Осложнений

На сегодняшний день следует считать аксиомой следующее положение, касающееся использования НПВС в реальной клинической практике: все препараты этой группы в адекватных терапевтических дозах эквивалентны по своему обезболивающему, противовоспалительному и жаропонижающему действию, но могут существенно отличаться по своей переносимости и риску развития серьезных лекарственных осложнений.

Таким образом, важнейший критерий выбора НПВС – безопасность. В первую очередь, она должна оцениваться по риску развития НПВС–гастропатии, кардиоваскулярных осложнений и частоте диспепсии. Первые два параметра (серьезные осложнения со стороны ЖКТ и сердечно–сосудистой системы) имеют принципиальное значение, поскольку они отражают основные «класс–специфические» осложнения, свойственные всем НПВС и составляющие реальную угрозу жизни больных. Диспепсия не является прямо жизнеугрожающим осложнением; тем не менее неприятные симптомы со стороны верхних отделов ЖКТ – наиболее частое проявление негативного действия НПВС на человеческий организм. Именно диспепсия зачастую становится основным субъективным критерием переносимости НПВС для больных и также является наиболее распространенной причиной прерывания лечения.

Серьезные НПВС–ассоциированные осложнения со стороны ЖКТ и сердечно–сосудистой системы являются патологией, которую можно прогнозировать и успешно предотвратить. Хорошо известно, что подавляющее большинство угрожающих жизни осложнений возникает у лиц, имеющих «факторы риска», для которых была предложена соответствующая градация по степени значимости.

Соответственно, основным методом, позволяющим обеспечить максимально безопасное использование НПВС, является четкая оценка вероятности осложнений и назначение наиболее безопасных препаратов. При этом представление о безопасности того или иного лекарства должно быть основано на серьезных доказательствах, полученных в ходе хорошо организованных клинических испытаний, а также ретроспективного анализа его применения в реальной клинической практике. Подобная оценка осуществляется с помощью рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), а также длительного наблюдения больших когорт больных и эпидемиологических работ, в которых оценивается риск тех или иных осложнений («случай–контроль»).

На сегодняшний день мы можем говорить о том, что среди неселективных НПВС (н–НПВС) наименьший риск развития ЖКТ–осложнений показан для диклофенака, ибупрофена и ацеклофенака. Причем последний из них демонстрирует наилучшую суммарную переносимость, поскольку достоверно реже вызывает диспепсию. Подтверждением этого является, масштабное британское 12–месячное исследование SAMM (2000), где ацеклофенак в дозе 200 мг/сут. сравнивался с диклофенаком 150 мг/сут.: на фоне приема последнего неприятные ощущения со стороны ЖКТ возникали в 1,5 раза чаще.

Серия эпидемиологических исследований, проведенных в европейских странах, четко показывает, что максимальный риск опасных ЖКТ–осложнений отмечается на фоне приема таких н–НПВС, как индометацин, пироксикам и кетопрофен (примерно в 1,5–3 раза выше в сравнении с диклофенаком). Наиболее высокий риск осложнений показан для кеторолака, поэтому этот препарат может использоваться лишь как средство для ургентного обезболивания (не более 3–5 дней).

Основываясь на результатах нескольких популяционных работ, проведенных в Италии (2004) и Испании (2006), можно утверждать, что ацеклофенак вызывает ЖКТ–кровотечения существенно реже по сравнению с другими н–НПВС, такими как диклофенак и ибупрофен. Впрочем, пока это не подтверждается данными проспективных исследований.

В отношении кардиоваскулярного риска, наименьший риск среди всех н–НПВС (да и вообще среди всех НПВС) показан для напроксена. Ряд крупных популяционных исследований и соответствующий мета–анализ – например, масштабная работа McGettigan P. и Henry D. (2006), включавшая оценку 17 исследований случай–контроль: 86193 больных с инфарктом миокарда и 527236 контроль и 6 когортных исследований: с–НПВС 75520, н–НПВС 375619, 594720 контроль, подтверждают, что этот препарат фактически не повышает опасность развития инфаркта миокарда. К сожалению, применение этого достойного лекарства сопровождается существенным повышением риска ЖКТ–кровотечений: по риску развития этой патологии он занимает промежуточную позицию между диклофенаком и кетопрофеном.

Эпидемиологические исследования также четко показывают, что кетопрофен и ибупрофен в меньшей степени повышают риск развития инфаркта миокарда и ишемического инсульта, в сравнении с диклофенаком. Определенных данных в отношении ацеклофенака, позволяющих судить о реальном риске развития кардиоваскулярных катастроф при использовании этого препарата, в настоящее время еще не получено.

Нимесулид и мелоксикам, которые в нашей стране относятся к числу селективных НПВС (с–НПВС) и весьма популярны, в отношении риска развития патологии ЖКТ считаются более безопасными в сравнении с н–НПВС.

Несколько европейских и российских исследований определенно показывают снижение суммарной частоты побочных эффектов (прежде всего за счет диспепсии), у больных, получавших нимесулид, в сравнении с н–НПВС. Кроме того, по результатам нескольких эпидемиологических работ (по типу «случай–контроль»), проведенных в Италии и Испании, можно судить о довольно низком относительном риске ЖКТ–кровотечений при использовании этого препарата. К сожалению, неоспоримых доказательств большей безопасности нимесулида, в сравнении с такими представителями н–НПВС, как диклофенак и ибупрофен, полученных в ходе хорошо организованных РКИ и соответствующего мета-анализа, к сожалению, до настоящего времени не получено.

Значительно больше доказательная база безопасности мелоксикама в дозе 7,5 мг. Об этом мы можем судить по данным двух масштабных 4–недельных РКИ (суммарно более 16 тыс. больных) – MELISSA и SELECT (1998). Так, общая частота ЖКТ–осложнений в РКИ MELISSA на фоне приема мелоксикама составила 13,3%, а диклофенака – 18,7% (p<0,001). Однако длительные исследования, в которых изучалась безопасность более высоких доз мелоксикама – 15 и 22,5 мг/сут., не позволили выявить существенных различий в частоте опасных ЖКТ–осложнений между этим препаратом и диклофенаком. Это четко показывают результаты мета–анализа 28 РКИ (2004) (n=24,196), в которых мелоксикам сравнивался с н–НПВС: частота ЖКТ–кровотечений при использовании дозы 7,5 мг/сут. составила 0,03%, а 15 мг – уже 0,2%, в то время как на фоне приема диклофенака 100–150 мг/сут. – 0,15%.

Масштабные европейские популяционные исследования (2004, 2006) также не подтверждают, что риск развития серьезных ЖКТ–осложнений при использовании мелоксикама значимо ниже, в сравнении с н–НПВС.

Реальный уровень ЖКТ–безопасности мелоксикама можно определить при сопоставлении с другим популярным представителем группы с–НПВС – целекоксибом. Такое сравнение было проведено британскими учеными, изучавшими частоту клинически значимых ЖКТ–осложнений на фоне мелоксикама (19111 больных, 1996–1997 гг.) и целекоксиба (17567 больных, 2000 г.) в реальной клинической практике. Согласно полученным данным, любые осложнения со стороны ЖКТ были отмечены у 7,2% больных, получавших мелоксикам, и у 6,0% больных, принимавших целекоксиб, причем кровотечения и перфорации язв возникли в 2 раза чаще – у 0,4 и 0,2%. Приняв за 1,0 риск развития ЖКТ–кровотечения на фоне приема н–НПВС, после пересчета данных с учетом наличия факторов риска (с–НПВС чаще назначались у больных с высоким риском), снижение аналогичного риска при использовании мелоксикама составило 14%, а для целекоксиба – 62%.

Уровень кардиоваскулярного риска при использовании мелоксикама можно оценить по результатам эпидемиологических исследований, проведенных в США (Singh G. и сотр. (2005), 15 343 больных с ИМ, 61 372 – контроль) и Финляндии (Helin–Salmivaara A., и сотр. (2006), 33 309 больных с ИМ, 138 949 – контроль). Мелоксикам демонстрировал несколько более высокий риск развития ИМ в сравнении с целекоксибом, мелоксикамом и кетопрофеном. Аналогичные результаты показал мета–анализ McGettigan P. и Henry D. (2006): относительный риск ИМ для целекоксиба составил 1,06, для мелоксикама – 1,25.

Важным достоинством мелоксикама и нимесулида, как и иных с–НПВС, является минимальная частота респираторных осложнений и возможность достаточно безопасного применения у больных с т.н. «аспирин–ассоциированным респираторным заболеванием». Кроме того, мелоксикам отчетливо выделяется среди других НПВС минимальным риском развития кожных аллергических реакций.

На сегодняшний день явное снижение риска развития патологии ЖКТ, при сопоставлении с н–НПВС, не вызывает сомнения лишь при использовании целекоксиба и эторикоксиба. Так, для первого из них доказательства снижения риска кровотечения, перфорации и развития язв желудка и/или ДПК основывается на данных масштабных и длительных РКИ – CLASS и SUCCESS–1 (2000, 2006). В соответствии с результатами мета–анализа 31 РКИ, в которых изучалась безопасность этого препарата (n=39605), суммарная частота опасных осложнений при использовании целекоксиба составила 0,4%, а на фоне приема н–НПВС – 0,9%.

Ценным доказательством преимущества целекоксиба в сравнении с диклофенаком и ибупрофеном является значительно меньшая частота эндоскопических язв, возникающих на фоне приема этих препаратов. Подтверждением этого стала серия хорошо организованных и длительных РКИ, где все пациенты до– и после курсового приема НПВС проходили эндоскопическое исследование. На фоне приема целекоксиба язвы желудка и/или ДПК возникали в 3–4 раза реже, чем при использовании диклофенака, напроксена и ибупрофена.

Предметом пристального изучения ученых стала кардиоваскулярная безопасность целекоксиба. По данным мета–анализа наиболее важных РКИ, в которых целекоксиб в дозе от 200 до 800 мг/сут. применялся для лечения боли, связанной с ревматологической патологией (n=19773), риск развития опасных побочных эффектов со стороны сердечно–сосудистой системы не превышал аналогичный для н–НПВС (n=13990). Суммарно кардиоваскулярные осложнения были отмечены у 0,96 и 1,12% больных, из них острая коронарная смерть у 0,21 и 0,41%, ИМ у 0,57 и 0,34%, а ишемический инсульт у 0,18 и 0,34%.

Масштабные эпидемиологические исследования также подтверждают относительно низкий риск развития кардиоваскулярных катастроф при использовании целекоксиба (соответствует аналогичному риску для напроксена, ибупрофена и кетопрофена).

Важным достоинством целекоксиба, выделяющим его среди всех НПВС, является большой опыт оценки его безопасности у пациентов, которые имеют факторы риска.

Так, в двух масштабных исследованиях было показано, что на фоне приема целекоксиба рецидивы язв верхних отделов ЖКТ и ЖКТ–кровотечений возникают несколько (недостоверно) реже, в сравнении с использованием комбинации н–НПВС и мощного гастропротектора (диклофенак + омепразол и напроксен + лансопразол). В том случае, когда опасность серьезных осложнений со стороны ЖКТ очень высок (табл. 1), целесообразно использовать комбинацию целекоксиба и гастропротектора. В этом случае риск развития угрожающих жизни ЖКТ–осложнений снижается до минимума, как было показано в работе Chan F. и сотр. (2007). В ходе исследования 441 больной, перенесший язвенное кровотечение и прошедший успешный курс противоязвенного лечения, в течение 12 мес. получали целекоксиб 400 мг или целекоксиб 400 мг в комбинации с эзомепразолом 20 мг. За время наблюдения в группе больных, получавших целекоксиб + эзомепразол, не возникло ни одного эпизода рецидива осложненных язв. В контрольной группе за время наблюдения возникло 12 эпизодов ЖКТ–кровотечений (8,9%), p<0,001.

Таблица 8