Общие принципы лучевой терапии 1 page

Механизмы действия

Согласно общепринятой гипотезе, ионизирующее из­лучение действует на опухолевые и нормальные клетки, вызывая нерепарированные повреждения в двухцепо-чечной молекуле ДНК. Как полагают, примерно в двух третях случаев эти изменения возникают опосредован­но в результате разрыва ковалентной связи в молекуле воды с образованием свободных радикалов. Этот про­цесс можно усилить с помощью радиосенсибилизирую-щих средств или ослабить с помощью радиопротекторов. Свободные радикалы кислорода формируют репарируе-мые и нерепарируемые повреждения ДНК. В оставшей­ся трети случаев ионизирующее излучение повреждает ДНК напрямую. Глубоко проникающие высокоэнерге­тические частицы (в том числе тяжелые заряженные и нейтроны) особенно часто вызывают прямое нерепари-

руемое повреждение ДНК. Как известно, лучевое по­вреждение проявляется только при вступлении клеток в митоз. В дифференцированных нормальных тканях с низкой митотической активностью (например, в серд­це и спинном мозге) действие облучения проявляется позднее, чем в тканях, состоящих из активно пролифе-рирующих клеток (например, в эпителии ЖКТ, мочево­го пузыря и мочеиспускательного канала). Между тем нормальные дифференцированные ткани с низкой ми­тотической активностью более чувствительны к облуче­нию высокими разовыми очаговыми дозами и к высоко­энергетическому ионизирующему излучению. В тканях, где основная масса клеток находится в периоде покоя (мышечные клетки и нейроны), лучевое повреждение в большей степени проявляется в медленно пролифери-рующих клетках, например в эндотелии.

Помимо описанного выше классического механизма лучевого повреждения оказалось, что ионизирующее из­лучение стимулирует апоптоз. В частности, в одном из исследований было показано, что после облучения в клетках гормонально-независимого рака предстатель­ной железы запускается апоптоз, тем более выражен­ный, чем выше доза облучения. В связи с этим до начала лучевой терапии имеет смысл проводить полную андро-генную блокаду.

Радиочувствительность и переносимость

В табл. 28.1 представлены поглощенные дозы, при ко­торых возникает повреждение отдельных органов, при проведении лучевой терапии в стандартном режиме — ежедневное облучение в дозе 1,8—2 Гр 5 раз в неделю. При использовании лучевой терапии как самостоятель­ного метода лечения при опухолях разных гистологиче­ских типов (аденокарцинома, переходноклеточный и плоскоклеточный рак), исходящих из предстательной

Таблица 28.1. Поглощенные дозы, при которых возни­кает повреждение отдельных органов, при проведении лучевой терапии в стандартном режиме

ПД — доза, при которой риск лучевого повреждения в течение 5 лет составляет 5%; ПД — доза, при которой риск поврежде­ния в течение 5 лет составляет 50%.

Rubin P, Constine LS, Nelson DF: Late effects of cancer treatment: Radiation and drug toxicity. In: Principles and Practice of Radiation Oncology, 2nd ed. Perez CA, Brady LW (eds). Lippincott, 1992.

Глава 28. Лучевая терапия злокачественных опухолей мочевых путей и половых органов

железы, мочевого пузыря, мочеиспускательного канала или мочеточников, суммарная очаговая доза должна быть не менее 65 Гр. При послеоперационной лучевой терапии достаточно суммарной очаговой дозы 45—50 Гр. При семиноме яичка проводят лучевую терапию в сум­марной очаговой дозе 25 Гр.

Риск осложнений лучевой терапии напрямую зави­сит от суммарной и разовой очаговых доз, а также объе­ма облученных нормальных тканей. Его повышают со­путствующие заболевания (сахарный диабет, хрониче­ские воспалительные заболевания кишечника), пере­несенные операции и пожилой возраст. Точно оценить дозы, поглощенные и переносимые окружающими тка­нями, стало возможно лишь после появления методики построения кривых «доза—объем». Раньше считалось, что подвижность органов и ежедневные погрешности при облучении мало влияют на дозу, поглощенную нор­мальными тканями. Недавно было доказано, что эти допущения ошибочны и приводят к неоправданным ошибкам.

В Мемориальном онкологическом центре Слоуна и Кеттеринга разработан метод расчета риска осложне­ний при негомогенном облучении тканей, например при трехмерной конформной лучевой терапии. Этот метод позволяет сравнить риск осложнений при разных мето­диках облучения и для каждой из них рассчитать при­мерный риск повреждения нормальных тканей. Пред­ложен и другой подход к решению этой задачи. Это метод критического объема. В его основу положены из­вестные для разных тканей переносимые дозы ионизи­рующего излучения и гипотеза о том, что нормальные ткани повреждаются, когда превышено критическое от­ношение «доза—объем». Под критическим понимают наименьший объем наиболее радиочувствительной тка­ни, к которой можно безопасно подвести определенную дозу ионизирующего излучения.

Разовая очаговая доза

Вероятно, именно разовая, а не суммарная очаговая доза, объем мишени или длительность облучения оп­ределяет риск поздних лучевых повреждений мочевых путей и половых органов. Первой попыткой связать количественно суммарную и разовую очаговые дозы, длительность облучения и его переносимость нормаль­ными тканями стало уравнение Эллиса для условной стандартной дозы. Позднее за стандарт для сравнения различных доз и режимов фракционирования многими авторами было принято линейно-квадратичное уравне­ние:

где Е — повреждение, п — число сеансов с одинаковой разовой очаговой дозой, а — коэффициент необрати­мых повреждений на 1 Гр, р — коэффициент обратимых повреждений на 1 Гр, d — разовая очаговая доза.

При сравнении двух режимов фракционирования при одинаковой длительности лечения уравнение приобре­тает следующий вид:

где D — суммарная очаговая доза, то есть D = n x d,d-разовая очаговая доза.

На практике отношение а/р для нормальных тканей, для которых характерны поздние лучевые повреждения, принимают за 3. Для нормальных тканей, для которых характерны ранние лучевые повреждения, и опухолей это отношение составляет 10.

Отдельные виды фракционирования

Как уже отмечено, радиобиологическое моделирование с учетом отношения а/р используется для разработки различных режимов фракционирования, позволяющих расширить возможности лучевой терапии. В настоящее время широко применяется ускоренное гиперфракцио­нирование. При этом проводят несколько сеансов облу­чения в сутки с интервалом по крайней мере 6 ч, посколь­ку большая часть лучевых повреждений восстанавлива­ется за 6 ч. Разовая очаговая доза снижается, суммарная очаговая доза повышается, длительность лечения сокра­щается. Цель ускоренного гиперфракционирования -уменьшение репаративных возможностей опухоли. Со­гласно уравнению, приведенному выше для сравнения разных режимов фракционирования, поздние лучевые реакции после облучения в разовой очаговой дозе 1,2 If 2 раза в сутки с интервалом 6 ч до суммарной очаговой дозы 69,6 Гр не должны отличаться от последствий об­лучения в режиме стандартного фракционирования до суммарной очаговой дозы 58 Гр. Между тем риск ран­них лучевых реакций (например, повреждения эпите­лия мочевого пузыря) такой же, как облучения в режиме стандартного фракционирования до суммарной очаго­вой дозы 65 Гр. Таким образом, ускоренное фракциони­рование должно чаще вызывать ранние лучевые реак­ции, в том числе регрессию опухоли, и реже поздние, например фиброз.

При гипофракционировании разовые очаговые дозы больше стандартных. Согласно уравнению, приведен­ному выше, облучение в разовой очаговой дозе 3 Гр до суммарной очаговой дозы 51 Гр должно сопровождать­ся поздними лучевыми реакциями не чаще, чем стан­дартное фракционирование. При этом частота ранних лучевых реакций и регрессии опухоли будет такой же, как при стандартном фракционировании и суммарной очаговой дозе 55 Гр. Гипофракционирование позволяет снизить суммарную очаговую дозу почти на 10%, не влияя на частоту поздних лучевых реакций (при усло­вии, что отношение а/р для нормальных тканей и опу­холи определено правильно).

Глава 28. Лучевая терапия злокачественных опухолей мочевых путей и половых органов

В онкоурологии модифицированные режимы фрак­ционирования применяют редко. Гиперфракциониро­вание и ускоренное гиперфракционирование при раке предстательной железы дает противоречивые результа­ты. По данным одного из исследований, при этом уве­личивается частота лучевого проктита, однако интервал между сеансами облучения в этом исследовании был слишком мал для восстановления нормальных тканей. В исследовании, проведенном позже в Университете Уэйна (Мичиган, США), частота осложнений при облу­чении в разовой очаговой дозе 1,3 Гр 2 раза в сутки до суммарной очаговой дозы 78 Гр оказалась приемлемой. Контролируемое клиническое испытание показало, что гиперфракционирование увеличивает выживаемость при раке мочевого пузыря.

Контактная лучевая терапия

Контактная лучевая терапия — это лучевая терапия, при которой источник ионизирующего излучения находится в непосредственной близости от облучаемого участка. Контактная лучевая терапия бывает внутритканевой и внутриполостной. При внутритканевой лучевой тера­пии в предстательную железу, стенку мочевого пузыря, половой член или периуретральные ткани имплантиру­ют источники ионизирующего излучения в виде радио­активных игл и зерен или вводят эндостаты и катетеры, предназначенные для последующего введения источни­ков ионизирующего излучения. Внутриполостная луче­вая терапия подразумевает введение источников ионизи­рующего излучения в просвет полого органа, например мочеиспускательного канала при раке мочеиспускатель­ного канала или полового члена. Радиоактивные зерна

оставляют в органе (постоянные источники), иглы и катетеры после лечения удаляют (временные источни­ки). При контактной лучевой терапии в режиме HDR (high-dose rate — высокая скорость подведения дозы) за относительно короткое время (несколько минут) к опу­холи подводятся достаточно высокие дозы ионизирую­щего излучения. Количество сеансов ограничено, чтобы снизить риск поздних лучевых реакций. Контактная лу­чевая терапия в режиме LDR (low-dose rate — низкая ско­рость подведения дозы) подразумевает непрерывное об­лучение в течение нескольких суток (при использовании временных) или недель (при использовании постоянных источников ионизирующего излучения). На рис. 28.1 представлено внутритканевое распределение ^|251, им­плантированного в предстательную железу под контро­лем УЗИ ректальным датчиком, на рис. 28.2 — схема внутриполостной лучевой терапии при раке мочеиспус­кательного канала у женщин.

ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ ОТДЕЛЬНЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ

Рак предстательной железы

Стандартная дистанционная лучевая терапия

В США дистанционную лучевую терапию при раке предстательной железы применяют уже больше 25 лет. В 1970—1980-х гг. в Стэнфордском университете была предложена следующая методика радикальной лучевой терапии при этой опухоли — облучение таза с 4 проти­волежащих полей и облучение предстательной железы с объемом мишени в виде перевернутого конуса. Топо-

Рисунок 28.1. Внутритканевая лучевая терапия при раке предстательной железы. Источник ионизирующего излучения введен под контролем УЗИ.

Глава 28. Лучевая терапия злокачественных опухолей мочевых путей и половых органов

Рисунок 28.2. Внутриполостная лучевая терапия рака моче­испускательного канала у женщин. Sailer SL, Shipley WU, Wang CC: Carcinoma of the female urethra: A review of results with radiation therapy. J Urol 1988; 140:1.

метрические карты составляли по костным ориентирам, однако примерно у трети больных доза, подведенная к объему мишени, оказалась недостаточной. Благодаря КТ и ретроградной цистоуретрографии появилась воз­можность уточнять анатомию таза и выполнять ее трех­мерную реконструкцию и, следовательно, точнее опре­делять границы объема мишени.

Эффективность лучевой терапии при местнораспро-страненном раке предстательной железы в ряде ретро-

спективных и проспективных исследований подтвер­ждена. После лечения рецидивы отсутствуют у 70—90% больных. В этих исследованиях результат лечения оце­нивали клиническими методами. Сейчас известно, что это завышает частоту полных ремиссий, поскольку вот-сутствие клинических признаков опухоли в толще пред­стательной железы могут сохраняться жизнеспособны! опухолевые клетки. Для подтверждения ремиссии сле­дует определять уровень ПСА или выполнять биопсию предстательной железы (или использовать оба метода сразу). В табл. 28.2 представлена частота обнаружения опухоли после дистанционной лучевой терапии при биопсии предстательной железы. Следует помнить, что уровень ПСА бывает повышенным и при отдаленных метастазах рака предстательной железы, поэтому, хотя это и более чувствительное исследование, при оценке эффективности лучевой терапии специфичность био­псии выше. Уровень ПСА используют при оценке тече­ния заболевания, на выживаемость, определяемую опу­холью, он не влияет.

В табл. 28.3 и 28.4 приведены результаты хирургиче­ского лечения и стандартной лучевой терапии рака пред­стательной железы. Нельзя забывать, что хирургическое лечение, как правило, применяют при опухолях с мень­шим индексом Глисона и меньшим индексом Т. Кроме того, некоторые авторы приводят результаты радиаль­ной простатэктомии только у больных без метастазов в лимфоузлы. При одинаковом исходном уровне ПСА частота прогрессирования в течение 5 лет, выявленного по повышению уровня ПСА, после хирургического ле­чения или лучевой терапии статистически значимо не различалась, что указывает на одинаковую эффектив-

Таблица 28.2. Частота выявления опухоли при биопсии предстательной железы после дистанционной лучевой те­рапии

^а Через 18 месяцев и более после лечения.

⁶ Через 15—18 мес после лечения.

° Более чем через год и более чем через 2 года после лечения без гормональной терапии.

Scardino PT, Wheeler TM: Local control of prostate cancer with radiotherapy: Frequency and prognostic significance of positive results of

postirradiation prostate biopsy. NCI Monogr 1988; 7:95.

Глава 28. Лучевая терапия злокачественных опухолей мочевых путей и половых органов

Таблица 28.3. Отдаленные результаты хирургического лечения рака предстательной железы

Глава 28. Лучевая терапия злокачественных опухолей мочевых путей и половых органов

Таблица 28.3 (окончание). Отдаленные результаты хирургического лечения рака предстательной железы

ность обоих методов. Между тем после хирургического лечения прогрессирование наблюдалось все же чуть ре­же. Вероятно, это объясняется отчасти тем, что для хи­рургического лечения отбираются больные с меньшим риском прогрессирования.

Приведенные сравнения не бесспорны, так как авто­ры по-разному оценивают динамику уровня ПСА после хирургического лечения и лучевой терапии. В текущих клинических испытаниях к интерпретации динамики уровня ПСА подходят строже. В табл. 28.5 представле­ны результаты хирургического лечения и дистанцион­ной лучевой терапии по поводу рака предстательной железы в зависимости от уровня ПСА. Диагностиче­ские критерии прогрессирования здесь определены строже, чем на согласительной конференции Амери­канского общества лучевых терапевтов в 1997 г. По ее решению, лечение считается неэффективным, если повышение уровня ПСА выявлено 3 раза подряд.

Некоторые причины неэффективности лучевой тера­пии при раке предстательной железы перечислены в табл. 28.6. Недавно установлено, что доза, подведенная к объему мишени, при стандартной лучевой терапии не­достаточна у 20—41% больных. Еще одна причина неэф­фективности лучевой терапии в том, что в прошлом облу­чение проводили до суммарной очаговой дозы 65—70 Гр. Ее считали достаточной и близкой к максимально пере­носимой нормальными тканями. И наконец, при обсле­довании может быть занижена стадия заболевания.

Завершен анализ отдаленных результатов дистанци­онной лучевой терапии рака предстательной железы в рамках одного из 4 контролируемых клинических ис-

пытаний III фазы, проведенных Исследовательской группой по лучевой терапии злокачественных опухо­лей. В нем приняли участие 1500 больных, получавших лечение с 1980 по 1992 г. По данным многофакторного анализа, общая и определяемая опухолью выживае­мость при раке предстательной железы зависит от ин­декса Глисона, клинической стадии и состояния лим­фоузлов по данным гистологического исследования, Авторы выделили четыре группы риска смерти от рака предстательной железы. В табл. 28.7 представлена 5-, 10- и 15-летняя выживаемость, определяемая опухолью, для каждой из этих групп. Вероятно, эти результаты -одни из самых достоверных. Они позволяют оценить, как дистанционная лучевая терапия при применении в качестве самостоятельного метода лечения влияет на выживаемость, определяемую опухолью, и планировать лечение. Не исключено, что эти данные отражают са­мую пессимистическую картину, так как подавляющее большинство больных начали лечить в те годы, когда массовые обследования населения еще не проводились, Кроме того, у большинства больных, у которых уровень ПСА определялся, он составлял 20—30 нг/мл. Вполне возможно, что выделение четырех групп риска отчасти сгладит неблагоприятное влияние занижения стадии. В табл. 28.8 представлены результаты трех контроли­руемых клинических испытаний, в которых сравнивали результаты дистанционной лучевой терапии и ее ком­бинации с полной андрогенной блокадой. Судя по полу­ченным данным, длительная адъювантная гормональная терапия увеличивает выживаемость больных с высоким риском смерти от рака предстательной железы (3-я и