Нарушения обмена кальция и фосфора

Организм взрослого человека содержит около 1000 г кальция и 600 г фосфора, 99% Са и 85% Р депонировано в скелете в виде кристаллов гид-роксиапатита. В сыворотке крови кальций и фосфат содержатся в связанной с белками и дру­гими соединениями форме, а также в виде ионов. Ионизированные формы кальция и фосфата яв­ляются физиологически активными. Содержание общего кальция в сыворотке крови в норме со­ставляет 2,3-2,7 ммоль/л, ионизированного -1,1-1,4 ммоль/л, неорганического фосфора - 0,7-1,4 ммоль/л.

На гомеостаз кальция и фосфора оказывают влияние паратиреоидный гормон, кальцитонин и кальцитриол, основными органами-мишенями которых являются кости, почки и кишечник. Паратиреоидный гормон стимулирует освобож­дение кальция и фосфата из костной ткани и почечный синтез кальцитриола, а также усили­вает реабсорбцию кальция и подавляет реабсор-бцию фосфата в почках. Кальцитриол активиру­ет резорбцию кости и усиливает почечную реаб­сорбцию кальция и фосфата и абсорбцию каль­ция и фосфата в кишечнике. Кальцитонин тор­мозит остеокластическую резорбцию, тем самым снижая высвобождение кальция и фосфата, а также способствует поступлению фосфата в клет­ки кости и периостальную жидкость.

Функции фосфора в организме не сводятся только к формированию минерального компонен­та кости. Он входит в состав нуклеиновых кис­лот, фосфопротеинов и фосфолипидов, участву­ет в метаболизме белков, липидов и углеводов, образовании макроэргических соединений (АТФ, креатинфосфата и др.), поддержании кислотно-

Глава 11 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТИПОВЫХ HARVUJEh

22 Зака..Чо 532

основного равновесия, необходим для активации ряда ферментов и нормального функционирова­ния нервов и мышц.

Ионы кальция принимают участие в мышеч­ном сокращении, выделении нейромедиаторов, контроле возбудимости, внутриклеточном мета­болизме, свертывании крови, поддержании це­лостности мембран, трансмембранном транспор­те, высвобождении веществ, синтезируемых в клетке (в том числе гормонов), поступлении в клетку веществ путем фаго- и пиноцитоза, ми­нерализации костей; являются кофакторами многих ферментов и неферментных белков. Каль­ций воздействует на разнообразные обменные процессы, выполняя функцию внутриклеточно­го мессенджера (в том числе в комплексе с каль-модулином служит посредником в передаче ре­гул яторных сигналов). Концентрация свободных ионов кальция в цитозоле, поддерживаемая в пределах 0,1-10 мкмоль/л, зависит от активнос­ти Са²*-АТФазы, кальциевых каналов и от кон­центрации кальция во внеклеточной жидкости. Ряд гормонов (а,-адренергические катехолами-ны, вазопрессин и др.) изменяет проницаемость мембран для кальция, тем самым регулируя его вход в клетку, воздействуя на Na⁺/Са²⁺-обмен-ник. Возможны также как мобилизация каль­ция из митохондрий и эндоплазматического ре-тикулума, так и накопление его в этих органел-лах.

В физиологических условиях происходит по­стоянное обновление костной ткани - резорбция костной ткани протекает параллельно с образо­ванием остеоида и его минерализацией. При раз­личных нарушениях гормональной регуляции (избыток или недостаток кальцитриола, парати-реоидного гормона, глюкокортикоидов, эстроге­нов и андрогенов, тиреоидных гормонов, инсу­лина, глюкагона, соматотропина), а также при нарушениях обмена кальция и фосфата сдвига­ется динамическое равновесие, обеспечивающее стабильное состояние скелета. Нарушения мета­болизма кальция и фосфора в костной ткани характерны для таких заболеваний, как рахит и остеомаляция, остеопороз, болезнь Педжета и Др.

Повышение концентрации внутриклеточного кальция, регистрируемое при различных пато­логиях, может служить причиной нарушения функций и даже гибели клеток различных орга­нов и тканей организма. Вытеснение кальция

Й ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ 337

из комплекса с кальмодулином ионами двухва­лентных металлов (Си, Zn, Co, Мп) вызывает угнетение регулируемых Са²*-кальмодулином клеточных процессов и играет важную роль в патогенезе интоксикации этими металлами.

Гипокальциемия обычно бывает вызвана воз­растанием потерь кальция или нарушением ре­гуляции его обмена между межклеточной жид­костью и костной тканью, а также затруднени­ем абсорбции минерала в кишечнике большими количествами жиров, оксалатов или фитиновой кислоты. Основным механизмом развития гипо-кальциемии при недостатке витамина D в пище и/или нарушении его метаболизма у больных хронической печеночной и почечной недостаточ­ностью, при нефротическом синдроме, мальаб-сорбции, лечении противосудорожными препа­ратами (фенобарбитал), наследственной недоста­точности 1-а-гидроксилазы является снижение количества кальцитриола и нарушение абсорб­ции Ca^2t в кишечнике.

Снижение концентрации ионизированного кальция в сыворотке крови может быть вызвано также врожденным или приобретенным гипопа-ратиреозом; псевдогипопаратиреозом I типа (вследствие генетического дефекта нарушен про­цесс активации аденилатциклазы, поэтому свя­зывание паратиреоидного гормона с рецептором не приводит к образованию цАМФ) и II типа (на­рушена реакция клетки на цАМФ); недостатком магния (снижение секреции и эффекта парати­реоидного гормона); гиперфосфатемией или вве­дением больших количеств цитрата (связывание кальция анионами); алкалозом (увеличение свя­зывания кальция альбуминами); опухолевым процессом (обладающие остеобластической актив­ностью клеточные элементы опухоли могут за­держивать кальций), хроническим алкоголиз­мом, острым панкреатитом и др.

Клинические проявления гипокальциемии в значительной степени связаны с изменением возбудимости нейронов и миоцитов. У больных наблюдаются парестезии, судороги, спазмы мышц, положительные симптомы Труссо (I) (то­ническая судорога кисти, придающая ей форму руки акушера, в ответ на сдавление в области плеча) и Хвостека (одностороннее сокращение мышц лица при перкуссии в области прохожде­ния лицевого нерва), тетания, ларингоспазм. Понижение сократимости сердечной мышцы приводит к развитию застойной сердечной недо-

Повышение абсорбции

почках

статочности, гипотензии, увеличению интерва­ла QT. При тяжелой гипокальциемии тетанус дыхательных мышц приводит к летальному ис­ходу.

Снижение общей концентрации кальция в сыворотке крови без изменения концентрации ионизированного кальция (псевдогипокальцие-мия) может быть связано с гипоальбуминемией и не вызывает клинических проявлений.

Повышение концентрации кальция в крови наблюдается при первичном или вторичном ги-перпаратиреозе, гранулематозных заболеваниях (повышенное образование кальцитриола моно-нуклеарными фагоцитами), отравлении витами­ном D, лечении тиазидсодержащими диурети­ками (снижение экскреции кальция с мочой), полиурической фазе острой почечной недостаточ­ности, идиопатической гиперкальциемии в ран­нем детском возрасте и др. Причинами разви­тия гиперкальциемии при опухолевом росте могут являться секреция клетками опухоли пеп­тида, подобного паратиреоидному гормону, из­быточное образование простагландина Е факто­ра некроза опухоли р или интерлейкина-1, ак-

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

тивирующих остеокласты, а также резорбция кости при наличии в ней метастазов. Увеличе­ние концентрации ионов кальция в сыворотке наблюдается при ацидозе.

Гиперкальциемия проявляется слабостью, утомляемостью, снижением массы тела, анорек-сией, тошнотой, рвотой, запорами, полиурией, дегидратацией, депрессией, спутанностью созна­ния. В тяжелых случаях наблюдаются измене­ние личности, ступор, кома. На ЭКГ больных регистрируются укорочение сегмента ST, интер­вала QT, желудочковые аритмии.

Откладывание в органах (почки, роговица, сосуды и др.) фосфата кальция наблюдается в случае, если гиперкальциемия сопровождается нормальным или повышенным уровнем фосфа­та в сыворотке крови.

Восстановление уровня кальция в сыворотке крови в случае его повышения или снижения осуществляется гормональной регуляцией про­цессов абсорбции кальция в кишечнике, реаб-сорбции его в почках и резорбции кости (схемы 23, 24).

Гипофосфатемия может быть результатом неадекватного парентерального питания либо сниженной абсорбции фосфата из желудочно-кишечного тракта или его повышенных потерь через желудочно-кишечный тракт или почки при рвоте, диарее, мальабсорбции, дефиците витами­на D, гиперпаратиреозе, использовании тиазид-ных диуретиков, гипомагниемии, семейном ги-пофосфатемическом рахите, алкоголизме и др. Концентрация фосфата в сыворотке крови мо­жет снижаться также при повышенном исполь­зовании его клетками (при заживлении ран и после голодания), а также в результате перехо­да фосфата в клетки при алкалозе, внутривен­ном введении глюкозы (например, при лечении диабетического кетоацидоза).

Нарушения функций ЦНС при гипофосфате-мии (ухудшение памяти, спутанность сознания, дискоординация, летаргия) объясняются в том числе и снижением образования макроэргичес-ких фосфатсодержащих соединений. Развиваю­щиеся гипоксемия и гипоксия связаны со сни­жением содержания в эритроцитах 2,3-дифосфог-лицерата. Наряду с этим хроническая гипофос­фатемия приводит к развитию признаков рахи­та и остеомаляции, проявляющихся болями в костях и переломами. У больных развивается мышечная слабость, в тяжелых случаях - ост-

Схема 24 Механизм коррекции гиперкальциемии [Бауман В.К., 1989]

рый рабдомиолиз (распад поперечно-полосатой мышечной ткани), а также уменьшение сокра­тительной способности миокарда со снижением сердечного выброса и артериального давления. Снижение уровня АТФ и других фосфатсодер­жащих соединений в лейкоцитах и тромбоци­тах крови ведет к развитию инфекций и возник­новению кровотечений.

Гиперфосфатемия наиболее часто развивает­ся при острой и хронической почечной недоста­точности, а также при повышенном потребле­нии фосфата (при кормлении грудных детей не­разбавленным коровьим молоком) или витами­на D, гипопаратиреозе и псевдогипопаратирео-зе, при перемещении фосфата из клеток во вне­клеточную жидкость при дыхательном ацидозе и диабетическом кетоацидозе без лечения, выс­вобождении фосфата при катаболических состо­яниях (опухолевый лизис, рабдомиолиз). Выра­женная гиперфосфатемия, приводящая к подав­лению гидроксилирования 25-гидроксихолекаль-циферола в почках и нарушению образования

Глава 11 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТИПОВЫХ НАРУШЕНИЙ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

кальцитриола, а также к образованию метаста­тических отложений гидроксиапатита, за счет этих двух механизмов вызывает гипокальцие-мию. Большинство клинических проявлений гиперфосфатемии связано с развитием гипокаль-циемии и отложением фосфата кальция в тка­нях (роговица, кровеносные сосуды, почки, лег­кие и др.). Кальцификация сердечной мышцы вызывает нарушение проводимости и аритмии, суставов - артралгию и ограничение их подвиж­ности. В тяжелых случаях развивается гипокаль-циемическая тетания.

Суточная потребность организма взрослого человека в кальции составляет 0,8-1 г, в фосфо­ре - 1-1,5 г.

Нарушения обмена магния

Из 25 г магния, содержащихся в организме взрослого человека, 50-60% сосредоточено в ко­стях, 1% - во внеклеточной жидкости, осталь­ная часть - в клетках тканей (среди катионов по концентрации в клетках магний уступает толь­ко калию). 25-35% магния сыворотки крови свя­зано с белками (в основном с альбуминами), не­большая часть присутствует в комплексных со­единениях. Физиологически значимым являет­ся ионизированный (свободный) магний. Гипо-альбуминемия вызывает снижение общего содер­жания магния в сыворотке, количество ионизи­рованного магния при этом остается в норме.

Магний является кофактором либо активато­ром более чем 300 ферментов, участвующих.в обмене белков и нуклеиновых кислот (пептид-гидролазы, аргиназа, аминоацил-тРНК-синтета-за, ДНК- и РНК-полимеразы, полинуклеотидфос-форилаза, ДНКаза, РНКаза и др.), углеводов (большинство ферментов гликолиза); принима­ет участие в трансмембранном транспорте ионов (поддерживает уровень ионов калия в клетке, принимая участие в работе Na⁺/K⁺-Hacoca). Ак­тивируя ферменты цикла Кребса и участвуя в сопряжении окисления и фосфорилирования (АТФ-синтетазной реакции), Mg²⁺ оказывает вли­яние на энергетический потенциал клетки. Вза­имодействуя с кальцием, магний влияет на про­ницаемость мембран клеток и их электрические свойства, являясь регулятором механизма про­водимости нейронов и волокон миокарда.

Гипомагниемия (наблюдающаяся примерно у 10% госпитальных больных) может быть выз-

вана повышенными потерями магния из желу­дочно-кишечного тракта (рвота, диарея, дрени­рование желудка); нарушением всасывания (опу­холи и резекции желудочно-кишечного тракта, энтериты, панкреатит); приемом лекарственных препаратов, повышающих почечную экскрецию (петлевые диуретики, гентамицин, цисплатин, циклоспорин и др.); нарушением функции по­чечных канальцев; хроническим избытком ми­нерал окортикоидов; хроническим алкоголизмом (сниженное поступление с пищей, нарушение абсорбции, повышенная экскреция); белково-калорийным голоданием (гипоальбуминемии сопутствует снижение содержания в сыворотке крови магния, связанного с белками).

Значительное уменьшение содержания в орга­низме магния, нарушающее цАМФ-зависимые процессы секреции паратиреоидного гормона и пострецепторной передачи гормонального сигна­ла в клетках тканей-мишеней, влечет за собой развитие гипокальциемии, а также гипофосфа-темии. Развитие дефицита калия при гипомаг-ниемии связано с повышенной его экскрецией почками и одновременно с нарушением регуля­ции активности Na⁺/K⁺-Hacoca (Mg²* является кофактором Ыа⁺/К⁺-АТФазы). Клинические про­явления гипомагниемии (при снижении концен­трации ионов ниже 0,5 ммоль/л) зачастую обус­ловлены присоединившимися недостатками ка­лия и кальция: тошнота, рвота, анорексия, бес­сонница, изменения настроения, психические расстройства, бред, галлюцинации, атаксия, тре­мор, хорееподобные движения, судороги, мышеч­ная слабость, тетания, положительные симпто­мы Хвостека (I) и Труссо, парестезии. На ЭКГ регистрируются увеличение длительности интер­валов PR и QT, депрессия сегмента ST, уплоще­ние зубца Т; возможны тахиаритмии, фибрил­ляция предсердий.

Причинами гипермагниемии (приобретаю­щей клиническое значение при концентрации ионов магния не менее 2,0 ммоль/л) могут стать употребление магнийсодержащих лекарственных препаратов (антациды, сульфат магния и др.) и снижение экскреции магния, встречающееся у больных с почечной недостаточностью и недо­статочностью коры надпочечников (болезнь Ад-дисона). Избыток в организме магния проявля­ется тошнотой, рвотой, потливостью, сонливос­тью, мышечной слабостью, гипотензией вслед­ствие периферической вазодилятации, снижени­ем глубоких сухожильных рефлексов, кальци-

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

фикацией мягких тканей. Магний в концентра­ции не менее 5,0 ммоль/л в сыворотке крови, воздействуя на проводимость сердечной мышцы, вызывает брадикардию, атриовентрикулярную блокаду. Тяжелая гипермагниемия (концентра­ция ионов превышает 7,5 ммоль/л), развиваю­щаяся только при почечной недостаточности, вызывает паралич дыхания и остановку сердца. В развитие клинической картины существенный вклад вносят нарушение проведения нервного импульса в центральной и периферической не­рвной системе и подавление секреции паратире-оидного гормона (на регуляцию секреции гор­мона магний влияет аналогично кальцию).

Содержание магния в сыворотке крови в нор­ме составляет 0,7-1,1 ммоль/л. Суточная потреб­ность организма взрослого человека в магнии -0,3-0,5 г, из которых абсорбируется 30-40%.