). Поэтому их назначают лишь при устойчивости микроорганизмов к основным антибиотикам или при непереносимости последних.

Глава 29 Антибактериальные химиотерапевтические средства 573

Хотя антибиотики и характеризуются высокой избирательностью действия, тем не менее они оказывают целый ряд неблагоприятных влияний на макроорганизм. Так, при использовании антибиотиков нередко возникают аллергические реак­ции немедленного и замедленного типа (сывороточная болезнь, крапивница, ан­гионевротический отек, анафилактический шок, контактные дерматиты и др.).

Кроме того, антибиотики могут обладать побочным эффектом неаллергичес­кой природы. Результат прямого раздражающего действия антибиотиков - дис­пепсические явления (тошнота, рвота, диарея), болезненность в месте внутри­мышечного введения препарата, развитие флебита и тромбофлебита при внутривенных инъекциях антибиотиков. Неблагоприятные эффекты возможны также со стороны печени, почек, кроветворения, слуха, вестибулярного аппарата и др. (примеры приведены в табл. 29.2).

Таблица 29.2. Возможные неблагоприятные влияния ряда антибиотиков

¹ Отмечается в основном при применении иефалоридина.

Для многих антибиотиков типично развитие суперинфекции (дисбактериоз), которая связана с подавлением антибиотиками части сапрофитной флоры, на­пример, пищеварительного тракта. Последнее может благоприятствовать размно­жению других микроорганизмов и грибов, нечувствительных к данному антиби­отику (дрожжеподобных грибов, Clostridium difficile, протея, синегнойной палочки, стафилококков). Наиболее часто суперинфекция возникает на фоне лечения ан­тибиотиками широкого спектра действия.

Несмотря на большое распространение антибиотиков в медицинской практи­ке, поиски новых, более совершенных препаратов этого типа ведутся в довольно значительных масштабах. Усилия исследователей направлены на создание таких антибиотиков, которые бы в максимальной степени сочетали положительные ка­чества и были лишены отрицательных свойств. Такие «идеальные» препараты дол­жны обладать высокой активностью, выраженной избирательностью действия, необходимым противомикробным спектром, бактерицидным характером дей­ствия, проницаемостью через биологические мембраны (в том числе через гема­тоэнцефалический барьер), эффективностью в разных биологических средах. Они не должны вызывать быстрое развитие устойчивости у микроорганизмов и сен­сибилизацию макроорганизма. Отсутствие побочных эффектов, минимальная токсичность и большая широта терапевтического действия — все это также отно­сится к числу основных требований, предъявляемых к новым антибиотикам. Кро­

574 ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Частная фармакология

А. ФЛЕМИНГ (1881-1955). В 1929 г. открыл пенициллин. В очищенном виде пенициллин был получен в 1940 г. Х.В. Флори и Э.Б. Чейном.

ЗИНАИДА ВИССАРИОНОВНА ЕРМОЛЬЕВА (1898-1974).

Автор первого отечественного пеницилли­на (1942).

ме того, важно, чтобы препараты антиби­отиков были технически доступны для из­готовления на фармацевтических пред­приятиях и имели низкую стоимость.

29.1.1. ПЕНИЦИЛЛИНЫ

В настоящее время группа пеницил-линов представлена большим количест­вом препаратов. Часть из них получают из культуральной среды, на которой произра­стают определенные штаммы плесневых грибов (Penicillium), являющихся продуцен­тами пенициллина. Это так называемые биосинтетические пенициллины. Кроме того, путем химической модификации 6-аминопенициллановой кислоты, яв­ляющейся структурной основой биосин­тетических пенициллинов, создан ряд по­лусинтетических пенициллинов. На раз­личиях в путях получения пенициллинов, а также на ряде других признаков и осно­вывается приводимая классификация.

I. Препараты пенициллинов, получае­мые путем биологического синтеза (био­синтетические пенициллины)

Для парентерального введения (разруша­ются в кислой среде желудка)

а) Непродолжительного действия Бензилпенициллина натриевая соль Бензилпенициллина калиевая соль

б) Продолжительного действия Бензилпенициллина новокаиновая соль

Бициллин-1 Бициллин-5 Для энтерального введения (кислотоус­тойчивы)

Феноксиметилпенициллин

II. Полусинтетические пенициллины Для парентерального и энтерального

введения (кислотоустойчивы)

а) Устойчивые к действию пени-циллиназы

Оксациллина натриевая соль Нафциллин

б) Широкого спектра действия

Ампициллин Амоксициллин

Глава 29 Антибактериальные химиотерапевтические средства > 575

Для парентерального введения (разрушаются в кислой среде желудка) Широкого спектра действия, включая синегнойную палочку

Карбенипиллина динатриевая соль

Тикарциллин

Азлоциллин Для энтерального введения (кислотоустойчивы)

Карбенициллин инданил натрий

Карфециллин

Пенициллины оказывают бактерицидное действие. Они влияют только на де­лящиеся клетки. Механизм антибактериального эффекта связан с нарушением синтеза компонентов клеточной стенки. Считают, что пенициллины нарушают поздние этапы синтеза клеточной стенки, препятствуя образованию пептидных связей за счет ингибирования фермента транспептидазы.

а) Биосинтетические пенициллины

Существует несколько разновидностей природных пенициллинов, образую­щихся плесневыми грибами. В практической медицине большое распростране­ние получил бензилпенициллин, выпускаемый в виде ряда солей.

В производственных условиях бензилпенициллин получают на жидких пита­тельных средах в так называемых ферментаторах. Продуцентами его являются оп­ределенные штаммы Penicillium.

Бензилпенициллин является одноосновной кислотой, в структуру которой вхо­дят р-лактамный (л) и тиазолидиновый (т) циклы [см. структуру в разделе б)]. По своей природе это циклический дипептид (L-цистеина и D-валина).

Активность бензилпенициллина (как и других антибиотиков) может быть оп­ределена методом диффузии в агар. При этом на чашки Петри с агаром наносят бензилпенициллин в разных концентрациях (в стеклянные цилиндры или на лун­ки) и определяют зоны задержки роста тест-культуры для испытуемых образцов по сравнению со стандартом. Одна единица действия (1 ЕД) соответствует актив-ность0,6 мкг чистого кристаллического бензилпенициллина (в виде натриевой соли).

Бензилпенициллин обладает высокой антибактериальной активностью, но спектр его действия ограничен. Препарат относится к антибиотикам, действу­ющим преимущественно на грамположительные бактерии (рис. 29.3). К нему чувствительны грамположительные кокки (стафилококки, не продуцирующие пе-нициллиназу, стрептококки, пневмококки), грамотрицательные кокки (менин­гококки, гонококки), палочки дифтерии (коринебактерии), сибиреязвенные па­лочки, возбудители газовой гангрены и столбняка (клостридии), спирохеты (в том числе бледная спирохета), некоторые патогенные грибы (например, актиноми-цеты). К бензилпенициллину резистентны семейство кишечных бактерий, кис­лотоустойчивые микобактерии туберкулеза, вирусы, риккетсии, простейшие, дрожжеподобные грибы.

Все соли бензилпенициллина предназначены для парентерального примене­ния, так как они разрушаются в кислой среде желудка.

Хорошо растворимые бензилпенициллина натриевая и калиевая соли действуют относительно кратковременно (3—4 ч). Последним объясняется необ­ходимость частых инъекций препаратов, что существенно осложняет их приме­нение. В связи с этим возникла идея создания длительно действующих препара­тов бензилпенициллина. Исследования развивались в двух направлениях. Одно из них основывалось на том, что бензилпенициллин выделяется из организма глав-

576 ФАРМАКОЛОГИЯ Частная фармакология

О

-N-

СН,

Бензилпенициллина натриевая соль

О II

-С—NH

^сн_{3 о}^

-N-

\=/ I

Оксациллина натриевая соль О

NH

NH₂

-N-

Ампициллина тригидрат

-Г

-CHg

НоО

<^~^)—сн—со

— NH-

-N-

Карбенициллин

■CHg

^СН3^° X)Na

зн₂о

NH

-NH-

CH₃ CH₃ о

"ONa

c=o

Ki -О Азлоциллин N\^5-^w

NH

ным образом ночками путем секреции эпителием почечных канальцев. Были син­тезированы соединения (например, пробенецид), которые угнетают процесс сек­реции и тем самым задерживают бензилпенициллип в организме, пролонгируя его действие. Однако эффективность таких веществ ограничена и с этой целью они практически не применяются (см. главу 25).

В качестве длительно действующих препаратов большее значение приобрели плохо растворимые соли бензилпенициллина (бензилпенициллина новокаи-новая соль, бициллины). Их вводят внутримышечно, и они медленно всасы­ваются из места введения. Создание депо препаратов в мышечной ткани позво­ляет поддерживать необходимые концентрации антибиотиков в крови длительное время (табл. 29.3). Через гематоэнцефалический барьер в обычных условиях пре­параты бензилпенициллина не проникают.

Химические структуры некоторых пенициллинов

О

// \ ".сн₃

(' у—сн₂—С—NH—|-

Глава 29 <> Антибактериальные химиотерапевтические cpej

Рис. 29.3. Основной спектр действия некоторых пенициллинов и цефалоспори

Таблица 29.3. Препараты бензилпенициллина длительного действия

б) Полусинтетические пенициллины

Значительные возможности усовершенствования пенициллинов < выделением их структурной основы — 6-аминопенициллановой кис/

Получают 6-аминопенициллановую кислоту путем ферментативног ния (имидазами) бензилпенициллина, а также путем его химического деаи

578 < ФАРМАКОЛОГИЯ Частная фармакология

Химическая структура 6-аминопенициллановой кислоты

H₂N₄ /^s\,СН₃

Л

/---N

СН₃ О

^ОН

Химические модификации 6-аминопенициллановой кислоты проводились за счет присоединения разнообразных радикалов к аминогруппе. Исследования были направлены на создание обладающих определенными свойствами полусинтети­ческих пенициллинов (табл. 29.4):

а) устойчивых к действию пенициллиназы ф-лактамазы), продуцируемой рядом микроорганизмов;

б) кислотоустойчивых препаратов, эффективных при введении внутрь;

в) пенициллинов широкого спектра действия.

Важным шагом явилось получение пенициллинов, устойчивых к пеницилли-назе¹. К полусинтетическим пенициллинам, обладающим таким свойством, от­носятся оксациллина натриевая соль, диклоксациллин и некоторые другие. Цен­ность этих препаратов определяется тем, что они эффективны в отношении штаммов стафилококков, устойчивых к бензилпенициллину (благодаря выработке этими штаммами пенициллиназы).

У оксациллина устойчивость к пенициллиназе сочетается со стойкостью в кис­лой среде. По спектру противомикробного действия он аналогичен бензилпени­циллину. Значительная часть связывается с белками плазмы крови (> 90%). Че­рез гематоэнцефалический барьер препарат не проникает. Выделяется главным образом почками. Периодичность введения — каждые 4—6 ч.

К группе препаратов, устойчивых к действию пенициллиназы, относится также нафциллин, обладающий высокой антибактериальной активностью и проникающий через гематоэнцефалический барьер. Выделяется он в ос­новном с желчью, в меньшей степени — почками. Вводят энтерально и парен­терально.

Полусинтетические пенициллины широкого спектра действия подразделяют­ся на следующие группы:

I. Препараты, не влияющие на синегнойную палочку

Аминопенициллины

Ампициллин Амоксициллин

¹ р-Лактамазы, издавна существовавшие бактериальные ферменты, являются основной защитой грамотринательных микроорганизмов против р-лактамных антибиотиков. В процессе применения этой группы антибиотиков р-лактамазы стали чаще вырабатываться многими штаммами Staphylo­coccus aureus, что ранее наблюдалось у этих бактерий очень редко. Кроме того, продуцентами Р-лактамаз стали Haemophilus influenzae и Neisseria gonorrhoeae, которые раньше вообще не вырабаты­вали этот фермент. В процессе создания новых р-лактамных антибиотиков была отмечена мо­дификация имеющихся р-лактамаз, «приспосабливающихся» к более эффективной инактивации но­вых препаратов. В настоящее время описано более 100 разновидностей р-лактамаз. Исходя из пер­вичной структуры их часто подразделяют на 4 группы (А, В, С и D). Группы А, В и D имеют в своем составе остаток серина, а группа В представляет металло-Р-лактамазы. Ингибитор р-лактамаз кис­лота клавулановая неодинаково влияет на разные группы ферментов. Наиболее эффективно инги­бирует группу А р-лактамаз, в небольшой степени подавляет группу D. Активность р-лактамаз групп В и С не изменяет.

Глава 29 Антибактериальные химиотерапевтические средства <• 579

Таблица 29.4. Сравнительная оценка ряда пенициллинов

¹ Активен в отношении синегнойной палочки (Pseudomonas aeruginosa) и разных видов про­тея — как индолиоложительных (P. vulgaris, P. morganii, P. rettgeri), так и индолотрицательных (P. mirabilis).

Примечание. Плюс — наличие, минус — отсутствие определенного свойства.

11. Препараты, активные в отношении синегнойной палочки Карбоксипенициллины Карбенициллин Тикарциллин Карфециллин Уреидопенициллины Пиперациллин Азлоциллин Мезлоциллин

Одним из аминопенициллинов, широко применяемых в медицинской прак­тике, является ампициллин. Он влияет не только на грамположительные, но и на грамотрицательные микроорганизмы (сальмонеллы, шигеллы, некоторые штаммы протея, кишечную палочку, палочку Фридлендера, палочку инфлюэн­цы). В отношении грамположительных бактерий он уступает по активности бен-зилпенициллину (как и все другие полусинтетические пенициллины), но превос­ходит оксациллин. Разрушается пенициллиназой и поэтому неэффективен в отношении пенициллиназообразующих стафилококков. Ампициллин кислотоус­тойчив. Из желудочно-кишечного тракта всасывается не полностью (биодоступ­ность ~ 40%) и медленно. С белками плазмы крови связывается в небольшой сте­пени (10—30%). Через гематоэнцефалический барьер проникает лучше, чем оксациллин. В основном выводится почками. Вводят ампициллин с интервалом 4-8 ч. Препарат малотоксичен и хорошо переносится больными.

Выпускается комбинированный препарат ампиокс (ампициллин с оксацил-лином).

Амоксициллин аналогичен по активности и спектру действия ампициллину, но абсорбируется из кишечника более полно. Вводят его только энтерально.

Перечисленные полусинтетические пенициллины широкого спектра действия, активные в отношении синегнойной палочки, разрушаются пенициллиназой.

Карбенициллин (пиопен) по противомикробному спектру действия сходен с ампициллином. Отличается от него тем, что активно действует на все виды про­тея и синегнойную палочку (Pseudomonas aeruginosa).

В кислой среде желудка препарат разрушается; всасывается в незначительной степени. Поэтому его вводят внутримышечно и внутривенно. Около 50% препа­

580 -> ФАРМАКОЛОГИЯ -> Частная фармакология

рата связывается с белками плазмы крови. Через гематоэнцефалический барьер он проникает плохо. Выделяется почками (секрецией и фильтрацией) и частично печенью. Продолжительность действия 4—6 ч.

Создан новый препарат — карбенициллин инданил натрий, обладающий кислотоустойчивостью и предназначенный для энтерального введения (при ин­фекциях мочевыводящих путей).

Препараты карфециллин и тикарциллин аналогичны по своим свойствам карбенициллину. Карфециллин в отличие от карбенициллина кислотоустойчив и вводится внутрь. Тикарциллин несколько активнее карбенициллина, особенно по влиянию на синегнойную палочку.

Антибактериальная активность уреидопенициллинов сходна с таковой карбок-сипенициллинов. В отношении Klebsiella более эффективны уреидопеницилли-ны. По влиянию на синегнойную палочку препараты можно расположить в сле­дующий ряд (по убывающей активности): азлоциллин = пиперациллин > мезлоциллин = тикарциллин > карбенициллин.

Важной проблемой является преодоление резистентности ряда микроорганиз­мов к р-лактамным антибиотикам, которая обусловлена способностью опреде­ленных штаммов продуцировать р-лактамазы. Исходя из этих данных, были син­тезированы специфические ингибиторы р-лактамаз (клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам), препятствующим деструкции указанной группы ан­тибиотиков. Ингибиторы р-лактамаз входят в состав ряда комбинированных пре­паратов (Р-лактамные антибиотики + ингибиторы Р-лактамаз).

Одним из широко применяемых препаратов является аугментин (амоксицил-лин + клавулановая кислота). Как уже отмечалось, амоксициллин — это бактери­цидный р-лактамный антибиотик широкого спектра действия. Клавулановая кис­лота (продуцируемая Streptomyces clavuligerus) также относится к р-лактамным производным. Однако антибактериальное действие выражено у нее в очень не­большой степени. Основной эффект — конкурентное необратимое ингибирова­ние ряда Р-лактамаз. На р-лактамазы, продуцируемые некоторыми Enterobacte-riaceae, не действует.