Кома с лактат-ацидозом (молочнокислая)

Примечание. Код обозначает число углеродных атомов (С20) и число двойных связей (:5), т.е. С20:5, нередко код кислоты включает и положение терминальной (омега) связи - С20:5(о-3 (так условно записывается эикозопентаеновая кислота).

ности в энергии может покрываться за счет окис­ления кетоновых тел.

11.5. НАРУШЕНИЕ ОБМЕНА ЛИПИДОВ

Липиды - это химические соединения, не­растворимые в воде, но растворимые в хлоро­форме или спирте. К липидам относятся нена­сыщенные и насыщенные жирные кислоты, моно-, ди-, триацилглицериды, холестерин, фос-фолипиды, гликолипиды, стерины и воски.

Триацилглицериды - это эфиры трехатомно­го спирта глицерина, в норме обеспечивающие до 40% потребляемых организмом калорий.

Жирные кислоты - самые простые по строе­нию липиды, в природе их существует свыше 200 разновидностей, более 20 из которых пред­ставлено в тканях человека (табл. 41). Они яв­ляются предшественниками простагландинов, поддерживают жидкое состояние, присущее ли­пидам клеточных мембран в норме, предотвра­щают отложение холестерина в стенках крове­носных сосудов и выполняют многие другие фун­кции. Полиненасыщенные жирные кислоты (ли­нолевая, линоленовая, арахидоновая) относятся

Глава 11 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТИПОВЫХ НАРУШЕНИЙ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ 293

1) выработка поджелудочной железой липо-литического фермента липазы;

2) поступление с желчью желчных кислот, эмульгирующих жиры и продукты их распада, активирующих панкреатическую липазу и уча­ствующих во всасывании жирных кислот (вса­сывается комплекс жирных и желчных кислот);

3) захват продуктов переваривания липидов клетками слизистой оболочки тонкого кишеч­ника;

4) превращение в стенке кишечника всосав­шихся продуктов гидролиза липидов в частицы (хиломикроны) для дальнейшего транспорта их в лимфатические сосуды и далее в кровоток.

При нарушении любого из этих процессов развивается стеаторея - избыточное содержание жира в испражнениях.

Причинами нарушения переваривания и вса­сывания липидов являются:

1. Дефицит или низкая активность панкреа­тической липазы (поражение поджелудочной железы), что приводит к нарушению расщепле­ния жиров.

2. Недостаточное поступление желчных кис­лот в кишечник (при гепатитах, циррозах, хо­лециститах, обтурационной желтухе и др.) вы­зывает нарушение эмульгирования и расщепле­ния жира, а также переноса продуктов его гид­ролиза к всасывающей поверхности эпителия кишечника.

3. Дефицит гормопов желудочно-кишечного тракта (холецистокинин, гастрин и др.), регу­лирующих сокращение стенок желчного пузы­ря, процессы эмульгирования и расщепления жиров, их транспорт через кишечную стенку.

4. Поражение эпителия тонкого кишечника различными ядами (флоридзин, монойодуксус-ная кислота) и инфекционными агентами, инак-тивирующими ферментные системы ресинтеза триацилглицеридов эпителия тонкого кишечни­ка, а также процессы фосфорилирования и де-фосфорилирования в стенке кишечника.

5. Авитаминозы А, В, С.

6. Избыточное потребление с пищей ионов Са^г+ и Mg²⁺, что приводит к образованию нераствори­мых в воде солей жирных кислот (мыла).

7. Дефицит холина в пище или недостаточ­ное его образование из метионина при малобел­ковом питании тормозит реабсорбцию липидов.

8. Изменение деятельности нервной и эндок­ринной систем: перерезка блуждающего нерва

ослабляет всасывание жиров из кишечника, ана­логично действует наркоз; АКТГ и тироксин уси­ливают всасывание жира. При недостатке гор­монов коры надпочечников или избытке адре­налина всасывание жира замедляется.

9. Усиленная перистальтика кишечника и
диарея препятствуют реабсорбции большей час­
ти жира.

10. Нарушение метаболизма липидов в энте-
роцитах с образованием аномальных белково-
липидных комплексов ухудшает всасывание
жира и вызывает образование жировых скопле­
ний в стенке тонкого кишечника и в мелких
лимфатических протоках, что блокирует отток
лимфы.

Дефицит липидов в организме может быть связан не только с нарушением их всасывания в кишечнике, но и с усилением их выведения. Организм может терять липиды с мочой (липи-дурия), что наблюдается при липоидном нефро­зе. Возможны потеря липидов сальными желе­зами (экзема, угревая сыпь) и выход липидов из депо при травматизации больших участков жи­ровой ткани и костного мозга.

Недостаток липидов в организме может при­вести:

1) к развитию гиповитаминозов (снижение содержания жирорастворимых витаминов A, D, Е, К);

2) к возникновению дефицита незаменимых полиненасыщенных жирных кислот с последу­ющим нарушением синтеза биологически актив­ных веществ (лейкотриены, простагландины и др.). Это, как правило, сопровождается выпаде­нием волос, воспалительным поражением кожи, возникновением некротических очагов и экзе­матозных явлений, поражением почек, потерей способности к размножению;

3) к развитию истощения.

11.5.2. Гиперлипемия

Гиперлипемия является одним из показа­телей нарушения жирового обмена и характе­ризуется увеличением содержания липидов в крови.

Липиды поступают в лимфу, а затем в кровь из кишечника в виде самых крупных липопро-теидов - хиломикронов, из печени в кровь вы­ходят липопротеиды очень низкой плотности. При липолизе из подкожной жировой клетчат-

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

Рис. 89. Причины гиперлипемии (схема): / - усиленное поступление в кровь хиломикронов и жирных кислот из кишечника; 2 - усиленное поступление в кровь липопротеидов из печени; 3 - усиленное поступление в кровь НЭЖК из жиро­вой ткани; 4 - низкая активность липопротеидлипа-зы; 5-6 - задержка поступления жирных кислот из

крови в жировую ткань и мышцы; 7 - усиленное расщепление комплекса альбумина с жирной кисло­той; 8 - гипоальбуминемия и недостаточное образо­ванно комплекса альбумина с жирной кислотой. Заштрихованные столбики - место нарушения процесса

ки, легких, костного мозга освобождаются не-этерифицированные жирные кислоты (НЭЖК).

Уровень липидов в плазме крови в норме не превышает 1-2 г/л.

Гиперлипемия может быть алиментарной, транспортной и ретенционной.

Алиментарная гиперлипемия - временное увеличение уровня хиломикронов в крови, выз­ванное приемом жирной пищи или проведением пробы с липидной нагрузкой. Она легко устра­няется с помощью возросшей функциональной активности гепатоцитов, утилизирующих хило-микроны. Возможно также усиление депониро­вания липидов в жировой ткани (рис. 89).

Транспортная гиперлипемия обусловлена либо усиленной мобилизацией из депо в виде неэтерифицированных жирных кислот при го­лодании, стрессе, сахарном диабете, либо нару-

шением метаболизма циркулирующих в крови липопротеидов при различных формах семейной гиперлипемии. Усилению мобилизации липидов из жировой ткани, костного мозга способствуют соматотропный и кортикотропный гормоны ги­пофиза, а также глюкагон, тироксин и адрена­лин, которые активируют тканевую липазу че­рез аденилатциклазную систему.

Из печени липопротеиды (комплекс липидов с белками) поступают в кровь. Сами липиды гид­рофобии и поэтому не образуют суспензии в плаз­ме крови. Гидрофильность им обеспечивают бел­ки.

Мобилизация жира из легких, приводящая к гиперлипемии, возникает также при длительной гипервентиляции легких, например у пловцов и профессиональных певцов.

Ретенционная гиперлипемия (от лат. retentio

- задерживать) развивается в результате задер­
жки перехода нейтральных жиров из крови в
ткани. Возникает при атеросклерозе, ишемичес-
кой болезни сердца, нефрозе, сахарном диабете,
при механической желтухе, поступлении боль­
шого количества NaCl (ингибирует липопротеи-
новую липазу). В патогенезе этого вида гипер­
липемии большое значение имеют следующие
факторы:

1. Снижение уровня гепарина, активирующего
фактор просветления (липопротеиновая липаза),

- при нефрозе, механической желтухе, атероск­
лерозе.

2. Уменьшение содержания альбуминов в крови (осуществляют транспорт НЭЖК в клет­ки различных органов) - при нефротическом син­дроме, заболеваниях печени и др.

3. Присутствие в сыворотке ингибитора ли-попротеиновой липазы - при нефротическом син­дроме.

4. Снижение активности липокаина, активи­рующего поступление в кровь липопротеиновой липазы - при сахарном диабете.

11.5.3. Нарушение обмена липопротеидов (гиперлипопротеидемии и дислипопротеидемии)

Всосавшиеся в кровь неполярные липидные молекулы циркулируют в крови и лимфе в ком­плексе с полярными соединениями (белками). Существует большой спектр частиц, несколько

Глава 11 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТИПОВЫХ НАРУШЕНИЙ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

Жировая клетка

Эндотелий сосуда

Рис. 90. Обмен липидов (схема)

отличающихся по размерам, плотности и соста­ву. Среди них выделены 4 основные группы липопротеидов (ЛП).

1. Липопротеиды высокой плотности (ЛПВП, или а-ЛП). В состав ЛПВП входят 40-55% белка (процент от общей массы частицы), 27-30% фосфолипидов, 3-8% триглицеридов, 2-3% свободного холестерина, 14-20% эфиров хо­лестерина. Они синтезируются паренхимой пе­чени, в стенке тонкого кишечника и всегда при­сутствуют в плазме крови здоровых людей. Вы­полняют транспортную функцию, переводя из­быток холестерина с поверхности сосудов в пе­чень и выводя его излишек из клеток эндотелия (рис. 90).

2. Липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП, или пре-Р-ЛП). Представляют очень неоднородный класс частиц с различным содер­жанием компонентов: 8-12% - белок, 10-12% -свободный холестерин, 18-20% - фосфолипиды, 3-6% - эфиры холестерина, около 50% - тригли-цериды. Они образуются в основном в гепатоци-тах и в меньшем количестве - в слизистой ки­шечника, являются главной транспортной фор-

мой эндогенных триглицеридов. В плазме кро­ви происходит трансформация ЛПОНП в Р-ЛП (при участии ферментов липопротеидлипазы и лецитин-холестеринацилтрансферазы - ЛХАТ крови). В ходе их катаболизма размеры частиц уменьшаются, меняется их состав (теряются триглицериды и возрастает относительный про­цент холестерина).

3. Липопротеиды низкой плотности (ЛПНП, или р-ЛП) имеют следующий состав: 24-31% -свободный холестерин, 16-28% - этерифициро-ванный холестерин, 7-11% - триглицериды, око­ло 30% - фосфолипиды, 20-25% - белок. Они образуются в плазме из ЛПОНП и являются са­мой атерогенной фракцией липопротеидов у че­ловека.

4. Хиломикроны (ХМ) - самые крупные ли-попротеидные частицы, поступающие в кровь из лимфы и представляющие собой транспортную форму пищевых жиров (экзогенных триглице­ридов). В их составе находятся: 3-8% фосфоли­пидов, 2-4% эфиров холестерина, около 2% сво­бодного холестерина, 1-2% белка и 86-94% три­глицеридов. Хиломикроны образуются в стенке кишечника в процессе всасывания экзогенных триглицеридов и холестерина, проникают в лим­фу, а оттуда в кровеносные сосуды. В плазме крови они расщепляются под действием липо­протеидлипазы и теряют значительное количе­ство триглицеридов (образуются СЖК и глице­рин). Для ткани легких катаболизм ХМ особен­но важен, поскольку играет ключевую роль в обеспечении высокой активности альвеолярных макрофагов и необходим для синтеза фосфоли­пидов сурфактанта (рис.91). В связи с этим при заболеваниях легких положительный эффект дает жировая диета. Следует отметить, что плаз­ма крови здоровых людей натощак (через 12-14 ч после приема пищи) не содержит ХМ.

При ряде заболеваний липопротеидный спектр

Вдох

Выдох

Ателектаз

Расправленная альвеола на вдохе

Сжавшаяся альвеола на выдохе

Спавшаяся альвеола при нарушении сурфактанта

Рис. 91. Роль сурфактанта в предупреждении ателектаза

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

сыворотки меняется и возникают гипер- или гипо-(а)липопротеидемии. При этом наблюдаются увеличение или, наоборот, снижение содержа­ния, вплоть до полного отсутствия одного или нескольких классов липопротеидов в крови, а также появление их определенных форм (дис-липопротеидемии).

Различают 5 типов гиперлипопротеидемий (ГЛП):

I. Гиперхиломикронемия - характеризуется
высоким содержанием хиломикронов в плазме
натощак. Проявляется ксантоматозом - это от­
ложение холестерина и его эфиров в купферовс-
ких клетках печени, гистиоцитах подкожной
клетчатки и сухожилиях с последующим разра­
станием соединительной ткани в виде бляшек и
узлов желтоватого цвета (рис. 92).

У больных развивается гепатоспленомегалия, наблюдаются тромбоз и микронекрозы подже­лудочной железы с последующим формировани­ем хронического панкреатита, абдоминальные колики после принятия жирной пищи. На коже видны ксантомы в виде желтоватых папул. За­болевание может быть вызвано наследственным аутосомно-рецессивным дефектом липопротеино-вой липазы либо аутоиммунными заболевания­ми соединительной ткани (при системной крас­ной волчанке образуются антитела против гли-козаминогликанов, что нарушает процесс гепа­риновой активации липопротеидлипазы).

II. Гипер-р-липопротеидемия делится на 2
типа:

Па - увеличение содержания в крови Р-ЛП при нормальном уровне пре-р-ЛП;

Пб - увеличение содержания р-ЛП и пре-Р-ЛП.

Для заболевания характерен выраженный ксантоматоз век, кожи, роговицы, развитие ишемической болезни сердца с инфарктом мио­карда в очень ранНем возрасте, атеросклероти-ческие поражения сосудов у детей. Предполага­ется, что в основе заболевания лежит аутосом-но-доминантный дефект рецепторов ЛПНП (Па), либо нарушение взаимодействия рецепторов на клеточных мембранах с ЛПОНП и ЛПНП, либо дефект липопротеидлипазы (Пб).

III. «Флотирующая» гиперлипопротеиде-мия, или дис-Р-липопротеидемия. В основе за­болевания лежит наследственно обусловленное нарушение синтеза апопротеина Е (белок, вхо­дящий в состав ХМ и ЛПОНП). Заболевание характеризуется появлением в сыворотке фло-

Рис. 92. Ксантоматоз кожи (по H.W. Siemens, 1921)

тирующих р-ЛП, которые называются проме­жуточными. Они обогащены холестерином, а содержание триглицеридов в них может быть снижено. Образуются эти частицы при наруше­нии катаболизма ЛПОНП и ХМ. Встречаются также приобретенные формы заболевания при гипотиреозе, танжерской болезни, некоторых аутоиммунных гаммапатиях.

Этот вид ГЛП сопровождается ранними ате-росклеротическими проявлениями (после 20 лет), развитием ИБС, ишемической энцефалопатии вплоть до инсультов, ксантоматозом, ожирени­ем.

IV. Гипер-пре-р-липопротеидемия. Заболева­ние может быть наследственно обусловленным (аутосомно-доминантное) или приобретенным (при алкоголизме, остром гепатите, акромегалии, диабете и др.). Патогенез до конца не выяснен. Для этого типа ГЛП характерно нарастание уров­ня триглицеридов и ЛПОНП в крови. Содержа­ние ЛПНП и ЛПВП варьирует от нормального до значительно сниженного. У больных разви­ваются ожирение и сахарный диабет, появляют­ся ксантомы, возможны атеросклеротическое поражение сосудов нижних конечностей, липи-доз сетчатки и ухудшение зрения, проявления ишемической болезни сердца.

V. Гипер-пре-р-липопротеидемия и хило­микронемия. При этом заболевании в крови уве­личивается содержание ХМ и ЛПОНП и снижа­ется уровень ЛПНП и ЛПВП. У больных отме-

Глава 11 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТИПОВЫХ НАРУШЕНИЙ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

чаются гепато- и спленомегалия, ожирение, сни­жение толерантности к глюкозе, поражение ми­окарда. После приема жирной пищи могут на­блюдаться внезапные приступы абдоминальной колики, ксантоматоз и атеросклероз слабо вы­ражены.

В патогенезе первичного заболевания главную роль играет наследственно обусловленное отсут­ствие кофактора липопротеидлипазы - апопро­теина СП (аутосомно-рецессивное наследование), в результате два основных субстрата воздействия этого фермента накапливаются в крови.

Фенокопия болезни развивается при алкого­лизме, гликогенозе Гирке и некоторых других заболеваниях печени.

Гипо-(а)липопротеидемии (относительно редкие аномалии спектра ЛП)

1. А-р-липопротеидемия. В основе заболева­ния лежит аутосомно-доминантный дефект син­теза апопротеина В (белковой части липопроте-идов), что приводит к аномалии строения хило-микронов, снижению содержания или полному отсутствию в плазме ЛПОНП и ЛПНП. Клини­ческие проявления связаны с нарушением вса­сывания в кишечнике жиров и углеводов, гемо­литической анемией, дегенерацией бокового и заднего канатиков спинного мозга, пигментной ретинопатией. Нарушение всасывания жиров проявляется сразу после рождения плохим ап­петитом, рвотой, обильными испражнениями, стеатореей, развитием гипотрофии. Примерно у трети больных развивается умственная отста­лость. С возрастом усиливаются неврологичес­кие расстройства, появляются скелетные дефор­мации, сердечные аритмии, ухудшается зрение. В патогенезе заболевания решающее значение имеет снижение содержания холестерина в кле­точных мембранах и потеря жирорастворимых витаминов, особенно витамина Е, что ведет к утрате антиоксидантной защиты мембран.

2. Танжерская (тэнжирская) болезнь. В ос­нове заболевания лежит аутосомно-рецессивное нарушение синтеза апопротеина А, что, в свою очередь, нарушает продукцию ЛПВП. У боль­ных нарушен транспорт эфиров холестерина, в результате эфиры захватываются макрофагами и откладываются в клетках ретикуло-эндотели-альной системы селезенки, печени, лимфоидных

органов. Наблюдается лимфаденопатия, гепато-спленомегалия, неврологические нарушения -слабость, парестезии, снижение сухожильных рефлексов. Одним из ярких признаков заболе­вания является оранжево-желтый цвет увеличен­ных миндалин.

Существуют и другие формы гиполипопроте-идемий: церебросухожильный ксантоматоз (на­следственный дефект синтеза желчных кислот из холестерина), болезнь Вальмана (аутосомно-рецессивный дефицит холинэстеразы), гипоаль-фалипопротеинемия (генетически детерминиро­ванное нарушение продукции апопротеина А и С) и др. Большинство из них связано с наслед­ственной патологией синтеза белковой части липопротеидов либо с нарушением метаболизма холестерина.

11.5.4. Нарушение депонирования жиров (ожирение и жировая инфильтрация печени)

Ожирение - избыточное отложение жира в жировой ткани. Считается, что человек страда­ет ожирением, если его масса превышает нор­мальную более чем на 20% и продолжает увели­чиваться далее. Этим недугом страдает более трети взрослого населения России. В 1998 г. ВОЗ признала ожирение хроническим заболеванием. За последнее десятилетие число таких больных в мире увеличилось почти в два раза и по оцен­ке специалистов в 2025 г. их количество соста­вит 300 млн человек. Ситуация тем более слож­ная, что с каждым годом увеличивается число молодых людей, страдающих ожирением, сни­жается общая продолжительность жизни насе­ления земного шара в связи с тяжелыми заболе­ваниями, сопутствующими ожирению (сахарный диабет, гипертония, атеросклероз) (табл. 42).

У тучных людей старше 50 лет смертность увеличивается на 50% по сравнению с лицами, не имеющими ожирения.

Классификация ожирения

Ожирение может возникать как самостоятель­ное заболевание - в этом случае говорят о пер­вичном ожирении. Вторичное ожирение - это синдром, возникающий вследствие гормональ­ных или других расстройств в организме.

Первичное ожирение возникает при наруше­нии гормональной связи между жировой тканью

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

Заболевания, сопутствующие ожирению (по С. Бутровой, 2001)

Таблица -I 2

и гипоталамусом. Его главная черта - абсолют­ная или относительная лептиновая недостаточ­ность. В 1994 г. был обнаружен пептидный гор­мон адипоцитов (клетки жировой ткани) лептин. Клетки генерируют его при накоплении жира. Лептин действует на вентролатеральные ядра гипоталамуса и вызывает чувство сытости, вен-тромедиальные ядра (центр голода) при этом тормозятся. Существует тесная связь между про­дукцией лептина и выработкой гормонов желу­дочно-кишечным трактом, нейромедиаторов, инсулина, глюкокортикоидов и др. (рис. 93).

Вторичное ожирение - синдром, возникаю­щий при нарушении соотношения между про­цессами липолиза и липогенеза, носит симпто­матический характер и порождается различны­ми эндокринными расстройствами (гиперкорти-золизм, гиперинсулинизм, гипогонадизм, опухо­ли мозга, нарушения мозгового кровообращения и пр.).

По степени увеличения массы тела различа­ют ожирение I степени (масса тела увеличена на 30%); II степени (на 30-50%) и III степени (бо­лее чем на 50%).

Одним из наиболее распространенных пока­зателей для оценки степени ожирения является индекс массы тела (ИМТ), рассчитываемый сле­дующим образом:

Масса тела в кг

ИМТ = --------------------------------------.

(Рост в м)²

Больные с ИМТ 30 кг/м² и более, а также пациенты с ИМТ 27 кг/м² или более, ожирение которых связано с такими факторами риска, как диабет II типа или дислипидемия, подлежат обя­зательному лечению (табл. 43).

Наиболее простым методом определения не­обходимости регулирования массы тела являет­ся измерение окружности талии. В идеале ок­ружность талии не должна превышать 94 см у мужчин и 80 см у женщин. Если окружность талии у мужчин достигает 102 см, а у женщин -88 см, возникает серьезная угроза увеличения риска заболевания.

По особенностям морфологии жировой тка­ни выделяют гипертрофическое и гиперпласти­ческое ожирение.

Гипертрофическое ожирение связано с уве­личением размеров адипоцитов (это лабильный фактор, зависимый от питания), чаще встреча­ется в зрелом возрасте. При этом виде ожире­ния масса тела может увеличиваться в 3-3,3 раза.

Гиперпластическое ожирение сопровождает­ся увеличением количества адипоцитов. Начи­нается, как правило, в детском возрасте, так как дифференцировка фибробластических клеток-предшественниц в новые адипоциты во взрос­лом организме - явление довольно редкое (это происходит в период внутриутробного развития и в раннем грудном возрасте). Данный вид ожи­рения в большей степени зависит от наследствен­ности. Избыток массы тела при гиперпластичес-

Глава 11 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТИПОВЫХ НАРУШЕНИЙ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ 299

Классификация избыточной массы у взрослых в зависимости от ИМТ (подготовлено в соответствии с докладом ВОЗ 1998)

Таблица 43

ком ожирении может достигать гигантских ве­личин (до 1000%). Следует отметить, что в под­ростковый и преклимактерический периоды по­вышается пролиферативная активность преади-поцитов. Кроме того, их деление индуцируют избыточная калорийность пищи, сахарный диа­бет или переедание у беременных. В этих случа­ях гиперпластическое ожирение развивается у взрослых.

По патогенезу различают алиментарное, ме­таболическое и энергетическое ожирение.

Алиментарное ожирение - наблюдается при

чрезмерном потреблении пищи, что может быть обусловлено:

а) нарушением деятельности гипоталамичес-
кого пищевого центра (длительное возбуждение
вентролатеральных ядер) в результате травм,
кровоизлияний в диэнцефальную область, вос­
паления (по этиологии это гипоталамическое
ожирение);

б) частой афферентной импульсацией при воз­
буждении вкусовых рецепторов;

в) переходом от активного к малоподвижно­
му образу жизни. При этом в некоторых случа-

300

Рис. 93. Липостат и механизмы первичного ожирения (по А.Ш. Зайчику, 1999). Липостат - система, контроли­рующая постоянство массы тела. Ее функционирование обеспечи­вается взаимодействием между гипоталамусом, жировой тканью и желудочно-кишечным трак­том. Холецистокинин - ингиби­тор голода. Нейтропептид V стимулирует поиск пищи, продукцию инсулина и липоге-нез. Его выработка уменьшается

под влиянием лептина. ЛПГ (липотропный гормон гипофиза), СНС (симпатическая нервная система) и тиреотропин стиму­лируют липолиз. Лептин вызы­вает чувство насыщения (дей­ствуя на рецепторы вентромеди-альных ядер) и оказывает тормозящее влияние на центр голода через выработку ГПП I (глюкагоноподобный пептид)

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

ях сохраняется высокий уровень возбудимости пищевого центра (характерный для лиц физи­ческого труда или спортсменов), что приводит к систематическому перееданию;

г) чрезмерным растяжением стенок желудка
при его переполнении. Это снижает чувствитель­
ность нервных окончаний слизистой оболочки,
и тормозящие импульсы передаются в пищевой
центр только при очень большом скоплении
пищи в желудке. В результате переедание ста­
новится постоянным и возникает ожирение;

д) пожилым возрастом, что объясняется не­
соответствием между прежним уровнем возбу­
димости центра голода и меньшими энергозат­
ратами (после £5 лет основной обмен снижается
в каждые ткосзгекукяцдо ^ л«ч щдалеръо ч\а
7,5%). Интересно отметить, что в глубокой ста­
рости часто развивается исхудание, поскольку
угнетается активность пищевого центра и сни­
жается переход углеводов в жиры.

Метаболическое ожирение обусловлено по­вышенным синтезом жира из углеводов. В обыч­ных условиях до 30% поступающей в организм глюкозы под действием инсулина превращается в жир. При гиперфункции инсулярного аппара­та этот процент возрастает. Аналогичное изме­нение метаболизма наблюдается при повышен­ной продукции пролактина (гормона передней доли гипофиза), глюкокортикоидов.

Энергетическое ожирение развивается при недостаточном использовании жиров в качестве источника энергии. Наблюдается при гиподина­мии в сочетании с хорошим аппетитом, при сни­жении тонуса симпатической нервной системы и недостаточной продукции жиромобилизующих гормонов (СТГ, тиреоидные гормоны, катехола-мины), поскольку задерживается выход жира из депо и использование его в качестве энергети­ческого субстрата.

По этиологии ожирение классифицируют на экзогенно-конституциональное, гипоталамичес-кое, гормональное (эндокринное).

Экзогенно-конституциональное ожирение. Определенные условия способствуют реализации наследственно обусловленной предрасположен­ности. Длительное повышение активности «пи­щевого центра» ведет к повышению аппетита (гиперфагии) и ожирению (рис. 94). Привычка переедать может быть приобретена в детстве. Так, установлено, что избыточное кормление ребен­ка первого года жизни способствует развитию

гиперпластического ожирения, характеризующе­гося увеличением объема жировых клеток. В результате создаются условия для развития ожи­рения.

Гипоталамическое ожирение. Является след­ствием поражения области гипоталамуса. При­чиной могут быть перенесенные травмы голов­ного мозга, стойкая внутричерепная гипертен-зия, опухоли мозга, менингит, а также врож­денные дегенеративные изменения гипоталами-ческой области (например, синдром Фрёлиха) (рис. 95).

Гормональное ожирение. Связано как с гипо-, так и с гиперфункцией желез внутренней секре- ции и наблюдается при гяггогярео&е, г/г/гофуягдг- тщ% иояоъъух. желеа, а также при гипеоинсули-низме и гиперкортицизме. В крови таких боль­ных повышается содержание ЛПНП и ЛПОНП, НЭЖК. При гормональном ожирении рано раз­вивается гипертриацилглицеридемия и несколь­ко позже - гиперхолестеринемия.

Нарушению обмена липидов сопутствует из­менение углеводного обмена: развивается гипер­гликемия, стимулирующая секрецию инсулина и предшественника инсулина - низкоактивного гормона проинсулина. В свою очередь, секрецию проинсулина и инсулина стимулируют НЭЖК, ЛПНОП, ЛПНП. Усиленный выброс глюкокор­тикоидов, стимулирующих глюконеогенез, так­же повышает уровень инсулярных гормонов в

Рис. 94. Ожирение в связи с гиперфагией и перееда­нием. Матиас Галлас - полководец Тридцатилетней

войны (1618-1648 гг.). Гравюра неизвестного худож­ника XVII в. (из фонда кафедры патофизиологии СГМУ)

Глава 11 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТИПОВЫХ НАРУШЕНИЙ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

Рис. 95. Сестры с гипоталамическим типом ожире­ния (по D.R. Klein, 1956)

крови. Гиперинсулинизм ведет к усилению син­теза и депонирования липидов. Постепенно дли­тельная стимуляция р-клеток инсулярного ап­парата поджелудочной железы приводит к его истощению и провоцирует развитие сахарного диабета.

Последствия ожирения. При ожирении по­степенно изменяется белковый обмен, который характеризуется снижением уровня общего бел­ка крови преимущественно за счет уменьшения концентрации альбуминов, увеличением содер­жания фибриногена, продуктов деградации фиб­рина, снижением содержания гепарина. След­ствием этого является нарушение транспорта НЭЖК и других липидов, повышение тромбо-генных свойств крови, снижение фибринолити-ческой активности крови, возникновение тром-боэмболических осложнений. Эти изменения являются факторами риска атеросклероза, ише-мической болезни сердца, инсульта, гипертони-

ческой болезни. Кроме этого, возникают изме­нения функций ЦНС, наблюдаются утомляе­мость, сонливость, ухудшение памяти, развива­ется преждевременное старение, возникают из­менения во внутренних органах, например жи­ровая инфильтрация (ожирение или жировая трансформация) печени (рис. 96).

Жировая инфильтрация печени. При нару­шении расщепления и выведения жиров из клет­ки (гепатоцита) говорят о жировом пропитыва­нии ее (инфильтрации). Сочетание инфильтра­ции с нарушением цитоплазматической струк­туры клетки и ее белковых компонентов назы­вается жировой дистрофией (рис. 97).

Причинами жировой инфильтрации печени являются: сахарный диабет; ожирение; гипер-липопротеидемия; алкоголизм; отравление фос­фором, мышьяком, хлороформом и другими яда­ми гепатотропного действия; голодание и гипо-витаминозы; инфекции и интоксикации; дли­тельное стрессорное воздействие; недостаток в пище холина, метионина и других липотропных факторов, снижение синтеза липокаина в мел­ких протоках поджелудочной железы; беремен­ность; наследственные дефекты окисления жир­ных кислот.

Патогенез ожирения печени связан с увели­чением поступления липидов в гепатоциты и снижением их утилизации в результате тормо­жения окисления свободных жирных кислот, нарушением образования ЛПОНП и их секре­ции в кровь. Например, гепатотропные яды уг-

Жировая ткань (' Триглицериды

}, Жирные к-ты

Рис. 96. Причины жировой инфильтрации печени: 1 - усиленный выход НЭЖК из жировой ткани;

2 - интенсивное длительное поступление хиломикро-

нов из кишечника в кровь, а затем в печень;

3 - задержка окисления жирных кислот в печени до

кетоновых тел; 4 - задержка выхода из печени

пре-Р-, Р-липопротеидов.

Затемненные прямоугольники - место нарушения

процесса

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

Рис. 97. Компрессия синусоидов и междольковых артерий при выраженной жировой инфильтрации печени (ПВ - портальная вена, Ж - жиры в гепато-

цитах): А - нормальная печень; Б - гепатоциты, перегруженные липидами, это может сопровождать­ся повышением давления в портальной вене (пор­тальная гипертензия). При нарушении междолько-вого кровотока в центре дольки возникают гипок­сия, клеточная атрофия и происходит гибель клеток

нетают окисление свободных жирных кислот (СЖК) в митохондриях печени, нарушают обра­зование ЛПОНП, образуют активные кислород­ные радикалы, повреждающие гепатоциты.

Ожирение печени может заканчиваться гибе­лью гепатоцитов и формированием фиброза и цирроза органа. В то же время следует знать, что в принципе это процесс обратимый и в неко­торых случаях он может протекать бессимптом­но. Однако чаще при ожирении печени выявля­ются патологические печеночные пробы, гипер-кетонемия и ацидоз (в крови обнаруживаются ацетон, ацетоуксусная и р-оксимасляная кисло­ты), появляются признаки печеночно-клеточной недостаточности и энцефалопатии.

11.5.5. Нарушение обмена липидов и ненасыщенных жирных кислот

Жирные кислоты окисляются в процессе Р-окисления, образуя ацетил-КоА. В печени из

двух молекул ацетил-КоА образуется ацетоаце-тил-КоА, который затем взаимодействует еще с одной молекулой ацетил-КоА. Образовавшийся Р-окси-(3-метилглутарил-КоА способен под дей­ствием фермента оксиметилглутарил-КоА-лиа-зы расщепляться на ацетоацетат и ацетил-КоА. При декарбоксилировании ацетоуксусной кис­лоты (ацетоацетат) образуется ацетон, при ее вос­становлении - D-P-оксимасляная кислота (D-р-оксибутират). Существует второй путь синте­за кетоновых тел: при отщеплении КоА от аце-тоацетил-КоА образуется свободная ацетоуксус­ная кислота. Процесс катализируется фермен­том деацилазой, однако его активность в печени низкая, следовательно, этот путь не имеет су­щественного значения. При жировой инфильт­рации печени отмечается избыточное поступле­ние НЭЖК, задержка их окисления и выведе­ния липопротеидов из печени, происходит на­копление кетоновых тел в крови (гиперкетоне-мия) и в моче (кетонурия). Возможно измене­ние рН крови.

Гиперкетонемия со сдвигом рН крови в кис­лую сторону (ацидоз) возможна при угнетении цикла Кребса (цикла трикарбоновых кислот), в котором происходит окисление кетоновых тел. Это наблюдается при голодании, сахарном диа­бете, стрессе различной этиологии, тяжелой мышечной работе. Однако следует помнить, что в экстремальных ситуациях из кетоновых тел путем глюконеогенеза может синтезироваться глюкоза, служащая источником энергии для работы центральной нервной системы.

При метаболизме липидов образуются поли­ненасыщенные высшие жирные кислоты (лино-левая, линоленовая, арахидоновая). Они явля­ются регуляторами жизненно важных функций и процессов гомеостаза: контролируют течение иммунных реакций, физиологических родов, репаративных процессов. Во время метаболиз­ма арахидоновой кислоты по циклооксигеназ-ному пути в организме образуются простаглан-дины, простациклины, тромбоксаны, а при ра­боте липоксигеназного метаболического пути из арахидоновой кислоты образуются лейкотриены.

Простагландины (ПГ) G₂ и Н₂ являются пред­шественниками стабильных ПГ_Е, ПГ, ПГ_р а также простациклинов и тромбоксанов. ПГ_Е ока­зывают иммуномодулирующее действие, расслаб­ляют гладкие мышцы бронхов, трахеи, ЖКТ, тормозят высвобождение медиаторов из тучных

Глава 11 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТИПОВЫХ НАРУШЕНИЙ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

клеток. ПГ₀₂ сокращают гладкую мускулатуру бронхов и желудочно-кишечного тракта, оказы­вают вазодилататорное действие, снижая арте­риальное давление. ПГ_р сокращают гладкую мускулатуру, повышают проницаемость сосудов, стимулируют высвобождение медиаторов из туч­ных клеток.

Тромбоксаны синтезируются преимуществен­но в ткани мозга, селезенки, легких и в тромбо­цитах, клетках воспалительной гранулемы. Они вызывают адгезию и агрегацию тромбоцитов, способствуют развитию тромбоза при ишемичес-кой болезни сердца, оказывают вазоспастичес-кое действие.

Простациклины (например, ПГ,₂) синтези­руются в эндотелии сосудов, сердце, ткани мат­ки, слизистой желудка, расслабляют гладкую мускулатуру сосудов, вызывают дезагрегацию тромбоцитов, способствуют фибринолизу.

Лейкотриены (А, В, С, D) синтезируются во всех клетках крови (кроме эритроцитов), а так­же в адвентиции сосудов, в тучных клетках, легких. Они способствуют сокращению гладкой мускулатуры дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта, оказывают сосудосуживаю­щее действие (в том числе коронарных артерий). Лейкотриены запускают синтез простагландинов и простациклинов при угнетении выброса тром-боксана, что наблюдается при анафилактичес­ком шоке. Органом-мишенью для лейкотриенов является сердце. Выделяясь в избытке, они ин-гибируют (на 60%) сократимость сердечной мыш­цы, уменьшая коронарный кровоток, усиливая воспалительную реакцию.

Таким образом, биологически активные веще­ства, являющиеся продуктами полиненасыщен­ных жирных кислот, в оптимальных условиях сохраняют гомеостаз организма. В случае изме­нения их количественного соотношения могут развиваться различные патологические реакции.

11.5.6. Нарушение обмена фосфолипидов

Описаны некоторые наследственные заболе­вания и патологические состояния, связанные с избыточным отложением в тканях фосфолипи­дов.

Так, при болезни Гоше цереброизиды откла­дываются в макрофагальных клетках селезен­ки, печени, лимфатических узлах и в костном

мозге. При болезни Нимана - Пика в клетках различных органов наблюдается отложение фос-фатида сфингомиелина. При амавротической (от греч. amauros - темный, слепой) семейной идио­тии липиды отлагаются в нервных клетках, что сопровождается атрофией зрительных нервов и слабоумием.

11.5.7. Нарушение обмена холестерина

Холестерин (ХН) - производное циклопен-гана и гидратированного фенантрена. Его на­звание происходит от греческих слов «желчь» и «твердый», поскольку впервые описан в XVIII столетии как компонент желчных камней. Об­щее содержание ХН в организме человека от 100 до 300 г, преобладает свободный ХН (его почти в 3 раза больше, чем эфиров холестерина). ХН может поступать в организм с пищей (яичный желток, печень, мясо, сливочное масло, сметана и сливки), существует также эндогенный синтез холестерина в печени из ацетил-КоА. Кроме того, печень - это единственный орган, где образуют­ся эфиры ХН, поэтому снижение уровня этери-фицированного ХН служит одним из показате­лей недостаточности функции печени. Суточное потребление ХН варьирует от 0,2 до 0,5 г, в са­мом организме образуется около 1 г в день. Роль ХН огромна, он входит в состав клеточных мем­бран, изменяя их жидкие свойства и проницае­мость, влияет на активность мембранных фер­ментов, может стимулировать пролиферацию способных к делению клеток (при его избытке в мембране). Холестерин является предшественни­ком желчных кислот и стероидных гормонов: половых, глюкокортикоидов, минералокортико-идов, а также витамина D.

Выведение холестерина из организма осуще­ствляется несколькими путями - около 0,5 г ХН в сутки превращается в желчные кислоты и те­ряется с желчью через кишечник, примерно та­кое же его количество теряется ежесуточно с фекалиями (копростерин), наконец, около 0,1 г ХН выделяют сальные железы.

В плазме крови здорового человека содержит­ся 5,2 - 6,2 ммоль/л холестерина. Патогенными для организма являются как избыток, так и не­достаток ХН.

К возникновению гиперхолестеринемии мо­гут привести:

1. Возбуждение симпатической нервной сис-

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

темы (стресс), что способствует усиленной моби­лизации жира из депо и синтезу эндогенного ХН.

2. Нарушение ресинтеза жирных кислот из ацетил-КоА, что наблюдается при сахарном ди­абете.

3. Нарушение выведения ХН из организма при угнетении перистальтики кишечника, дис-кинезии желчных путей, при механической жел­тухе.

4. Эндокринные заболевания, нарушающие обмен липидов: гипотиреоз, гиперкортицизм.

5. Беременность.

6. Нефротический синдром (нарушения ли-пидного обмена и снижение содержания альбу­минов).