MeO-THH

Гарман, 6-метокси-1,2,3,4-тетрагидро;b-карболин, 6-метокси-1-метил-1,2,3,4-тетрагидро; 6-метокси-1,2,3,4-тетрагидрогарман; 10-метокси-3,4,5,6-тетрагидрогарман; 6-метокси-1-метил-1,2,3,4-тетрагидро-b-карболин; 1-метилпинолин; адреногломерулотропин; альдостерон-стимулирующий гормон; вещество MCISAAC

Дополнения и комментарий: Я решил целиком убрать дозировку, продолжительность и качественные комментарии для этого вещества и всех подобных аналогов гармана. Причина, к сожалению, очевидна – практически ничего не известно об их психофармакологии. Несмотря на их грандиозный потенциал – возможно, когда-нибудь они окажутся промежуточными соединениями в химии мозга – они остаются почти неисследованными. Я тесно сотрудничал с д-ром К. Наранджо в середине 60-х в этой области, в работе, в которой мы считаем совместной, под названием «Галлюциногенные свойства метаболита шишковидной железы, 6-метокситетрагидрогармана». Она упомянута в книге Даниеля Эфрона «Этнофармакологический поиск психоактивных веществ», как отданная в печать в «Science». Но статью не отдавали в печать, и никогда не отправляли на публикацию, поскольку ее никогда не писали. По той простой причине, что исследование для нее так и не было завершено. Оно всего лишь началось. Клаудио изучил и 6-метокси-тетрагидрогарман, и соответствующий гармалан на уровне 100 – 150 миллиграмм, и обнаружил некоторую активность. Я выполнял параллельные исследования, дошел до 100 миллиграмм и не обнаружил ничего. Мы оба рассматривали состояние дел как богатое и многообещающее, нетронутое поле для исследования фармакологии человека. Таким оно остается и по сей день. Богатым и многообещающим. И по-прежнему нетронутым.

Перед тем, как углубиться в детали, несколько общих замечаний по номенклатуре. Этот мир карболинов – настоящие джунгли в том, что касается химических названий, так что тут логично было бы поговорить об этом. Известно множество терминов. Некоторые совершенно тривиальные, например, когда какому-то веществу дается имя по биномиалу растения, в котором оно открыто, как в случае с лептафлорином из Leptacinia densiflorita. Некоторые основываются на самой общей родительской кольцевой системе, бета-карболине. Многие вещества имеют множество синонимов, и приложение о карболинах в конце книги было бы неплохим местом, чтобы собирать эти имена, по мере того как вы их встречаете. По мне, лучше поискать нейтральную территорию. Мне нужны два ключа. Первый – это звук, немедленно привлекающий мое внимание, префикс «гарм-». Это значит, что в молекуле имеется метильная группа, и она находится в положении 1. Второй ключ – это гласная, следующая за «гарм-». Обычно это «а» или «и» или иногда «о». Гарма- вещества ничего не содержат в ароматическом кольце, гарми- содержат 7-метокси-группу, а гармо- обычно фенольные, присоединен кислород. Системы нумерации можно целиком оставить за кадром.

Позвольте мне попытаться сначала организовать этот хаос «гарм», всегда с метильной группой в положении С-1 карболинового кольца. Второй набор содержит там атом водорода.

(а) каждый описан в отдельной прописи

жирный – описан в этой прописи

В этой системе остается несколько закавык. bC (бета-карболин) назван нор-гарманом, потому что это гарман без метильной группы. Это теоретически неверно, поскольку префикс «нор» обозначает, что группа уходит с азота. Неверно, но общепринято. Множество дополнительных синонимов и ботанических источников приведено в приложении по карболинам. И во всем этом обсуждении я буду целиком игнорировать химически правильный способ называния бета-карболина – 9H-пиридино-[3,4-b]-индол.

Краткий комментарий по известным системам нумерации. Метод, используемый здесь и в приложении начинает счет с углеродного атома пиридинового кольца, ближайшего к индольному азоту. Пиридиновый атом азота становится два, и далее нумерация идет по кругу, считая каждый атом, который можно заместить, заканчивая на индольном азоте, положение 9. Однако, в ранней литературе было принято, и иногда встречается и поныне, назначение индольному азоту положения 1 (как если бы структура рассматривалась как индольная). Затем каждый атом, независимо от возможности замещения, нумеруется последовательно. Это приводит к тому, что идентификатор замещения в положении 7 для гармина (6 положение индола) доходит до числа 11. Таким образом, гармин оказывается 3-метил-11-метокси-бета-карболином. Несколько лет назад был введен общий термин «триптолины» для обозначения семейства соединений без метильной группы в положении 1. Нумерация требует, чтобы пиридиновый азот получил положение 1, сохраняя номера положений предшественников-индолов, но получается так, что исходное положение 1, теперь без номера, приходится на конец линии, называемый, к сожалению, положением 9.

Возвращаясь к индивидуальным химическим историям. Этот комментарий охватывает множество бета-карболинов, которые могут играть какую-либо существенную роль в нервной системе человека, не относящихся к трилогии гармина. Гармин, гармалин и тетрагидрогарман содержат кислород в положении 7, и в основном происходят из растительного мира. Кислород в положении 6 может появляться напрямую от серотонина или гидрокситриптофана, которые найдены как в растениях, так и в животных. Схожим образом кислородные производные (незамещенные) происходят от триптамина и триптофана, опять – и из животных, и из растений.

6-Метокси-тетрагидрогарман (6-MeO-THH) – препарат, давший название этой прописи. Именно этот бета-карболин – ключевая точка продолжающегося спора. Говоря прямо, это соединение, теоретически, легко может образовываться в теле, а следовательно, может присутствовать в качестве нормального компонента в мозге. Оно синтезировано Мак-Исааком в Техасе, в физиологических условиях, из ацетальдегида и 5-метокситриптамина. И, рассуждая так, если оно может образовываться в этих условиях в лаборатории, то почему бы не в мозге? Он был полностью убежден, что когда-нибудь будет установлено, что оно играет важную роль в душевном здоровье, также как и в том, что оно окажется психоактивным. Возможно, оно может оказаться продуктом какой-то психологической травмы, или наоборот, быть источником такой травмы. Однажды он сказал мне (в разговоре много лет назад, во время уединенного завтрака), что одно из его желаний – проанализировать мозг людей, находившихся в различном психическом состоянии в момент смерти, и найти корреляцию между уровнем карболина и психическим состоянием. Я спросил его, пробовал ли он сам этот материал, и, конечно же, он не пробовал.

6-Метокситетрагидро-бета-карболин (6-MeO-THbC, пинолин) – природный компонент человеческой крови и спинномозговой жидкости. Подобно 6-MeO-THH, он легко образуется из 5-метокситриптамина, но с формальдегидом вместо ацетальдегида. Концентрация его, как было установлено, сходна у шизофреников и психически здоровых людей, что дает основания полагать, что это вещество не влияет на химию психического заболевания. Оно также природный компонент шишковидной железы человека и весьма эффективно связывается с серотониновыми рецепторами в тромбоцитах. Считается, что равновесное взаимодействие между мелатонином и пинолином в регулировании уровня серотонина может объяснить состояния сна/сновидений. Карболины, возможно, играют эндогенную роль в создании снов, нашего «сонного» зрительного трипа.

6-Метоксигармалан (6-MeO-DHH) – промежуточное химическое соединение в вышеприведенном синтезе. (Методика синтеза пропущена – прим. перев.) Главная причина внимания к нему – то, что это непосредственный результат удаления молекулы воды из мелатонина, играющего важнейшую роль в биохимии шишковидной железы. Также, это весьма эффективный ингибитор моноаминоксидазы.

Гарман – простейший из карболиновых алкалоидов, а также один из наиболее распространенных в растительном мире. Множество его известных названий происходит от наименований источников – такие как лотурин, арибин и пассифлорин. В опытах по употреблению внутрь чистого алкалоида не отмечалось никаких эффектов даже на уровне в 250 мг. Еще более удивительно то, что, хотя это вещество является хорошим ингибитором моноаминоксидазы, проба в 250 мг с последующим принятием через 20 минут 35 миллиграмм DMT также не дала никаких результатов. Очевидно, гарман не похож по своим фармакологическим свойствам на свои метоксилированные родственники. Гарман – алкалоид-прототип класса бета-карболинов, и обнаружен во многих растениях, хотя обычно не вносит вклад в воздействие, по которому они известны.

Он – компонент коры стручкового растения Arariba rubra (Sickingia rubra), родом из штата Бахия в Бразилии, а также коры Symplocus racemosa. Это дерево завезли в Гоа в середине девятнадцатого века, и из него происходит лекарство под названием порошок Арабоба (или порошок Гоа, бразильский порошок, или лишайный порошок). Это лекарство времен рубежа веков содержало не-азотный антрацен Хризаробин, промышленно выделявшийся из близкородственного бобового, Andira araboba (Vouacapoua arboba). Его использовали для лечения стригущего лишая и ряда заболеваний кожи. Гарман не играет никакой роли в этом врачебном применении. Мне не удалось выяснить, почему гарман назвали лотурином. Какой-то биологический род, вне сомнений. но я не знаю, какой.

Однако, это вещество – известный компонент экстрактов маракуйи Passiflora incarnata, но за проявляемые седативные свойства, по всей видимости, отвечает намного более богатый набор флавиноидов, присутствующих в этом растении с таким чудесным названием. Опять-таки, гарман, вероятно, не вносит явного вклада в фармакологическое действие. В действительности, его даже обнаружили в качестве компонента табачного дыма, и там он точно не может отвечать за какие-либо из достоинств курения.

Тетрагидрогарман (1-метил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболин) был темой множества исследований на животных, но в последние годы он привлек к себе внимание неожиданным образом. Несколько лет назад случилась волна медицинских случаев, произошедших, как считается, из-за примеси, обнаруженной в определенных поставках аминокислоты триптофана. Химический фокус в том, что эта примесь, по всей видимости, продукт циклизации триптофана с ацетальдегидом. Продукт этой реакции – 1-метил-1,2,3,4-тетрагидро-b-карболин-3-карбоксилат (тетрагидрогарман-3-карбоксилат, THH-3-COOH). Его удалось сгенерировать в опытах на животных, которых кормили триптофаном, этанолом и цианамидом, веществом, которое, вмешиваясь в обычный метаболизм алкоголя, вызывает накопление ацетальдегида в теле. Введение нового хирального центра в уже асимметрическую систему обещает непростую исследовательскую задачу, включающую в себя интересную аналитическую задачу при анализе каждой жидкости тела. В любом случае, эта аминокислота декарбоксилируется до тетрагидрогармана, который, по некоторым предположениям, и воздействовал. Ну, на самом деле не так, а вся история целиком обсуждается в прописи для триптамина. Это политическая, а не химическая история. Другое производное 3-карбоновой кислоты, полностью ароматическое соединение без 1-метильной группы, обнаружено в качестве природного вещества в следовых количествах в человеческой моче, точнее, выход составил 1,78 мг из 1800 литров. Это этиловый эфир bC-3-карбоновой кислоты, чрезвычайно активный ингибитор бензодиазепиновых рецепторов мозга, но, к удивлению, совершенно неактивный в отношении серотониновых рецепторов. Гидрированный вариант, THbC-3-COOH, как и гармановый аналог, описанный выше (THH-3-COOH) – обычные компоненты вина и пива, на уровне нескольких промилле.

Поскольку тетрагидрогарман может образовываться при соединении триптамина и ацетальдегида, и поскольку оба вещества являются природными для тела, нет ничего удивительного в том, что тетрагидрогарман также является природным компонентом тела. И, поскольку этанол метаболизируется через ацетальдегид, уровень тетрагидрогармана в теле хорошо соотносится с количеством употребленного алкоголя. Параллельная реакция происходит в теле между ацетальдегидом и серотонином. Образующееся вещество, 6-тетрагидрогармол, или 5-HMTLN (5-гидрокси-9-метилтриптолин), используя изящную номенклатуру триптолина, также отражает потребление алкоголя. Концентрация, однако, необъяснимо высока для количества свободного ацетальдегида, обычно присутствущего в трезвом организме, поэтому предполагается, что есть еще один синтетический источник, возможно, включающий пируват. Позиционный изомер с гидрокси-группой в положении 7, тетрагидрогармол, стоит отметить по двум причинам. Менее важная – это то, что оно, как и почти все возможные комбинации природных триптаминов и альдегидов и кислот, которые искали тщательно и с необходимой чувствительностью, найдено в человеческой моче. Более впечатляющий факт: использование слова «триптолин». Вот описание предельного тупика, созданного этим методом. Все взято непосредственно из публикации по масс-спектрометрии 1986 года. Проблемы возникли из того факта, что метильную группу в гарминовом/гармановом мире невозможно было вставить в название, поскольку ее положение не имеет логического номера. И не было никаких сокращений для триптолина, которые можно было бы отличить от триптамина. Каждый был бы «Т.» В статье обсуждалось метаболическое гидроксилирование MTLN (метилтриптолина, в действительности тетрагидрогармана) с образованием 6- и 7-гидроксилированных производных. Я бы назвал их 6-тетрагидрогармол и тетрагидрогармол. Но в этой научной статье, верной слову «триптолин», они оказались 5HMTLN и 6HMTLN. «5» и «6» представляют положения 6 и 7 карболинового кольца. H – гидрокси-группа, M – метильная группа, которую они не стали нумеровать, но в единственной предложенной системе нумерации она была бы в положении 9. И, конечно же, TLN – это сокращение для триптолина (MT расшифровывался как метилтриптолин в заголовке). Я считаю, что 6-H-9-M-TLN сложнее понять, чем тетрагидрогармол.

Серотонин при ферментативном взаимодействии с одноуглеродным источником метилтетрагидрофолатом (синтетическим эквивалентом формальдегида) дает бета-карболиновый аналог 6-HO-THbC. Это вещество также известно как растительный алкалоид плектомин и метаболит THbC у крыс. Попытки получить DMT из метилтетрагидрофолата и N-метилтриптамина приводят только к карболину 2-Me-THbC.

Тетрагидро-b-карболин (THbC, триптолин) также, как было доказано, образуется в мозге простым сочетанием триптамина с формальдегидом из метилтетрагидрофолата, и это обычный компонент человеческой мочи. Это структурный прообраз семейства тетрагидро-b-карболинов без метильной группы в положении 1, иногда называемых «триптолинами». Данное вещество и его 2-метильный гомолог, как упоминалось выше, оба являются природными метаболитами DMT. У меня, к счастью, нашлось время присутствовать на семинаре на кафедре Фармакологии в Университетском колледже Медицинская Школа в Сан-Франциско, где толпа из Стэнфорда явилась, чтобы впервые открыть для Сан-Франциско слово «триптолин». Я помню, что не только мне из химиков, присутствовавших на собрании, не понравилось использование совершенно ненужного и искусственного названия. Но эти исследователи проделали немалую работу и выпустили множество публикаций, так что теперь термин является вполне устоявшимся в литературе. Уместно сделать предупреждение. Важно, чтобы в сокращение этого вещества как THbC включалась «бета». Без нее, код THC сразу воспринимается как тетрагидроканнабинол, активный компонент марихуаны.