Ый этап, или этап взаимодействия лекарственных средств в крови (этап связывания с белками, распределение лекарств в органах

и тканях)

Взаимодействие ЛС при распределении.

ЛС, влияющие на кровоснабжение органов и тканей, могут нарушать распределение других препаратов. Например, у больных с хронической сердечной недостаточностью при назначении спазмолитических средств в сочетании с кардиотоническими возрастает эффект диуретиков и ряда других лекарств.

ЛС, улучшающие реологические свойства крови (трентал, ксантинола никотинат, дипиридамол), уменьшая вязкость крови, агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, способствуют улучшению распределения ЛС в участках органов, ранее недоступных для действия ЛС вследствие нарушения микроциркуляции.

При интрабронхиальном введении ЛС больным с явлениями бронхоспазма наряду с применением специфических ЛС следует назначить b-адреностимуляторы, расширяющие бронхи и способствующие поступлению ЛС в нижние участки бронхиального дерева. Вместе с тем взаимодействие ЛС может нарушить распределение ЛС, способствовать повышению концентрации в одном участке и снижению в другом, что чревато не только уменьшением выраженности эффекта, но и возможностью развития побочных действий. Например, введение спазмолитиков приводит к перераспределению кровотока и уменьшению доставки препарата в область, кровоснабжаемую склерозированным сосудом.

Взаимодействие ЛС на уровне связывания с белком.

При поступлении в плазму крови большинство лекарственных средств обратимо связываются с альбуминами плазмы крови, выполняя роль своеобразного депо (резервуара) с большими колебаниями в зависимости от концентрации лекарственного средства (недействующая, неэффективная и токсическая). Прочность комплекса (белок-лекарство) и его кинетические свойства существенно влияют на возможность взаимодействия лекарств в процессе их транспорта к тканям. Слабые основания быстрее и прочнее связываются с белками, хотя степень их сродства невелика, поэтому процент связанного лекарства в плазме и тканях относительно постоянен. Лекарства, имеющие рН меньше 7.0, т.е. слабые кислоты, легко замещаются в белковой связи другими препаратами, приводя к возрастанию их концентрации на рецепторах. Клофибрат и толбутамид уменьшают связь сердечных гликозидов с белками крови. Так как связь веществ с белком является обратимым процессом и подчиняется закону действующих масс, возможно вытеснение одного соединения другим (НПВС и сульфаниламидные препараты способны замещать варфарин в его комплексе с белком и значительно повышать антикоагулянтное действие последнего). При использовании двух или более ЛС, одно из которых обладает меньшим сродством к белку, происходит его вытеснение. Результатом этого взаимодействия может быть повышение концентрации свободного ЛС в плазме крови и тканях, что приводит к усилению фармакологического эффекта и, возможно, развитию токсического действия.

Вышесказанное имеет практическое значение только для тех ЛС, которые более чем на 85% связываются с белками. Так, снижение содержания связанного с белком дигитоксина с 98 до 96%, например, при сочетании с клофибратом, приводит к увеличению свободной фракции дигитоксина в крови в 2 раза и может сопровождаться развитием побочных действий. Связывание дигоксина с белком плазмы крови не превышает 50%, поэтому увеличение его свободной концентрации на 10-15% не имеет практического значения. Салицилаты, бутадион, клофибрат вытесняют из связи с белком антикоагулянты непрямого действии и увеличивают частоту внутренних кровотечений.

В некоторых случаях взаимодействие ЛС на уровне связи с белками имеет сложный опосредованный характер. Например, гепарин повышает активность липопротеинлипазы, активирующей образование из триглицеридов (ТГ) свободных жирных кислот. Последние в свою очередь вытесняют из связи с белком лидокаин, пропранолол, хинидин, фенитоин, верапамил, дигитоксин, что повышает их концентрацию в крови и силу действия.