Нарушение конечного этапа обмена белка и аминокислот

Конечным продуктом обмена белка и амино­кислот является мочевина, выделяющаяся из организма с мочой. Синтез мочевины осуществ­ляется гепатоцитами в орнитиновом цикле. Об­разование мочевины имеет большое физиологи­ческое значение, так как благодаря этому про­цессу происходит обезвреживание высоко ток­сичного продукта - аммиака, отщепляющегося от аминокислот при их дезаминировании, а так­же поступающего в кровь из кишечника. Обезв­реживание аммиака, образующегося в клетках различных органов, в том числе в мозге, дости­гается путем реакции амидирования, т.е. при­соединение его к аспарагиновой и в особенности глутаминовой кислотам с образованием аминов аспарагина и глутамина. Процесс амидирования, так же как и образование мочевины, идет с по­треблением энергии, источником которой явля­ется АТФ.

Синтез мочевины понижается при длитель­ном белковом голодании (недостаток ферментов), при заболеваниях печени (циррозы, острые ге­патиты с повреждением большого числа гепато-цитов, отравление печеночными ядами), а так­же при наследственных дефектах синтеза фер­ментов, участвующих в орнитиновом цикле об­разования мочевины (карбамилфосфатсинтетазы, аргининсукцинатсинтетазы и аргининсукцинат-лиазы). При нарушении синтеза мочевины ко­личество ее в крови и моче снижается и нарас­тает содержание аммиака и аминокислот, т.е. резидуального азота (продукционная гиперазо­темия). Гипераммониемия играет важную роль в патогенезе печеночной энцефалопатии и комы.

Глава 11 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТИПОВЫХ НАРУШЕНИЙ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

Процесс трансаминирования катализируется трансаминазами, коферментом которых являет­ся пиридоксальфосфат. Образовавшаяся при этом процессе глутаминовая кислота подвергается окислительному дезаминированию, т.е. отщеп­лению аминогруппы под действием глутаматде-гидрогеназы с образованием иона аммония (NH₄*) и а-кетоглутаровой кислоты, которая может сно­ва вступить в реакцию трансаминирования или окислиться в цикле трикарбоновых кислот. Ке-токислоты, образующиеся при трансаминирова-нии (например, пировиноградная), также могут окислиться до CO., и Н.,0 подобно глюкозе и жирным кислотам. Поскольку реакции транса­минирования и окислительного дезаминирова­ния могут идти как в прямом, так и в обратном направлении, то они играют роль не только в превращении аминокислот в кетокислоты, но и в образовании из кетокислот ряда заменимых аминокислот в том случае, если организм испы­тывает в них потребность. Кроме того, кетокис­лоты могут быть использованы для синтеза глю­козы.

Нарушение процесса трансаминирования в целом организме происходит при гиповитами­нозе В_б, при недостатке а-кетокислот (голодание, сахарный диабет). Нарушение трансаминирова­ния в отдельных органах, например в печени, происходит при некрозе клеток, что сопровож­дается выходом трансаминаз в кровь. Такое же явление имеет место при инфаркте миокарда. В поврежденных клетках может быть нарушен синтез белковой части трансаминаз.

Процесс окислительного дезаминирования снижается не только в связи с ослаблением трансаминирования, но и при гипоксии, гипо-витаминозах В₂, РР, С, белковом голодании.

Нарушение процессов трансаминирования и окислительного дезаминирования аминокислот ограничивает их использование для синтеза глю­козы, жирных кислот, заменимых аминокислот, а также их окисление с освобождением энергии. При этом повышается содержание свободных аминокислот в сыворотке крови и в моче (ги-пераминоацидемия и гипераминоацидурия), снижается синтез мочевины. Такие нарушения особенно выражены при обширных повреждени­ях гепатоцитов (вирусные и токсические гепа­титы и др.), так как в этих клетках метаболизм аминокислот происходит наиболее интенсивно.

Наряду с вышеупомянутой внепочечной ги-пераминоацидурией, обусловленной усиленным

поступлением аминокислот из крови в мочу, су­ществует почечная форма гипераминоациду-рии, связанная с нарушением реабсорбции ами­нокислот в почечных канальцах, при этом со­держание аминокислот в сыворотке крови нор­мально или даже понижено (см. гл. 18). Гипер­аминоацидурия (физиологическая) может наблю­даться у детей раннего возраста в связи с функ­циональной неполноценностью (незрелостью) эпителия почечных канальцев; у беременных женщин повышается экскреция с мочой гисти-дина и ряда других аминокислот.

Одним из путей метаболизма аминокислот является их декарбоксилирование, которое со­стоит в отщеплении от аминокислоты С0₂. В ре­зультате образуются биогенные амины: гиста-мин - из гистидина, серотонин - из 5-окситрип-тофана, тирамин - из тирозина, у-амивомасля-ная кислота (ГАМК) - из глутаминовой, дофа­мин - из диоксифенилаланина и некоторые дру­гие.

NH,

Фермент

нс=с-сн_?—с -соон—► нс=с-сн,-сн_г
I I I -со_г I I I

HN NH H HN NH NH

\ / \ /

сн сн

L-гиствдин Гистамин

Этот процесс катализируется декарбоксила-зами, коферментом которых является пиридок­сальфосфат (витамин В_в); при его дефиците об­разование биогенных аминов снижается. В час­тности, уменьшается образование у-аминомасля-ной кислоты, которая является основным тор­мозным нейромедиатором, как следствие этого наблюдается частое развитие судорог. Биогенные амины обладают высокой физиологической ак­тивностью. Наряду с ГАМК, серотонин и дофа­мин являются также нейромедиаторами в ЦНС, их повышенное или пониженное содержание в ткани мозга играет роль в патогенезе некоторых форм нейропатологии (нервной депрессии, пар­кинсонизма, шизофрении). Повышенное образо­вание в организме серотонина, наиболее выра­женное при карциноиде (опухоль, развивающа­яся из энтерохромафинных клеток кишечника), сопровождается спазмом мускулатуры бронхов и кишечника, диареей, усилением агрегации тромбоцитов; кроме того, серотонин является мощным вазоконстриктором. Хорошо известна роль гистамина в появлении болевых ощущений,

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

Избыток аммиака может в некоторой степени устраняться за счет повышенного образования глутамина и присоединения к а-кетоглутаровой кислоте, которая при этом превращается в глу-таминовую, и ее окисление в цикле трикарбоно-вых кислот резко снижается. Вследствие этого снижается образование АТФ.

Другой причиной накопления небелковых азотистых продуктов в крови (креатинин, моче­вина) является нарушение выделительной фун­кции почек при острой и хронической почечной недостаточности или при нарушении проходи­мости мочевыводящих путей. Возникающая в данном случае гиперазотемия называется ретен-ционной. При этом концентрация остаточного азота в крови возрастает до 140-215 ммоль/л, а содержание небелковых азотистых продуктов в моче снижается. Ретенционная гиперазотемия является одним из факторов, играющих роль в развитии уремической комы.

Возможно развитие смешанной (комбиниро­ванной) формы гиперазотемии, при которой повышенный распад белка в тканях сочетается с недостаточным выведением азотистых продук­тов с мочой. Такое сочетание возможно при ост­рой почечной недостаточности, развившейся на почве септического аборта, или обширном сдав-лении тканей (синдром раздавливания). К ком­бинированной форме гииеразотемии относится гипохлоремическая гиперазотемия, возникаю­щая при неукротимой рвоте, стенозе приврат­ника и профузных поносах.

11.7. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ОБМЕНА НУКЛЕИНОВЫХ КИСЛОТ

Дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК) яв­ляется главной составной частью хромосом. Спе­цифика ее структуры определяет возможность передачи наследственной информации от роди­телей потомству и от исходной клетки к дочер­ним в процессе деления. На молекуле ДНК осу­ществляется синтез всех видов РНК (транскрип­ция), в том числе информационной РНК, кото­рая является матрицей для синтеза специфичес­ких для данного организма белков.

В обмене нуклеиновых кислот можно выде­лить следующие этапы: 1) расщепление посту­пающих с пищей нуклеопротеидов в кишечнике с последующим всасыванием в кровь продуктов

их гидролиза; 2) эндогенный синтез ДНК и РНК; 3) распад нуклеиновых кислот под действием внутриклеточных нуклеаз с образованием конеч­ных продуктов их обмена и выведением из орга­низма.

Нарушение усвоения поступающих с пищей нуклеиновых кислот и продуктов их гидроли­за не имеет существенного значения, так как все высокоорганизованные существа способны синтезировать необходимые для них нуклеино­вые кислоты из имеющихся в клетках метабо­литов. Поступившие из кишечника в кровь нук-леотиды, пуриновые и пиримидиновые основа­ния не включаются ни в синтезируемые нукле­иновые кислоты, ни в пуриновые и пиримиди­новые коферменты, такие как АТФ и НАД, а расщепляются с образованием конечных продук­тов - мочевой кислоты и мочевины. Но при па­рентеральном введении нуклеозидов и нуклео-тидов они включаются в молекулы ДНК и РНК.

11.7.1. Нарушение эндогенного синтеза ДНК и РНК

Образование новых молекул ДНК и РНК про­исходит не только в растущем организме, но и у взрослого человека. Об этом свидетельствует включение введенного в организм радиоактив­ного изотопа фосфора (³²Р) в их молекулы. Син­тез ДНК наиболее интенсивно протекает в тех тканях, где постоянно происходит регенерация клеток (костный мозг, слизистая желудочно-кишечного тракта и др.). Перед вступлением соматической клетки в митоз (в фазе S митоти-ческого цикла) количество ДНК в ядре удваива­ется, что является необходимым условием удво­ения числа хромосом. Синтез новых молекул РНК происходит во всех клетках, но наиболее интенсивно он протекает в органах, синтезиру­ющих большое количество белков (костный мозг и лимфоидные органы, печень, слизистая же­лудка и кишечника, поджелудочная железа).

Для осуществления синтеза нуклеиновых кислот необходимо присутствие в клетках дос­таточного количества пуриновых и пиримиди-новых оснований, рибозы и дезоксирибозы, а также макроэргических фосфорных соединений. Материалом для синтеза пуриновых и пирими-диновых оснований являются одноуглеродные фрагменты некоторых аминокислот и их произ­водных (аспарагиновая кислота, глицин, серии,

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

глутамин), а также аммиак и С0₂ (рис. 99). Ри-боза образуется из глюкозы в пентозном цикле, в дальнейшем она может превращаться в дезок-сирибозу.

Наиболее выраженные нарушения синтеза ДНК имеют место при дефиците фолиевой кис­лоты и витамина В_|2.

При дефиците фолиевой кислоты наруша­ется использование одноуглеродных фрагментов аминокислот для синтеза пуриновых и пирими-диновых оснований.

Витамин В₁₂ необходим для образования не­которых коферментных форм фолиевой кисло­ты, при дефиците которых нарушается превра­щение диоксиуридинмонофосфата в дезоксити-мидилат посредством метилирования при помо­щи N⁵, N¹⁰- метилентетрагидрофолата в реакции, катализируемой тимидилатсинтетазой. В резуль­тате нарушается синтез тимидина, что лимити­рует образование новых молекул ДНК. Синтез РНК при дефиците витамина В₁₂ и фолиевой кислоты не нарушается. Пониженное образова­ние ДНК тормозит вступление клеток в митоз вследствие удлинения синтетической фазы ми-тотического цикла. Задержка митозов ведет к замедлению клеточных делений, в результате тормозится процесс физиологической регенера­ции в костном мозге и в других быстро обновля­ющихся тканях. Задержка митозов сопровожда­ется увеличением размеров клеток, что, по-ви­димому, связано с удлинением интерфазы. Наи­более демонстративно эти изменения выражены в кроветворной ткани костного мозга: появля­ются гигантские эритробласты - мегалобласты, при созревании их образуются эритроциты боль­ших размеров - мегалоциты. Обнаруживаются также увеличенные в размерах миелоциты, ме-тамиелоциты и более зрелые гранулоциты. Ги­гантские клетки появляются и в других тканях: слизистой языка, желудка и кишечника, влага­лища. Вследствие замедления процессов регене­рации развиваются тяжелая форма малокровия (пернициозная анемия), лейкопения и тромбо-цитопения, атрофические изменения в слизис­той пищеварительного тракта.

Дефицит витамина В_|2 у человека возникает при длительной вегетарианской диете, при на­рушении его всасывания в кишечнике в связи с прекращением продукции внутреннего фактора Касла в желудке, при атрофии его слизистой в результате повреждения аутоантителами; други-

)

Рис. 99. Происхождение атомов азота и углерода пуринового кольца

ми причинами развития гиповитаминоза В мо­гут быть: гастрэктомия, инвазия широким лен-тецом, хроническое воспаление подвздошной кишки, отсутствие в слизистой кишечника спе­цифических рецепторов, с которыми взаимодей­ствует комплекс внутреннего фактора с витами­ном В ^(подробнее см. разд. 11.3.2).

Дефицит фолиевой кислоты возникает при длительном отсутствии в пище зеленых овощей и животных белков, у детей раннего возраста при вскармливании одним молоком (в нем со­держание фолиевой кислоты незначительно). Эндогенный дефицит фолиевой кислоты может развиться при нарушении всасывания ее в ки­шечнике (заболевание спру), нарушении депо­нирования (заболевания печени), повышенном расходовании (беременность, в случае если ис­ходные запасы витамина были понижены), при длительном лечении некоторыми лекарственны­ми препаратами (сульфаниламиды), при алкого­лизме (подробнее см. разд. 11.3.2).

Помимо гиповитаминоза В₁₂ и дефицита фо­лиевой кислоты, синтез ДНК нарушается при лучевой болезни и лечении цитостатическими препаратами, торможение синтеза РНК имеет место при лучевой болезни, белковом голодании, сахарном диабете. Кроме того, синтез нуклеино­вых кислот нарушается при дефиците цинка, так как ионы Zn²' входят в состав ДНК- и РНК-по-лимераз.

11.7.2. Нарушения конечного этапа обмена нуклеиновых кислот

Наряду с синтезом в тканях постоянно про­исходит распад нуклеиновых кислот под действи­ем клеточных нуклеаз, нуклеозидаз и ряда дру-

Глава 11 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТИПОВЫХ НАРУШЕНИЙ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

гих ферментов. Освободившиеся из молекул ДНК и РНК пуриновые и пиримидиновые основания могут снова использоваться для синтеза нукле­иновых кислот и пуриновых и пиримидиновых коферментов (АТФ, НАД). Большая часть осно­ваний метаболизируется до конечных продуктов. Конечным продуктом превращений пиримиди­новых оснований является мочевина, а пурино­вых - мочевая кислота. Поскольку мочевая кис­лота не образуется при других видах обмена, она считается специфическим конечным про­дуктом обмена нуклеиновых кислот. Местом образования мочевой кислоты является печень, откуда она поступает в кровь и мочу. Нормаль­ное содержание мочевой кислоты в крови колеб­лется в пределах 0,12-0,46 ммоль/л; с мочой у здорового взрослого человека выделяется 0,6 г/сут мочевой кислоты и ее солей.

Повышенное содержание мочевой кислоты в крови - гиперурикемия может являться резуль­татом:

1) избыточного поступления в организм пи­щевых продуктов с высоким содержанием нук­леиновых кислот (печень, почки, икра и др.) (алиментарная гиперурикемия);

2) нарушения экскреции мочевой кислоты и уратов с мочой при почечной недостаточности, болезни Гирке - ретенционная гиперурикемия;

3) повышенной деградации нуклеиновых кис­лот в тканях (при лучевой болезни, раке, пнев­монии, псориазе, гемолитической анемии ново­рожденных, а также при голодании и тяжелой мышечной работе и др.); в этих случаях гипер­урикемия называется продукционной.

Гиперурикемия, кроме того, может развить­ся при генетически обусловленном нарушении активности ряда ферментов, участвующих в пу-риновом обмене, что лежит в основе развития синдрома Леша - Нихана, подагры, мочекамен­ной болезни, а также некоторых иммунодефи-цитных состояний.

Синдром Леша - Нихана (Х-сцепленная пер­вичная гиперурикемия). Болеют только мальчи­ки. Болезнь проявляется уже в раннем возрасте хореоатетозом и спастическим церебральным параличом, отставанием моторного и умствен­ного развития. Характерным признаком синд­рома Леша - Нихана является членовредитель­ство (откусывание губ, пальцев). Кроме того, больные имеют симптомы подагры (гиперурике­мия, повышенное выделение солей мочевой кис-

лоты с мочой, образование камней в почках, от­ложение солей мочевой кислоты в суставы, ост­рый артрит). В основе заболевания лежит пол­ное отсутствие активности фермента гипоксан-тин-гуанин-фосфорибозил-трансферазы, что ве­дет к повышенной продукции уратов. Патогенез неврологических расстройств при этом заболе­вании невыяснен.

Подагра (от греч. podagra - капкан, боль в ногах) - заболевание, характеризующееся гипер-урикемией и отложением солей мочевой кисло­ты (уратов) в различных тканях, преимуществен­но в области суставных хрящей, околосуставных тканей и в почках. Кристаллы уратов фагоцити­руются нейтрофилами, что сопровождается вы­делением в окружающие ткани лизосомальных ферментов и активных радикалов кислорода. Кроме того, повышается активность фактора Хагемана, что ведет к активации кининовой си­стемы и системы комплемента. Как следствие этих явлений возникает острое воспаление (ост­рый подагрический артрит), сопровождающее­ся резкими болями. В дальнейшем воспаление приобретает хронический характер. Поражают­ся наиболее часто мелкие суставы ног, реже го­леностопные и коленные, а также пальцы рук. Отложения кристаллов с последующим разви­тием воспаления в окружающих тканях приво­дит к образованию подагрических узлов. Может развиться почечная недостаточность вследствие инфильтрации ткани почек уратами.

По этиологии различают подагру первичную и вторичную.

Первичная подагра является наследствен­ным, сцепленным с Х-хромосомой рецессивным заболеванием; болеют мужчины. Генетический дефект обусловливает резкое повышение актив­ности фермента 5-фосфорибозил-1-пирофосфат-синтетазы (ФРПФ-синтетазы) или частичную потерю активности фермента гипоксантин-гуа-нин-фосфорибозил-трансферазы. В том и другом случае происходит избыточное образование и повышенная экскреция уратов.

Вторичная подагра обусловлена длительно существующей гиперурикемией приобретенного характера, связанной с повышенной продукци­ей в тканях или нарушенной экскрецией моче­вой кислоты и ее солей. Факторами риска при развитии вторичной подагры являются, кроме вышеупомянутых, лечение цитостатиками и диуретиками, алкоголизм, отравление свинцом,

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

постоянное употребление пищи, богатой нукле­иновыми кислотами. Болеют как мужчины, так и женщины, но у последних она возникает не­сколько реже, что связывают с защитной функ­цией эстрогенов, стабилизирующих лизосомы нейтрофилов и других повреждаемых клеток.

Очень интересными являются данные о вли­янии гиперурикемии на формирование личнос­ти. В настоящее время можно считать доказан­ным наличие прямой корреляционной связи между уровнем мочевой кислоты в крови инди­вида и его интеллектуальными возможностями [Эфроимсон В.П., 1984]. Среди лиц, имевших аномалии пуринового обмена и страдавших по­дагрой, немало гениальных личностей, оставив­ших значительный след в истории человечества, - Микеланджело Буонарроти, Мартин Лютер, Петр Великий, Карл XII, Чарлз Диккенс и др.

11.8. РАССТРОЙСТВА ВОДНО-ЭЛЕКТРОЛИТНОГС ОБМЕНА (ДИСГИДРИИ). ОБЕЗВОЖИВАНИЕ. ОТЕКИ

Вода является универсальной средой и непре­менным структурным компонентом любой жи­вой системы. Она - уникальный растворитель биополимеров и необходимая среда для проте-

кания всех биохимических реакций организма. В жидкой воде при температуре тела человека хаотически распределены ее свободные молеку­лы и структурированные «кристаллические» аг­регаты, находящиеся в состоянии подвижного равновесия между собой. Степень структуриро­ванности воды в клетках отражает их функцио­нальную активность при действии самых разно­образных факторов внешней и внутренней сре­ды даже в сверхмалоинтенсивных дозах. Струк­турированность воды клеток определяет способ­ность тканей насыщаться и отдавать воду (гид-ратационная способность тканей). Высокая час­тота расстройств водно-электролитного обмена и тяжесть течения процессов, вызванных этим расстройством, особенно в детском возрасте, де­лают проблему важной и актуальной.

11.8.1. Изменения распределения и объема воды в организме человека

Известны следующие нарушения водного ба­ланса организма: отрицательный, сопровожда­ющийся развитием обезвоживания организма со всеми наблюдающимися при этом последствия­ми, и положительный, приводящий к развитию отеков и водянок.

Общее содержание воды в организме (общая вода тела - ОВТ) зависит от возраста, массы тела и пола (табл. 45).

Таблица 45 Содержание воды в организме,% к массе тела

Глава 11 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТИПОВЫХ НАРУШЕНИЙ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ 315

Как видно из таблицы, содержание общей воды тела с возрастом уменьшается, причем про­цесс этот продолжается непрерывно до глубокой старости. В старости несколько повышается объем внеклеточной жидкости, в то время как содержание воды в клетках продолжает падать.

Общая вода тела у взрослого мужчины в воз­расте 25-30 лет составляет в среднем примерно 60% от массы его тела (около 42 л при массе тела 70 кг), у взрослой женщины - 50%. Нор­мальные колебания от средних значений не дол­жны превышать 15%.

Внутриклеточный водный сектор организ­ма (внутриклеточная вода тела - ВВТ). Значи­тельная часть воды (30-35% от массы тела) со­средоточена внутри клеток - внутриклеточный (интрацеллюлярный) водный сектор организма. Это вода клеточной массы организма. У мужчи­ны 25 лет и массой 70 кг внутри клеток сосредо­точено примерно 25 л воды, у женщины того же возраста и массой 60 кг - примерно 17 л (при ОВТ * 32 л).

Внутриклеточная жидкость представлена в виде трех состояний: 1) связанная с гидрофиль­ными структурами вода протоплазмы; 2) вода притяжения на поверхности коллоидных струк­тур; 3) вода капиллярности - в лакунах прото­плазмы - наиболее мобильная, относительно сво­бодная вода клеток.

При различных патологических состояниях объем внутриклеточного водного сектора может меняться как в сторону его увеличения (напри­мер, при водной интоксикации), так и в сторону снижения (водное истощение). Эти изменения происходят чаще за счет варьирования объема мобильной воды клеток. Как правило, измене­ние объема внутриклеточного сектора организ­ма развивается медленнее и позже по сравне­нию с изменением объема внеклеточного водно­го сектора (особенно объема плазмы крови).

Внеклеточный (экстрацеллюлярный) вод­ный сектор организма (внеклеточная вода тела ВнВТ). Объем его составляет 20-24% от массы тела человека (около 17 л у мужчин массой тела 70 кг). Этот сектор включает в себя воду плазмы крови, интерстициальную и трансцеллюлярную жидкости.

Вода плазмы крови- часть внекле­точного водного сектора (интраваскулярный вод­ный подсектор организма). Одной из важнейших функций плазмы крови является формирование

среды для нормальной жизнедеятельности форменных элементов крови. Объем плазмы кро­ви составляет 3,5-5% от массы тела. Содержание белков в плазме крови у взрослого человека рав­но 70-80 г/л (это создает величину коллоидно-осмотического давления 3,25-3,64 кПа, или 25-28 мм рт. ст.), что значительно превышает со­держание их в интерстициальной жидкости (10-30 г/л). На долю чистой воды в плазме крови приходится 93% от ее объема.

Интерстициальная жидкость представляет собой жидкость внеклеточного и внесосудистого пространств. Она непосредствен­но омывает клетки, близка по ионному и моляр­ному составу к плазме крови (за исключением содержания белка) и вместе с лимфой составля­ет 15-18% от массы тела. Эта жидкость нахо­дится в постоянном обмене с плазмой крови, так что за сутки из сосудов в ткани переходит при­близительно 20 л жидкости с растворенными в ней веществами и такое же количество возвра­щается из тканей в общий кровоток, причем 3 л - через лимфатические сосуды.

Трансцеллюлярная жидкость-особая группа жидкостей организма. Она не со­стоит в простом диффузном равновесии с плаз­мой крови, а образуется в результате активной деятельности клеток, отчего занимает в организ­ме особое положение. К этой группе жидкостей относятся пищеварительные соки, содержимое почечных канальцев, синовиальная, суставная и спинномозговая жидкости, камерная влага глаз и др. На их долю у взрослого человека прихо­дится 1-1,5% от массы его тела.

Изменения объемов водных секторов орга­низма. Объем всех указанных жидкостей орга­низма, входящих в состав внеклеточного водно­го сектора, как и жидкостей внутриклеточного водного сектора, может существенно изменять­ся и в сторону уменьшения, и в сторону повы­шения. Эти изменения могут происходить вслед­ствие: 1) первичного изменения электролитного состава жидкостных сред организма (сдвиги, перемещения воды); 2) первичного обезвожива­ния организма; 3) патологической задержки воды в организме. При этом в первую очередь меняют свои объемы мобильные жидкости организма -интраваскулярная и интерстициальная.

Жидкие среды организма обладают довольно постоянным электролитным составом (табл. 46), электронейтральны и находятся в состоянии ос-

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

Молярный и ионный состав жидкостных сред человеческого организма⁴

Таблица -16

* В таблице не учтена концентрация недиссоциирующих соединений (глюкоза, мочевина и др.). Она составляет приблизи­тельно 7-9 ммоль/л.

мотического равновесия. Однако электролитный состав внеклеточных жидкостей существенно отличается от электролитного состава внутрикле­точных жидкостей. Клеточные жидкости содер­жат значительно больше ионов калия, магния, фосфатов, внеклеточные жидкости - ионов на­трия, хлора, кальция, бикарбонатов. Содержа­ние белков в клетках намного превышает их со­держание в межтканевой жидкости.

Постоянство электролитного состава жидко­стных сред организма поддерживает постоянство объемов этих жидкостей и определенное распре­деление их по водным секторам организма. И наоборот, постоянство объемов жидкостей орга­низма поддерживает постоянство их электролит­ного состава. Эту тонкую саморегуляцию осуще­ствляют антидиуретическая и антинатрийурети-ческая системы, главным исполнительным ор­ганом которых являются почки. Сенсорами ан-тядиуретической системы служат осморецепто-ры, основная рефлексогенная зона которых за­ложена в переднем гипоталамусе. Кроме того, щмеются и менее чувствительные осморецепто-ры печени (от печени по афферентным нервным нутям сигналы достигают гипоталамуса). При ■ввышении осмотического давления крови от­мечается раздражение осморецепторов, что при-

Глава 11 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТИПОВЫХ НАРУШЕНИЙ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ 317

могут иметь место и при нарушении поступле­ния воды в организм из внешней среды. Потеря воды в количестве 0,5% от массы тела вызывает чувство жажды и стремление пить воду. Жажда бывает обусловлена как возрастанием осмотичес­кой концентрации внеклеточной жидкости и раздражением осморецепторов гипоталамуса (это так называемая гиперосмотическая жажда), так и сокращением объема крови и воздействием образующегося при этом ангиотензина-И на центр жажды (гиповолемическая жажда). Пи­тьевое поведение человека обусловлено измене­нием состояния центра жажды в гипоталамусе, представляющего собой нейроны, чувствитель­ные к ангиотензину-Н (в меньшей степени к ангиотензину-Ш), к атриопептиду (предсердный натрийуретический фактор) и осмотической ак­тивности жидкостных сред организма. Избыточ­ное поступление воды по сравнению с выдели­тельными возможностями организма приводит к развитию водной интоксикации. Общий объем воды тела при этом увеличивается. Недостаточ­ное поступление воды в организм может сопро­вождаться развитием водного истощения. В этом случае объем воды тела уменьшается.

11.8.2. Потери и потребность в воде организма человека в норме и при патологии

Человек за сутки должен потреблять такое количество жидкости, которое в состоянии воз­мещать суточные потери ее через почки и вне-почечными путями. Оптимальный суточный

диурез у здорового взрослого человека составля­ет 1200-1700 мл (при патологических состояни­ях он может увеличиваться до 20-30 л и пони­жаться до 50-100 мл за сутки). Выведение воды происходит также при испарении с поверхности альвеол и кожи - неощутимое пропотевание (лат. perspiratio insensibilis). При нормальных темпе­ратурных условиях и влажности воздуха взрос­лый человек таким путем за сутки теряет от 800 до 1000 мл воды. Эти потери при определенных условиях могут возрасти до 10-14 л. Наконец, незначительная часть жидкости (100-250 мл/сут) теряется через желудочно-кишечный тракт. Од­нако суточные потери жидкости через желудоч­но-кишечный тракт при патологии могут дости­гать 5 л. Это происходит при тяжелых расстрой­ствах деятельности пищеварительной системы. Таким образом, суточные потери жидкости у здоровых взрослых людей при выполнении уме­ренной физической работы и местопребывании их в средней географической полосе могут коле­баться от 1000 (1500) до 3000 мл. В тех же усло­виях нормальная сбалансированная суточная потребность взрослого человека в воде колеблет­ся в этих же объемах - от 1000 (1500) до 3000 мл и зависит от массы тела, возраста, пола и т.п.

При различных обстоятельствах и ситуаци­ях, в которых может оказаться человек, и осо­бенно при патологических состояниях суточные потери и потребление воды могут существенно отличаться от средненормальных. Это ведет к разбалансировке водного обмена и сопровожда­ется развитием отрицательного или положи­тельного водного баланса (табл. 47).

Суточные потери и потребность в воде у здоровых взрослых и детей, мл

Таблица 47

* Эндогенная (метаболическая) вода, образующаяся в процессе обмена и утилизации белков, жиров и углеводов, составляет 8-10% от суточной потребности воды организмом (120-250 мл). Этот объем может возрастать в 2-3 раза при некоторых патоло­гических процессах (тяжелая травма, инфекция, лихорадка и др.).

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

11.8.3. Виды обезвоживания и причины их развития

Обезвоживание (гипогидрия, дегидратация, эксикоз) развивается в тех случаях, когда поте­ри воды превышают поступление ее в организм. При этом возникает абсолютный дефицит ОВТ, сопровождающийся развитием отрицательного водного баланса. Этот дефицит может быть свя­зан с уменьшением объема внутриклеточной воды тела (ВВТ), с уменьшением объема внекле­точной воды тела (ВнВТ), что практически встре­чается наиболее часто, а также за счет одновре­менного снижения объемов ВВТ и ВнВТ.

Виды обезвоживания. Различают два вида обезвоживания: 1) обезвоживание, вызываемое первичной абсолютной нехваткой воды (водное истощение, «десикация»). Этот вид обезвожива­ния развивается либо вследствие ограничения приема воды, либо вследствие избыточного вы­ведения гипотонической или вовсе не содержа­щей электролитов жидкости из организма при недостаточной компенсации потерь; 2) обезвожи­вание, вызываемое первичным недостатком ми­неральных солей в организме. Данный вид де­гидратации развивается тогда, когда организм теряет и недостаточно восполняет запасы мине­ральных солей. Все формы этого обезвоживания характеризуются отрицательным балансом вне­клеточных электролитов (в первую очередь ионов натрия и хлора) и не могут быть устранены толь­ко приемом чистой воды.

При развитии обезвоживания практически важно учитывать два момента: 1) скорость поте­ри жидкости (если дегидратация вызвана избы­точными потерями воды) и 2) каким путем те­ряется жидкость. Эти факторы во многом опре-

деляют характер формирующегося обезвожива­ния и принципы его терапии: при быстрой (в течение нескольких часов) потере жидкости (на­пример, при острой высокой тонкокишечной непроходимости) в первую очередь уменьшают­ся объем внеклеточного водного сектора организ­ма и содержание электролитов, входящих в его состав (прежде всего ионов натрия). Возмещать потерянную жидкость в этих случаях следует быстро. Основой переливаемых сред должны быть изотонические солевые растворы - в дан­ном случае изотонический раствор хлорида на­трия с добавлением небольшого количества бел­ков (альбумина).

Медленно (в течение нескольких дней) раз­вивающаяся дегидратация (например, при рез­ком снижении или полном прекращении поступ­ления воды в организм) сопровождается умень­шением диуреза и потерей значительных коли­честв внутриклеточной жидкости и ионов калия. Возмещение таких потерь должно быть мед­ленным: в течение нескольких дней вводят жид­кости, основным электролитным компонентом которых является хлорид калия (под контролем уровня диуреза, который должен быть близким к норме).

В зависимости от скорости потерь жидкости организмом выделяют острую дегидратацию и хроническую; в зависимости от преимуществен­ной потери воды или электролитов - гипертони­ческую или гипотоническую дегидратацию. При потере жидкости с эквивалентным количе­ством электролитов (например, плазмы крови или интерстициальной жидкости) развивается изотоническая дегидратация.

В табл. 48 представлены классификации

Различные формы обезвоживания организма

Таблица 48

ia 11 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТИПОВЫХ НАРУШЕНИЙ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

дегидратации по патогенетическому (Керпель -Фрониус) и анатомическому (Гембл) принципам. Для правильной терапевтической коррекции различных видов обезвоживаний организма, по­мимо представления о причинах дегидратации, изменения осмотической концентрации жидко­стей и объема водных пространств, за счет кото­рых преимущественно происходит обезвожива­ние, необходимо знать и об изменении рН жид­кости организма. С этой точки зрения различа­ют дегидратации с изменением рН в кислую сторону (например, при хронических потерях кишечного содержимого, панкреатического сока или желчи), в щелочную сторону (например, многократная рвота при стенозе привратника сопровождается значительными потерями НС1 и ионов калия и компенсаторным повышением содержания в крови НСО_э~, что ведет к разви­тию алкалоза), а также дегидратацию без из­менения рН жидкостных сред организма (на­пример, обезвоживание, развивающееся при сни­жении поступления воды извне).

Обезвоживание в связи с первичной абсолютной нехваткой воды (водное истощение, «десикация»)

К развитию такого состояния могут приво­дить: 1) алиментарное ограничение поступления воды; 2) избыточные потери воды через легкие, кожу и почки; 3) значительные потери гипото­нической жидкости с обширных обожженных и травмированных поверхностей тела.

Ограничение поступления воды. У здоровых людей ограничение или полное пре­кращение поступления воды в организм проис­ходит при чрезвычайных обстоятельствах: у заб­лудившихся в пустыне, у засыпанных при обва­лах и землетрясениях, при кораблекрушениях и т.д. Однако значительно чаще водный дефицит наблюдается при различных патологических со­стояниях: 1) при затруднении глотания (суже­ние пищевода после отравления едкими щело­чами, при опухолях, атрезии пищевода и др.); 2) у тяжелобольных и ослабленных лиц (кома­тозное состояние, тяжелые формы истощения и др.); 3) у недоношенных и тяжелобольных де­тей; 4) при некоторых формах заболевания го­ловного мозга (идиотия, микроцефалия), сопро­вождающихся отсутствием чувства жажды.

При полном прекращении поступления пита­тельных веществ и воды (абсолютное голодание)

у здорового человека возникает суточный дефи­цит воды в 700 мл (табл. 49).

При голодании без воды организм начинает использовать прежде всего мобильную жидкость внеклеточного водного сектора (вода плазмы, интерстициальная жидкость), позже использу­ются мобильные водные резервы внутриклеточ­ного сектора. У взрослого человека массой 70 кг таких резервов мобильной воды до 14 л (при средней суточной потребности 2 л), у ребенка массой 7 кг - до 1,4 л (при средней суточной потребности 0,7 л).

Продолжительность жизни взрослого челове­ка при полном прекращении поступления воды и питательных веществ (при обычных темпера­турных условиях внешней среды) составляет 6-8 сут. Теоретически рассчитанная продолжитель­ность жизни ребенка массой в 7 кг в тех же ус­ловиях в 2 раза меньше. Детский организм зна­чительно тяжелее переносит обезвоживание по сравнению со взрослым. При одинаковых усло­виях грудные дети на единицу поверхности тела, приходящейся на 1 кг массы, теряют через кожу и легкие в 2-3 раза больше жидкости. Экономия воды почками у грудных детей выражена плохо (концентрационная способность почек низкая, в то время как способность разводить мочу фор­мируется быстрее), а функциональные резервы воды (соотношение между резервом мобильной воды и суточной ее потребностью) у ребенка в 3,5 раза меньше, чем у взрослого. Интенсивность обменных процессов у детей намного выше. Сле­довательно, и потребность в воде (см. табл. 47,49), а также чувствительность к ее недостатку у де­тей существенно выше по сравнению со взрос­лым организмом.

Избыточные потери воды от гипервентиляции и усиленно­го потоотделения. У взрослых суточная потеря воды через легкие и кожу может повы­шаться до 10-14 л (в нормальных условиях это количество не превышает 1 л). В детском возра­сте особенно большое количество жидкости мо­жет теряться через легкие при так называемом гипервентиляционном синдроме, нередко ослож­няющем инфекционные и вирусные заболевания. При этом возникает частое глубокое дыхание, продолжающееся в течение значительного вре­мени, что приводит к потере большого количе­ства чистой (почти без электролитов) воды, га­зовому алкалозу.

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

Таблица 49 Водный баланс здорового взрослого человека, мл, в состоянии абсолютного голодания (по Гемблу)

Потеря значительных количеств гипотоничес­кой жидкости через кожу и дыхательные пути может иметь место при лихорадке, усилении потоотделения, а также при искусственной вен­тиляции легких, которую проводят без доста­точного увлажнения дыхательной смеси. В ре­зультате данной формы обезвоживания (когда по­тери воды превышают потери электролитов) по­вышается концентрация электролитов внеклеточ­ных жидкостей организма и увеличивается их осмолярность - гипертоническая дегидратация. Концентрация натрия в плазме крови, напри­мер, может достигать 160 ммоль/л (норма 135-145 ммоль/л,) и более. Увеличивается показа­тель гематокрита, относительно возрастает со­держание белка плазмы крови (рис. 100, 2). В результате повышения осмолярности плазмы раз­вивается дефицит воды в клетках, что проявля­ется возбуждением, беспокойством, в тяжелых случаях - коматозным состоянием.

Появляется мучительное чувство жажды, су­хость кожных покровов, языка и слизистых обо­лочек, повышается температура тела, серьезно расстраиваются функции сердечно-сосудистой, центральной нервной системы, почек. Возника­ет опасное для жизни состояние.

Избыточные потери воды че­рез почки. Обезвоживание от полиурии может возникнуть, например, при несахарном диабете (недостаточной выработке или высвобож­дении вазопрессина).

Чрезмерные потери воды через почки имеют место при врожденной форме полиурии (врож­денно обусловленное снижение чувствительнос­ти дистальных канальцев и собирательных тру­бочек почек к вазопрессину), некоторых формах хронического нефрита и пиелонефрита и т.д.

При несахарном диабете суточное количество мочи с низкой относительной плотностью у взрос­лых может достигать 20 л и более. Если потеря жидкости компенсируется, то водный обмен ос­тается в равновесии, обезвоживание и расстрой-

ства осмотической концентрации жидкостных сред организма не возникают. Если же потеря жидкости не компенсируется, то в течение не­скольких часов развивается тяжелое обезвожи­вание с коллапсом и лихорадкой. Возникает про­грессирующее расстройство деятельности сердеч­но-сосудистой системы из-за сгущения крови -опасное для жизни состояние.

Потери жидкости с обширных обожженных и травмированных поверхностей тела. Таким путем возможны значительные потери воды с малым содержанием солей, т.е. гипотоничной. В этом случае вода из клеток и плазмы крови перехо­дит в интерстициальный сектор, увеличивая его объем (рис. 100, 4). При этом содержание элек­тролитов там может не измениться (рис. 100, 3). Если же потеря воды происходит относительно медленно, но достигает значительных размеров, то содержание электролитов в интерстициаль-ной жидкости может повыситься.

Hct,%

160

12 3 4

Рис. 100. Изменение содержания натрия (Na, ммоль/л), белка плазмы крови (Б, г/л) и показателя гематокрита (Hct,%) при различных видах дегидра­тации: I - норма; 2 - гипертоническая дегидратация (водное истощение); 3 - изотоническая дегидрата­ция (острая потеря внеклеточной жидкости с эквивалентным количеством солей); 4 - гипотони­ческая дегидратация (хроническая дегидратация с потерей электролитов)

Глава 11 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТИПОВЫХ НАРУШЕНИЙ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

21 Знп.4» 532