Типы моноклональных антител

При применении с терапевтической целью моноклональных антител, полученных на мышиных гибридомах существует потенциальный риск иммунной реакции организма на чужеродный белок. Поэтому для снижения подобного риска были разработаны химерные, гуманизированные и одноцепочечные антитела путем сочетанного использования гибридомной технологии и технологии рекомбинантной ДНК:

а) химерные антитела. Химерные (или гибридные) антитела (chimaeric antibodies)- это антитела, в которых константный домен мышиных антител замещен соответствующим константным доменом иммуноглобулина человека. При помощи рекомбинантной технологии соединяются разнородные молекулы ДНК, кодирующие человеческий Fc-фрагмент и мышиный Fab-фрагменты антитела.

Поскольку иммуногенные и эффекторные (взаимодействие с системой комплемента, фагоцитами и др.) свойства антител определяются в основном его константным доменом, а специфичность взаимодействия с антигеном определяется вариабельным доменом, то, естественно, химерные антитела (Fc-фрагмент человеческий, а Fab-фрагмент мышиный) вызывают значительно меньше осложнений при сохранении специфичности, аффинности и авидности, свойственных мышиным моноклональным антителам;[17]

б) гуманизированные антитела. В структуре гуманизированных антител мышиное происхождение имеют только небольшие антигенсвязывающие гипервариабельные участки (CDR) вариабельного домена-Fv-фрагмента. Если у химерных антител варибельный домен полностью является мышиным, то у гуманизированных только его часть животного происхождения. Fv-фрагмент состоит из трех CDR участков (CDRI, CDRII, CDRIII).

С помощью олигонуклеотид-направленного мутагенеза осуществляют последовательную замену только одного или двух CDR участков ДНК человека на соответствующий CDR участок ДНК мыши. Таким образом гуманизированные антитела в отличие от химерных содержат еще меньше чужеродного белка (только часть CDR мышиного происхождения) и соответственно вероятность иммунного отторжения существенно ниже. Это в основном снимает проблему иммунного ответа на введение антител больному с терапевтическими или диагностическими целями;[10]

в) одноцепочечные антитела. Наряду с полноразмерными химерными и гуманизированными антителами генная инженерия позволяет получать и одноцепочечные, мини-антитела, состоящие только из участков Fv- фрагмента (scFv). Это вариабельные домены легких и тяжелых цепей (VL u Vh) иммуноглобулина, ковалентно соединенные гибким пептидным линкером; константные домены исходного мышиного антитела полностью отсутствуют. Таким образом, одноцепочечные мини-антитела представляют собой минимальный фрагмент молекулы иммуноглобулина, который обладает достаточно хорошей антигенсвязывающей активностью.[11]

Таблица 1 –Типы моноклональных антител

Примечание. TNFa - фактор некроза опухолей; EGFP - рецептор эпидермального фактора роста; VEGF - фактор роста эндотелия сосудов; СД20, СД25, СДЗЗ, СД52- поверхностные опухолевые антигены.

На текущий момент 18 терапевтических моноклональных антител одобрено FDA (Управлением по питанию и лекарствам в США). Большинство из них — антитела, полученные от грызунов, или химерные антитела. Существуют определенные правила наименования моноклональных антител. Названия всех моноклональных антител оканчиваются на «mab». Если антитело получено из мыши, добавляется буква «о», и окончание приобретает вид «omab». Химерные антитела добавляют к названию «xi» — получается «ximab», а гуманизированные антитела — окончание «zumab».[9]

ГЛАВА 2