Механизм сосудисто-тромбоцитарного гемостаза

Активация сосудисто-тромбоцитарного (первичного) гемостаза обусловливает полную остановку кровотечения из капилляров и венул и временную остановку кровотечения из вен, артериол и артерий путем формирования первичной гемостатической пробки, на основе которой при активации вторичного (коагуляционного) гемостаза формируется тромб. Ключевыми механизмами тромбообразования являются:

1) Повреждение эндотелия и первичный спазм сосудов

На повреждение микрососуды отвечают кратковременным спазмом, в результате чего кровотечение из них в первые 20-30 с не возникает. Эта вазоконстрикция определяется капилляроскопически при нанесении укола в ногтевое ложе и регистрируется по начальной задержке появления первой капли крови при проколе кожи скарификатором. Она обусловлена рефлекторным спазмом сосудов за счет сокращения гладкомышечных клеток сосудистой стенки и поддерживается вазоспастическими агентами, секретируемыми эндотелием и тромбоцитами – серотонином, норадреналином и др.

Повреждение эндотелия сопровождается снижением тромборезистентности сосудистой стенки и обнажением субэндотелия, который содержит коллаген и экспрессирует адгезивные белки – фактор Виллебранда, фибронектин, тромбоспондин.

2) Адгезия тромбоцитов к участку деэндотелизации осуществляется в первые секунды после повреждения эндотелия посредством сил электростатического притяжения в результате снижения величины поверхностного отрицательного заряда сосудистой стенки при нарушении ее целостности, а также рецепторов тромбоцитов к коллагену с последующей стабилизацией образовавшегося соединения белками адгезии – фактором Виллебранда, фибронектином и тромбоспондином, образующих «мостики» между ГП тромбоцитов и коллагеном.

3) Активация тромбоцитов и вторичный спазм сосудов

Активацию вызывают тромбин, образующийся из протромбина под влиянием тканевого тромбопластина, АДФ (высвобождается одновременно с тромбопластином при повреждении сосудистой стенки), Са2+, адреналин. Активация тромбоцитов является сложным метаболическим процессом, связанным с химической модификацией тромбоцитарных мембран и индукцией в них фермента гликозилтрансферазы, который взаимодействует со специфическим рецептором на молекуле коллагена и обеспечивает тем самым «посадку» тромбоцита на субэндотелий.

Простагландины способствуют накоплению в тромбоцитах цАМФ, регулируют фосфорилирование и активацию белка кальмодулина, транспортирующего ионы Са2+ из плотной тубулярной системы тромбоцитов (эквивалент саркоплазматического ретикулума мышц) в цитоплазму. В результате происходит активация сократительных белков актомиозинового комплекса, что сопровождается сокращением микрофиламентов тромбоцитов с образованием псевдоподий. Это еще более усиливает адгезию тромбоцитов к поврежденному эндотелию. Наряду с этим за счет Са2+-индуцированного сокращения микротрубочек гранулы тромбоцитов «подтягиваются» к плазматической мембране, происходит слияние мембраны депонирующих гранул со стенкой мембраносвязанных канальцев, через которые происходит опорожнение гранул. Освобождаемые из плотных гранул тромбоцитов вазоактивные вещества вызывают вторичный спазм сосудов.

4) Агрегация тромбоцитов

Высвобождаемые при дегрануляции тромбоцитов АДФ, серотонин, β-тромбоглобулин, фибриноген и др. компоненты гранул обусловливают слипание тромбоцитов друг с другом и с коллагеном.

Агрегация тромбоцитов не развивается при отсутствии внеклеточного Са2+ и фибриногена (обусловливает необратимую агрегацию тромбоцитов).

5) Образование гемостатической пробки

В результате агрегации тромбоцитов образуется первичная (временная) гемостатическая пробка, закрывающая дефект сосуда. В отличие от сгустка крови тромбоцитарный агрегат не содержит нитей фибрина. Впоследствии на поверхности агрегата из тромбоцитов адсорбируются плазменные факторы свертывания и запускается «внутренний каскад» коагуляционного гемостаза, завершающийся выпадением нитей стабилизированного фибрина и формированием на основе тромбоцитарной пробки сгустка крови (тромба). При сокращении тромбастенина тромбоцитов тромб уплотняется (ретракция тромба). Этому также способствует снижение фибринолитической активности крови, ответственной за лизис фибриновых сгустков.

Таким образом, тромбоциты играют роль поверхности, на которой формируется тромб. При отсутствии этой поверхности тромбообразование в артериальной циркуляции невозможно из-за высокой скорости кровотока и связанного с ней разведения и удаления активированных белков свертывания крови из области повреждения сосуда.

При уменьшении количества тромбоцитов в крови, а также при ряде качественных дефектов тромбоцитов эндотелий становится неполноценным, вакуолизируется, слущивается, повышается ломкость микрососудов. Одновременно нарушается адгезивноагрегационная функция тромбоцитов. Это приводит к удлинению и усилению кровоточивости из поврежденных микрососудов. Исследование различных видов агрегации тромбоцитов (агрегатометрия), изучение их ультраструктуры (определение наличия плотных гранул и α-гранул), определение структуры и функции основных рецепторов этих клеток и фактора Виллебранда позволяют уточнить природу тромбоцитопатии.

С другой стороны, повышение количества тромбоцитов, их адгезивности и агрегации (так называемый синдром вязких, или липких, тромбоцитов), содержания и мультимерности фактора Виллебранда способствуют возникновению у больных тромбозов, ишемий и инфарктов органов, облитерирующих заболеваний артерий конечностей.

Помимо тромбоцитов, в образовании внутрисосудистых тромбов принимают участие и другие клетки крови, в частности эритроциты и лейкоциты. Способность указанных клеток к индукции тромботического процесса связана не только с пассивным захватом их фибриновой сетью, но и с активным воздействием на гемостатический процесс. Последнее особенно наглядно выявляется при гемолизе эритроцитов, сопровождающемся обильным «наводнением» плазмы АДФ и развитием необратимой агрегации тромбоцитов. Нередко причиной развития артериального тромбоза являются эритроцитоз, приводящий к увеличению вязкости крови и застою ее в системе микроциркуляции, сфероцитоз и серповидно-клеточная анемия, при которой закупорка мелких сосудов может произойти вследствие потери эритроцитами эластичности и деформируемости. Имеются доказательства того, что эритроциты в силу крупных размеров оттесняют циркулирующие рядом с ними в потоке крови тромбоциты к периферии и облегчают адгезию последних к субэндотелию.

Роль лейкоцитов в механизмах тромбообразования изучена менее подробно, однако известно, что в лейкоцитах активно синтезируются продукты липоксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты, и в частности лейкотриены, в нейтрофилах и других клетках гранулоцитарного ряда синтезируется тромбоцитактивирующий фактор, который тоже может стимулировать повышенную агрегацию тромбоцитов и развитие тромбоза.

Из других внутриклеточных компонентов лейкоцитов, высвобождение которых при острых или хронических воспалительных процессах, а также сепсисе способно активировать циркулирующие в крови интактные тромбоциты и запускать внутрисосудистую агрегацию, наибольшее значение имеют супероксидные и гидроксильные анионрадикалы, лизосомальные гидролазы, ферменты, расщепляющие гепарин, протеиназы типа нейтрофилина и др.

<<< 96. Определение понятия "геморрагический диатез" и его виды. Механизмы коагуляционного гемостаза. Коагулопатии: виды, причины и механизмы развития.

97.

98. Тромбоцитопатии: виды, причины и механизмы развития.

99. Ангиопатии: виды, причины и механизмы развития.>>>

Геморрагический диатез (ГД) – нарушения гемостаза, характеризующиеся повышенной кровоточивости из-за слабости гемостатических механизмов. К геморрагическим диатезам и синдромам относят все те виды патологии, для которых характерна склонность к кровоточивости системного характера.

Виды ГД по первичности поражения:

1. Ангиопатия.
2. Тромбоцитопатия.
3. Коагулопатия.

Ангиопатия

– это геморрагический диатез, в основе которого лежит нарушение сосудистых механизмов гемостаза.

По происхождению бывают:

1) Наследственные ангиопатии

• Телеангиэктазии – наследуется по доминантному признаку и представляет собой недостаточно прочную сосудистую стенку с образованием в ней выпячиваний и аневризмов, которые могут разрываться и служить причиной кровотечения.
• Болезнь Виллебранда – наследуется по аутосомно-доминантному признаку и проявляется дефектом образования тромбадгезина.

2) Приобретенные ангиопатии – развиваются на основе аутоиммунного конфликта с развитием васкулитов.

• Геморрагический капилляротоксикоз – болезнь Шенляйн-Геноха – происходит образование аутоантител к эндотелию сосудов → разрушение интимы → ее геалиновое перерождение → образование периваскулярных воспалительных инфильтратов вплоть до некрозов → кровотечение

Формы капилляротоксикоза: абдоминальная, кожная, суставная, церебральная, молниеносная.

• Повреждение сосудистой стенки комплексом АГ+АТ при иммунокомплексных аллергических реакциях (сывороточная болезнь).
• Ангиопатии при гиповитаминозе вит.С, необходимого для синтеза гиалуроновой кислоты и глюкокортикоидов. Глюкокортикоиды – «цемент» базальной мембраны от состояния которой зависит проницаемость сосудистой стенки. ГК подавляют активность фермента гиалуронидазы, который вызывает деполимеризацию гиалуроновой кислоты, и тем самым стабилизируют сосудистую стенку и снижают ее проницаемость.
• Токсические ангиопатии при эндогенных интоксикациях (уремия, желтуха).
• Возрастное нарушение питания сосудистой стенки.
• Ангиопатия при нарушении питания (недостаток белка в пище).

Тромбоцитопатии

1) Собственно тромбоцитопатии – нарушение функции тромбоцитов.

2) Тромбоцитопении (амегакариоцитарная, мегакариоцитарная)

Амегакариоцитарная тромбоцитопения развивается при нарушении тромбоцитопоэза в костном мозге и сопровождается снижением количества мегакариоцитов.

Причины: действие на костный мозг радиации, лекарственных препаратов (цитостатики), интоксикация, вытеснение и отравление мегакариоцитарного ростка (при лейкозах, метастазах опухолей в костный мозг).

Мегакариоцитарная тромбоцитопения – мегакариоцитарный росток в норме, но повышено разрушение тромбоцитов вне костного мозга.

Виды:

• Болезнь Верльгофа – чаще в 25-35 лет у девушек. Проявляется склонностью к кровотечениям из слизистых, петехиальной сыпи, ломкостью сосудов.

Вырабатываются аутоантитаела к собственным тромбоцитам → развивается их лизис, происходит нарушение отшнуровки тромбоцитов от мегакариоцитов → резковыраженная тромбоцитопения.

• Лекарственная тромбоцитопения. Многие лекарственные в-ва являются гаптенами и, адсорбируясь на тромбоцитах, изменяют их антигенный состав → вырабатываются аутоантитела, которые разрушают тромбоциты. В отличие от б.Верльгофа – исчезает после прекращении принятия лек.препаратов.
• Гиперспленическая тромбоцитопения развивается при увеличении размеров селезенки. Селезенка разрушает тромбоциты, происходит угнетение тромбоцитопоэза.
• Неонатальная тромбоцитопения (у плода, у новорожденных) – временная, развивается по 2-м механизмам:

а) в организме матери вырабатываются антитела к тромбоцитам ребенка,

б) у матери тромбоцитопения в следствие образуются АТ, которые попадают к плоду. После рождения происходит восстановление.

Собственно тромбоцитопатия трудно поддается диагностике, выделяют:

• Тромбастения Гланцмана – отсутствие в оболочке тромбоцита комплекса гликопротеинов, необходимых для взаимодействия со стимулятором агрегации тромбоцитов фибриногеном. Адгезия не нарушается, нарушается агрегация тромбоцитов.
• Тромбоцитодистрофия – недостаточный синтез третьего фактора (тромбоцитарного фактора 3) – материала для реакций коагуляционного гемостаза, на нем происходит образование протромбиназы.
• Атромбия – потеря способности тромбоцитов к адгезии и агрегации.

Коагулопатия

– ГД, связанный с нарушением процесса свертывания крови.

Выделяют 4 вида коагулопатий:

1) Нарушение тромбопластинообразования.

2) Нарушение тромбинообразования (дистромбия).

3) Нарушение фибринообразования.

4) Антикоагулянтные коагулопатии.

Нарушение тромбопластинообразования чаще всего имеет наглядных характер – гемофилия.

Гемофилия А связана с дефицитом антигемофильного глобулина А (VIII фактора), гемофилия В – с дефицитом фактора IX.

Болеют мужчины, передают женщины. Частота 0.5-1 случаев / 10000 мальчиков. (Московский регион). Гемофилия В – в 10 раз реже.

Гемофилия А требует свежей крови для лечения.

Развитие: происходит образование первичного тромбоцитарного тромба, через 6-8 часов развивается открытая кровопотеря. Тип кровотечения гематомный.

Эффективность лечения зависит от степени тяжести, а она – от дефицита факторов свертывания. При дефиците 5-20% кровотечение возникает при крупных травмах, при 20-50% тяжелые кровотечения при небольших травмах.

Картина крови:

• время свертывания увеличено,
• нарушение образования протромбиназы,
• снижение потребления протромбина,
• дефицит фактора VIII,
• кровоточивость и количество тромбоцитов в норме.

Нарушение тромбинообразования чаще всего проявляется в виде:

- гипотромбинемии (дефицит II фактора),

- гипопроакцелеринемии (дефицит V фактора),

- гипопроконвертинемии (дефицит VII фактора).

Дефицит всех факторов приводит к дефициту тромбина.

Причины: гиповитаминоз витамина К, заболевания печени, сопровождающиеся нарушением белкового синтеза.

Нарушение фибринообразования

Причины: заболевания печени (циррозы, гепатиты), при недостатке витамина К, при внутриутробной гибели плода, при обширных заболеваниях легких, при нефротическом синдроме, при гиперфибринолизе.

Механизмы: снижение синтеза белков в печени (цирроз, гепатит) → развитие коагулопатии потребления.

Коагулопатия потребления – дефицит фибриногена вследствие повышения его расходования при активации свертывания.

Антикоагуляторные коагулопатии связаны с повышенным содержанием в организме гепарина и антитромбина III.

По происхождению бывают:

1) Эндогенные (изменение функции щитовидной железы, гиповитаминоз К, холестаз, анафилактический шок, коллагенозы).

2) Экзогенные (передозировка гепарина).