Полезное:
Как сделать разговор полезным и приятным
Как сделать объемную звезду своими руками
Как сделать то, что делать не хочется?
Как сделать погремушку
Как сделать так чтобы женщины сами знакомились с вами
Как сделать идею коммерческой
Как сделать хорошую растяжку ног?
Как сделать наш разум здоровым?
Как сделать, чтобы люди обманывали меньше
Вопрос 4. Как сделать так, чтобы вас уважали и ценили?
Как сделать лучше себе и другим людям
Как сделать свидание интересным?
Категории:
АрхитектураАстрономияБиологияГеографияГеологияИнформатикаИскусствоИсторияКулинарияКультураМаркетингМатематикаМедицинаМенеджментОхрана трудаПравоПроизводствоПсихологияРелигияСоциологияСпортТехникаФизикаФилософияХимияЭкологияЭкономикаЭлектроника
Острые лейкозы
|
|
Лейкозы
Методическое пособие для студентов V курса лечебного, медико-профилактического, стоматологического факультетов, клинических ординаторов и интернов.
Владивосток,
Авторы:
Шнырко О.В. – доцент кафедры факультетской терапии, кандидат медицинских наук,
Соловьёва Е.Ф. - доцент кафедры факультетской терапии, кандидат медицинских наук,
Казанова Л.Р. - ассистент кафедры факультетской терапии, кандидат медицинских наук
Рецензент:
Дубиков А.И. – доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой факультетской терапии
В настоящей разработке, посвященной разделу гематологии «Лейкозы» широко представлен современный материал, раскрывающий сущность опухолевой трансформации клеток костного мозга в многочисленных её вариантах. Каждая глава начинается теоретической частью и вопросами лечения; заканчивается ситуационной задачей, примерами патологических анализов крови. Особое внимание обращено на лабораторную диагностику, для этого приведены показательные рисунки мазков крови, примеры гемограмм для каждой нозологической формы. В разработке предложены современные классификации, клинические рекомендации по ведению гематологических больных. В приложении дается иллюстративный материал с примерами мазков крови, стернальных пунктатов и патоморфологических материалов.
Данная методическая разработка предназначена для студентов медицинских ВУЗов; представляет интерес для интернов, ординаторов и врачей.
Утверждено на заседании ЦМК терапевтических дисциплин ВГМУ.
Протокол № ____ от «__» _________ 2011 г.
Содержание
Глава №1. Костно-мозговое кроветворение…..……………………….4 стр.
Глава №2. Острые лейкозы…………………………………………….10 стр.
Глава №3. Хронический миелолейкоз…………………………………39 стр.
Глава №4. Хронический В-клеточный лимфоцитарный лейкоз……53стр.
Глава №5. Парапротеинемические гемобластозы. Множественная миелома………………………………......................................................69 стр.
Глава №6. Истинная полицитемия……………………………………..93 стр.
Приложения……………………………………......................................105 стр.
Тесты для самоконтроля………………………………………………..132 стр.
Ответы к ситуационным задачам……………...……………………….144 стр.
Эталоны ответов к тестам……………………………………………...148 стр.Список основной литературы………….……………………………….149 стр.ГЛАВА №1 КОСТНО-МОЗГОВОЕ КРОВЕТВОРЕНИЕ
Органы гемопоэза представляют собой сложную систему, которая продуцирует клетки крови и принимает участие в иммунных реакциях. Центральными органами гемопоэза являются костный мозг и тимус. Непосредственно в костном мозге содержится пул родоначальных (стволовых) клеток, который постоянно пополняется и служит источником для продукции всех гемопоэтических клеток. В костном мозге происходит пролиферация и созревание элементов миелопоэза и начальный этап созревания. Т – лимфоциты созревают в тимусе. В селезенке происходит дифференцировка различных клеток крови, в том числе ретикулоциты и В – лимфоциты. К периферическим органам гемопоэза относится также лимфатические узлы, мукозоассоциированная лимфоидная (MALT) желудочно – кишечного тракта, периферическая кровь, в которой находятся стволовые клетки и иммунологически компетентный пул В и Т – лимфоцитов.
Костный мозг располагается на балках плоских (череп, грудина, позвоночник, таз) и трубчатых (бедра, голени, плечи) костей. Он состоит из собственно гемопоэтических элементов различной степени дифференцировки и стромальных клеток. Кроветворные клетки располагаются в виде островков на основании из эпителиальных клеток из клеток эндоста. Кроветворные клетки пронизаны сетью из стромальных элементов – клеток – микроокружения: эндотелиальные, адвентициальные, адипоциты, фибробласты и остеобласты.
Система микроокружения выполняет важные функции – сохраняет структуру ткани, передает информацию о потребностях организма на периферии, продуцирует ростовые факторы. В микроокружении большую роль играет внекелеточный матрикс. Он состоит из продуктов распада клеток, коллагена, фибронектина, мукополисахаридов и т.д.
Гемопоэтические клетки имеют поверхностные рецепторы, которые специфически взаимодействуют с молекулами матрикса. Клетки стромы и внеклеточный матрикс образуют костно – мозговой барьер, играющий главную роль в поддержании гомеостаза.
Костно – мозговые клетки, окруженные стромальной сетью, образуют гроздья, омываемые кровью, протекающей по венозным синусам в костных полостях. Для проникновения созревших гемопоэтических клеток в кровоток, им необходимо проникнуть через стенку синусов, состоящих из крупных клеток эндотелия на базальной мембране и второго барьерного слоя из фибробластов, адвентициальных клеток и адипоцитов. В цитоплазме клеток эндотелия образуются отверстия величиной до 1 – 2 мкм, через которые под давлением проникают в полость синуса гемопоэтические клетки. К этому времени созревшие гемопоэтические элементы имеют эластичную цитоплазму и зрелую антигенную структуру поверхностных мембран. Адвентициальные клетки способны сокращаться и менять площадь своей цитоплазмы, открывать и закрывать отверстия в эндотелиальных клетках.
Механизм проникновения в сосудистое русло клеток разных гемопоэтических линий неодинаков. Созревающие гранулоциты с помощью своих цитоплазматических ворсинок зондируют поверхность барьерных клеток и выявляют трансмуральные проходы. Важную роль при этом играют молекулы межклеточной адгезии. Нормобласты, приближаясь к стенке синуса, меняют позицию ядра, ориентируя на противоположную от барьера сторону. Затем макрофаги фагоцитируют ядерный полюс нормобласта, в результате образуется ретикулоцит, способный проникнуть через костно – мозговой барьер в кровоток.
Мегапиоциты, очень большие клетки и в норме в сосудистый кровоток не попадают, но они производят отверстие в цитоплазме эндотелиальных клеток и через эти проходы выделяют в кровоток тромбоциты. Важную роль в функционировании сложноорганизованного костно – мозгового барьера играют гуморальные механизмы.
Система гемопоэза представляет комплекс клеток, выполняющих самые различные функции и постоянно регенерирующие. Предположение о том, что все гемопоэтические клетки имеют одного предшественника была высказано А.А.Максимовым в начале XX века. И только через 50 лет убедительными экспериментальными данными удалось это подтвердить. Как установлено, истинными родоначальными клетками гемопоэза являются стволовые кроветворные клетки (СКК), закладывающиеся в желточном мешке в период формирования плода. Они обеспечивают стабильное кроветворение в течение всей жизни человека. Доказано, что пул СКК состоит из ранних родоначальных и более поздних полипотентных, способных образовывать клоны клеток всех гемопоэтических линий. Индукцию пролиферации СКК осуществляет система микроокружения, ростовые факторы. Одна полипотентная стволовая клетка (ПСК) при трансплантации способна восстановить весь гемопоэз у облученной мыши. В человеческом организме в сутки продуцируется 2 * 10 ¹¹ клеток, это обеспечивается 5% ПСК в фазе митоза, все другие клетки находятся в покое. Вопрос о том, в каком направлении (морфологическом) будет развиваться клетка остается нерешенным. Существуют две точки зрения: первая – путь развития случайный, вторая – обусловлен периферическим запросом и регулируется гуморальными факторами.
ГРАНУЛОПОЭЗ. Общим полипотентым предшественником миелопоэза является КОЕ – ГЭММ. Свое название (колониобразующая единица гранулоцитов, моноцитов/ макрофагов, мегакариоцитов) она получила из – за возможности создавать колонии, состоящие из всех типов клеток. На следующей стадии дифференцировке из КОЕ – ГЭММ образуются би или унипотентные клетки. Это предшественники эритроидного (КОЕ – Э), гранулоцитарного (КОЭ – Г), макрофагального (КОЕ – М) и др. Индукция дифференцировки находится под контролем более 100 цитокинов, действие которых весьма специфично и разнонаправлено. Для каждой гемопоэтической линии существует своя сложная система регуляции и свои особые характеристики дифференцировки.
В гранулоцитарном ростке способностью к делению обладают миелобласты, промиелоциты и миелоциты. В процессе созревания миелобласта в миелоцит клетка проходит 4 – 6 митотических циклов, образуя 16 – 64 миелоцита. Поэтому в костном мозге зрелых генераций больше, чем молодых. Число митозов зависит от потребности организма в них. Часть клеток выходит из митотических циклов в фазу покоя, создавая миелоцитарный резерв, но при необходимости значительная часть этого резерва может вернуться в митотический цикл
В гранулоцитарном ряду различают три линии предшественников: нейтрофилов (КОЕ - Н), эозинофилов (КОН - Эо), базофилов (КОЕ-Баз). Механизмы пролиферации, созревания и перехода в кровь у них сходны. Морфологически идентифицируемые ранние формы гранулоцитов есть миелобласты. Миелобласты - клетки среднего размера (10-15 мкм), имеющие округлое ядро, дисперсные структуры хроматина и 2-3 нуклеолами. В миелобластах нейтрофильного и эозинофильного рядов выявляются пероксидаза, липиды и PAS - положительное вещество. Длительность жизни миелобластов- 18 часов.
Нейтрофильный ряд в красном костном мозге представлен промиелоцитами, миелоциатми и метамиелоцитами, палочкоядерными и сегментоядерными нейтрофилами.
Промиелоциты составляют в красном костном мозге 2-4% клеток. Их ядра расположены эксцентрично, цитоплазма обширная с большим количеством полирибосом, везикул и гранул, содержащих активные ферменты и антимикробные вещества, убивающие бактерии, грибы, вирусы. На поверхности гранул экспрессируются антигены CD 66c, CD 63.
Миелоциты - составляют 13% клеток красного костного мозга. Длительность жизни сотавляет 104 часа. Это последняя стадия на которой клетки делятся 3-4 митотических цикла. Клетки содержат ядро с хроматином и мелкими нуклеолами. В цитоплазме наряду с первичными выявляются многочисленные вторичные гранулы, содержащие гликопротеины, щелочную фосфатазу, лактоферрин, цитохромы, белок, связывающий витамин B12; большое количество молекул, принимающих участие а адгезии клеток CD18, в рецепции для хемотаксических сигналов. Всего выделено 13 видов гранул.
Метамиелоциты, палочкоядерные, сегментоядерные нейтрофилы не делятся. Их созревание проходит за 96-144 часа. В течении этого времени ядро этой клетки из округлой формы приобретает палочковидную, затем сегментируется, увеличивается ядерно- цитоплпзматическое отношение. Клетки задерживаются в костном мозге на 1-2 дня и их поверхностная мембрана приобретает нужную эластичность для прохождения через костно- мозговой барьер. Число зрелых нейтрофилов в периферической крови от 1,9 х 109/л до 5,8х 109/л. Пул нейтрофилов гетерогенен по функциональным свойствам клеток. При попадании в кровоток зрелые нейтрофилы делятся на 2 отдельных пула: пристеночный, прикрепленный к сосудистой стенке и циркулирующий. Соотношение составляет 3:1. Число лейкоцитов в крови определяется циркулирующим пулом. Через 8-12 часов нейтрофилы приникают в ткани, где выполняют свою основную защитную функцию от инфекции. Нейтрофилы поглощают бактериальные микроорганизмы, захватывая их в фагосомы, с последующим воздействием ферментов, изливающихся из первичных и вторичных гранул, с последующим каскадом реакций, результатом которых является супероксид и пероксид водорода, вызывающий гибель микроорганизмов.
Эозинофилы. Эозинофильные промиелоциты- первые морфологические идентифицируемые клетки эозинофильного ряда. Они крупного размера, с округлым ядром, в цитоплазме имеются первичные гранулы. Эозинофильные миелоциты имеют меньшие размеры, плотную структуру хроматина ядер, в цитоплазме вторичные и третичные гранулы, состоящие из ядра и матрикса. Ядро имеет кристаллическую структуру, содержит MBP (большой базовый протеин), катионные белки, эозинофильно- зависимый нейротоксин, разные ферменты, пероксидазу. Последняя принимает участие в процессе лизиса гельминтов и сохраняется в эозинофилах при дефиците ее в нейтрофилах. По мере созревания эозинофилы проходят стадии метамиелоцитов, палочкоядерных, сегментоядерных форм. На мембране клеток определяются рецепторы к IgG, IgA, IgE, C3b- компоненту комплемента и рецепторам, участвующим в ответе на хемотаксические стимулы. Время созревания в костном мозге 2-6 дней, циркуляция 6-12 часов. В периферической крови их количество- 0,16х109/л. Физиологическая активность зависит от множества гуморальных факторов. Эозинофилы выполняют иммунозащитную функцию против гельминтов, бактерий, грибов, вирусов, опухоли, являясь модуляторами реакции гиперчувствительности.
Базофилы. Базофилы и тучные клетки тканей относятся к гистаминосодержащим клеткам. Базофилы из крови мигрируют в ткани при воспалении и иммунологических реакциях. В костном мозге и крови базофилы составляют 0,5% т ядерных клеток. Они среднего размера (10-15мкм) с билобулярным ядром. Тучные клетки имеют больший размер и округлое ядро. В цитоплазме обоих типов клеток находятся гранулы, содержащие гистамин, кинин, хемотрипсин, трипсин. На поверхностной мембране базофилов экспрессируется рецептор к IgE, взаимодействие с которым вызывает анафилактическую дегрануляцию клеток. Подобную реакцию могут вызвать лекарственные препараты, гормоны, длительное охлаждение, при большом выбросе из гранул гистамина и метаболитов арахидоновой кислоты. Стимулятором базофилов являются интерлейкины (ИЛ- 1, ИЛ-3) и колониестимулирующий фактор базофилов. Они принимают участие в нормальном иммунологическом ответе на инфекцию, паразитарную инвазию и опухоль. Базофилы отличаются от нейтрофилов и эозинофилов отсутствием способности к фагоцитозу.
Моноцитопоэз. Первая морфологически определяемая клетка моноцитарного ряда в костном мозге - монобласт. Монобласт проходит два митотических цикла и фазу промоноцита и образует 4 моноцита. Зрелые моноциты костного мозга и крови являются крупными клетками с полиморфным ядром, бобовидной или подковообразной формы. В цитоплазме видны аппарат Гольджи, рибосомы, микротрубочки, гранулы. Выявляются эстераза, кислая фосфатаза, PAS- положительное вещество. В крови моноциты циркулируют от 36-104 часов, формируя пристеночный и циркулирующий пул. Число их составляет 0,1-0,8 х 109/л. Основная часть жизни моноцитов проходит в тканях, при этом морфологически они меняются. Макрофаги в печени – это клетки Купфера, в легких – альвеолярные макрофаги, в костях – остеокласты. Все макрофаги в тканях делятся на две группы. Первая группа - фагоцирующие клетки, а вторая – антигенпрезентирующие. В макрофагах нет миелопероксидазы, но определяются энзимы, обладающие бактерицидными свойствами. Антимикробный потенциал макрофагов существенно ниже, чем у нейтрофилов. Очень важной функцией моноцитов- макрофагов является способность продуцировать цитокины, гидролитические ферменты, протромбин и V, VII, IX, X факторы свертывания крови. Отдельную группу составляют дендритные клетки, не обладающие функцией фагоцитоза, но участвующие в иммунных реакциях.
ЭРИТРОПОЭЗ. Основная задача эритропоэза является синтез гемоглобина, который начинается уже на стадии базофильного нормобласта. Количество гемоглобина контролирует синтез ДНК, который прекращается при содержании гемоглобина 27 мкм в расчете на клетку. Это происходит на стадии оксифильного нормобластп, ядро становится пикнотичным, маленьким, выталкивается из клетки, переходящей в следующую фазу созревания – ретикулоцит.
Ретикулоцит приобретает форму двояковогнутого диска диаметром 8 – 9 мкм и 1 – 2 дня дозревает в костном мозге, теряет рецепторы к трансферрину, уменьшается в размерах, становится эластичным и перемещается в кровеносное русло. Окончательное созревание эритроцитов происходит в селезенке.
В периферической крови число эритроцитов у мужчин 4,6 – 6,2 * 10¹2/л, у женщин – 4,2 – 5,4 * 10¹2/л, содержание гемоглобина соотвественно 135 – 180 и 120 – 160 г/л, цветной показатель 0,82 – 1,02. Диаметр эритроцитов равен 7,5 – 8,3 мкм. Длительность жизни эритроцитов – 120 дней.
Регуляция эритропоэза осуществляется системой цитокинов, эритропоэтином, вырабатываемым в основном почками, и клетками моноцитарно – макрофагальной системы. Регулятором выработки эритропоэтина (ЭП) является содержание кислорода в тканях, гипоксия любого происхождения вызывает усиление выработки ЭП, а гипероксигенация – снижение.
ТРОМБОЦИТОПОЭЗ. Мегакариоциты составляют малую популяцию среди ядросодержащих клеток в ККМ, где происходит весь их жизненный цикл. Это очень большие клетки, содержащие 32 – 64 ядра и обширную розовую цитоплазму, в которой формируются тромбоциты с помощью демаркационной мембранной системы. Нормальное число тромбоцитов в крови варьирует от 150* 10 9/л до 400 * 10 9/л.
Тромбоциты различны по своим размерам, возрасту, плотности, функциональной активности. Установлено, что объем тромбоцитов обратно пропорционален их количеству, поэтому общий объем тромбоцитарной массы для человека – величина постоянная. Длительность жизни тромбоцитов составляет 10 дней. Ежедневно продуцируется 40 * 10 9/л тромбоцитов. У тромбоцита большое количество органелл, с помощью которых осуществляется функция нормального гемостаза. В регуляции мегакариоцитарной системы принимает участие разные факторы – цитокины, тромбопоэтин, мегакариоцитарный фактор и др.
ГЛАВА №2 ОСТРЫЕ ЛЕЙКОЗЫ Гемобластозы - группа опухолей, возникших из кроветворных клеток. Лейкозы - это гемобластозы, при которых костный мозг повсеместно заселен опухолевыми клетками. Лейкоз - опухоль, исходящая из родоначальных (стволовых) кроветворных клеток с первичным поражением костного мозга. Кроме лейкозов, в группу гемобластозов входят гематосаркомы, возникшие из кроветворных клеток, но представляющие собой внекостномозговые разрастания бластных клеток. Несколько реже других гемобластозов встречаются лимфоцитомы - опухоли, состоящие из зрелых лимфоцитов или образованные разрастаниями, идентичными лимфатическому узлу, но мало или совсем не поражающие костный мозг. Клетки этих опухолей могут со временем распространяться по системе кроветворения и вторично поражать костный мозг. На этом этапе часто уже невозможно клинически отличить гематосаркому от острого лейкоза, лимфоцитарную опухоль – от хронического лимфолейкоза. Этиология гемобластозов человека: В основе опухолевого роста всех гемобластозов лежит клональность. Несмотря на то, что в основе всех гемобластозов лежат мутации в их родоначальной клетке, степень влияния различных мутагенных факторов различна при разных видах лейкозов. Острые лейкозы, хронический миелолейкоз, миеломная болезнь, лимфосаркома чаще встречаются при нарастании дозы ионизирующей радиации химических мутагенов (цитостатики). Но мутагены заметно не влияют на частоту хронического лимфолейкоза, полицитемии. Роль ионизирующей радиации при увеличении частоты хронического миелоза, острых лейкозов, лимфосарком и миеломной болезни была доказана при изучении последствий взрыва атомных бомб в Хиросиме и Нагасаки. Наряду с дозой существенную роль в онкогенезе играет и мощность облучения. Повреждающий эффект растет по мере увеличения мощности. Большую роль в лейкогенезе играют и химические мутагены, прежде всего цитостатики: циклофосфан, лейкеран, азатиоприн, метотрексат и др. Выявляется высокая частота индуцированных лейкозов в группе больных лимфогранулематозом, которых облучали с одновременным применением мустаргена. Вторичные лейкозы в этой группе наблюдались в сотни раз чаще, чем в случае раздельного использования этих лечебных средств. Значению вирусов в возникновении лейкозов посвящена обширная литература. Однако каких-либо признаков прямого вирусного переноса лейкоза от больного к здоровому, эпидемиологических свидетельств такой возможности нет. Вирус выступает в роли стимулятора повышенной частоты деления в среде клеток, из которых после мутации развивается лейкоз. Роль наследственности весьма велика применительно к конкретным формам опухолевого роста. Часто встречается наследование в группе сублейкемический миелоз – полицитемия, в группе хронических зрелоклеточных лимфатических опухолях. Специфическая роль наследственности выступает при генетических дефектах конкретного ростка кроветворения. При наследственных дефектах иммунной системы несколько выше частота лимфопролиферативных опухолей. Повышена частота лейкозов – острых миелобластных, хронического миелолейкоза – среди больных с дефектами хромосом. Поскольку группа лимфатических лейкозов характеризуется достаточно конкретными хромосомными нарушениями, следует сделать вывод, что наследственные дефекты лимфатической ткани, складывающиеся в определенные клинические синдромы, способствуют повышенной мутабельности хромосом лимфатических клеток- предшественниц, на фоне которой возникают специфические мутации, приводящие к развитию лимфатических опухолей. Основы молекулярно-генетических изменений, индуцируемых различными канцерогенами, подробно изложены в книге М.М. Виленчика. Показано, что хромосомный аппарат претерпевает многократные повреждения в отдельных нуклеотидах, подвергающихся репарации за счет системы нуклеаз. Химические мутагены и ионизирующая радиация существенно увеличивают частоту спонтанных повреждений. Однако их закрепление возможно лишь при ошибках в репаративных процессах, которые обеспечиваются действиями нуклеаз. У человека известны заболевания, протекающие с нарушениями продукции эндонуклеазы, ответственной за репарацию нарушений ДНК. При этих нарушениях повышается заболеваемость онкологическими заболеваниями. Общий патогенез лейкозов. Понятие о патогенезе обычно связано с клиническими проявлениями болезни. Однако для опухолей, особенно злокачественных, это положение не всегда справедливо. Гемабластозы объединяет ряд общих черт, относящихся к категории первичных признаков. Прежде всего это своеобразная "системность" поражения, обусловленная ранним метастазированием опухолевых клеток в органы кроветворения. Следующим важным признаком является угнетение нормального кроветворения и в первую очередь ростка, послужившего источником опухолевого роста. Это понятно, для того, чтобы возникла опухоль, составляющие ее клетки должны получить некоторые преимущества роста по сравнению со своими нормальными гомологами. Диссеминация лейкозных клеток относится к первичным механизмам патогенеза гемобластозов. Если раки и саркомы из некроветворных клеток дают метастазы обычно не на ранних этапах развития опухоли, то при лейкозах способность к метастазированию по системе кроветворения проявляется с самого начала, т.к. источником опухолевого роста служат ближайшие потомки стволовой клетки, внорме способные выходить в кровь и образовывать колонии повсюду в кроветворной ткани. Даже на самых ранних этапах болезни, когда при случайном исследовании крови обнаруживаются единичные бластные клетки, в любом участке костного мозга они уже обычно составляют десятки процентов. Если метастатический путь распространения рака всегда казался несомненным, хотя бы по морфологической однотипности метастазов и основной опухоли, то для лейкозов такое метастатическое распространение опухолевых клеток представляется невозможным. Вопрос был разрешен доказательством клоновой сущности гемобластозов. Клоновое происхождение гемобластозов. Само по себе подтверждение роли мутации в происхождении ряда лейкозов и гематосарком служит серьезным основанием для представления о том, что лейкозные клетки являют собой клон - потомство одной мутировавшей клетки и несут в себе признаки первоначально мутировавшей клетки. Хромосомный анализ острых лейкозов, возникших у больных эритремией, леченных радиоактивным фосфором, выявил однозначные специфические хромосомные изменения в опухолевых клетках (например, кольцевые хромосомы). Это является прямым следствием радиационного воздействия и доказательством мутационной природы этих форм острого лейкоза, их происхождения из одной клетки. При хроническом лимфолейкозе также обнаружена однотипность лейкозных клеток в каждом конкретном случае по цитоплазматическому и поверхностному иммуноглобулину. Установлены следующие отличия лейкозной клеточной популяции от нормальной: 1) асинхронизм процессов пролиферации и дифференциациивследствие нарушения, а чаще блокады - дифференциации; 2) большая продолжительность жизни; 3) удлинение генерационного времени (времени клеточного илимитотического цикла) почти вдвое - до 48-84 часов без значительного расширения периода синтеза ДНК - S-фазы; 4) наличие в лейкозном клоне двух клеточных популяций - пролиферирующей и непролиферирующей. Показано, что одна пролиферирующая лейкозная клетка, утратившая способность к дифференциации, но сохраняющая потенциальные возможности к неконтролируемому числу клеточных делений, во много раз превышающему регламентированное число делений нормальной клетки (около 6), через 40 последовательных делений (в среднем за 3 месяца), дает огромное количество клеток - 10 512 0, массой около 1кг. Предполагается, что именно это число лейкозных клеток является тем рубежом, с которого начинаются клинические проявления острого лейкоза. В действительности этот происходит значительно медленнее, потому что в митотическом цикле участвует лишь небольшая часть лейкозных клеток - пролиферирующая субпопуляция. Приведенные данные позволяют утверждать, что в основе большинства лейкозов лежит не извращение деятельности всей системы кроветворения, не нарушение созревания здоровых клеток, а появление вначале одной, а затем, из нее множества лейкозных клеток – лейкозного клона. Опухолевая прогрессия в патогенезе гемобластозов. Впервые концепция опухолевой прогрессии была выдвинута в 1949 году Фулдсом при изучении поведения опухоли молочной железы мышей. Общие положения опухолевой прогрессии были введены в лейкозологию А.И.Воробьевым в 1965 г. Современное представление об опухолевой прогрессии существенно отличается от первоначального следующими особенностями: во-первых, доказана клональность лейкозов человека, следовательно, прогрессия должна анализировать поведение одной группы клеток, возникших из одной клетки, т.е. первоначально строго однородных; во-вторых, было показано, что в основе прогрессии лежит повышенная изменчивость, прежде всего хромосомная, лейкозных клеток, приводящая к появлению в рамках первоначального опухолевого клона новых мутантных клонов - субклонов, отбор которых и определяет изменчивость свойств опухоли. В последние годы продемонстрирована неслучайность, специфичность этих хромосомных изменений и в ходе процесса, и в его прогрессии. В результате таких мутаций опухоль приобретает поликлоновый характер. Дальше организм начинает "работать" против себя: из множества субклонов патологических клеток, составляющих опухоль, преимущественное размножение будет обеспечено наиболее автономным субклонам, а субклоны, наиболее подвластные регулирующим системам организма, в частности, гормональным влияниям, не получат возможности значительного роста. Здесь возможна некоторая аналогия с естественным отбором, происходящим в природе. Современные закономерности опухолевой прогрессии при гемобластозах состоят в следующем: 1. Гемобластозы, как правило, проходят две стадии: моноклоновую (доброкачественную) и поликлоновую - появление субклонов (злокачественную). Смена стадий происходит с неодинаковой частотой при разных формах гемобластозов и с неодинаковым интервалом.2. Важнейшей особенностью гемобластозов является угнетение нормальных ростков кроветворения, в первую очередь нормального гомолога опухолевых клеток.3. Закономерна смена дифференцированных клеток, составляющих опухоль при хронических лейкозах и лимфоцитомах, бластными, определяющими развитие бластного лейкоза, или гематосаркомы.4. Иммуноглобулинсекретирующая лимфатическая или плазматическая опухоль может потерять способность к секреции, что сопровождается качественными изменениями поведения опухоли и обычно ее бластной трансформацией.5. Опухолевые клетки, прежде всего бласты, могут терять ферментную специфичность цитоплазматических включений и становиться морфологически и цитохимически неидентифицируемыми.6. Форма ядра и цитоплазмы бластных клеток претерпевает скачкообразные или постепенные изменения от круглой к неправильной и большей по площади.7. Все внекостномозговые гемобластозы способны лейкемизироваться, т.е. метастазировать в костный мозг.8. Метастазы гемобластозов вне органов кроветворения отражают появление нового, адаптированного к данной ткани субклона, метастазы ведут себя в разных органах независимо, нередко они имеют разную чувствительность к цитостатическим комбинациям.9. В условиях современной цитостатической терапии появление резистентности опухоли к ранее эффектному лечению означает качественно новый этап в ее развитии. В рецидиве опухоль иногдавновь оказывается чувствительной к прежней цитостатической терапии, если пролиферируют клетки опухолевого клона, доминирующего до рецидива. Лейкоз может последовательно проходить разные этапы прогрессии, но иногда болезнь начинается с симптомов, которые свойственны конечному этапу: с угнетения нормальных ростков кроветворения, образования опухолевых конгломератов из бластных клеток в разных органах или с резистентности к обычным цитостатическим препаратам. Каждый этап прогрессии представляет собой качественное изменение клеток, причем нередко лишь некоторой их части. Итак, опухолевая прогрессия представляет собой качественное изменение в поведении и морфологии опухолевых клеток, возникающие в результате повышенной изменчивости их генетического аппарата, приводящие к развитию поликлоновости и отбору наиболее автономных субклонов. Принципы разделения злокачественных и доброкачественных опухолей системы крови. Для разделения злокачественных и доброкачественных опухолей системы крови в качестве критерия принимается наличие или отсутствие у гемобластозов свойств опухолевой прогрессии. Их отсутствие на протяжении длительного периода опухолевого роста позволяет относить такой лейкоз к категории доброкачественных, тогда как злокачественные опухоли кроветворной системы обнаруживают закономерности опухолевой прогрессии. Очень важным признаком является клинический динамизм злокачественной опухоли, с одной стороны, и монотонное течение без проявления качественных сдвигов при доброкачественных - с другой. Данная дифференциация двух типов опухолей системы крови до некоторой степени условна, т.к. одна и та же опухоль может быть и доброкачественной (хронический миелолейкоз и лимфолейкоз на протяжении большей части болезни), и злокачественной (те же лейкозы в терминальной стадии, когда они трансформируются в острый лейкоз или саркому). Механизм угнетения нормального кроветворения при гемобластозах. Само по себе угнетение нормального гемопоэза при опухолях из кроветворных клеток является важнейшим звеном их патогенеза. По-видимому, нет какого-то одного механизма угнетения нормального кроветворения, таких механизмов может быть несколько. Известно, что угнетение эритроцитопоэза и гранулоцитопоэза при сублейкемическом миелозе связано с постепенным вытеснением нормального микроокружения кроветворной ткани за счет фиброза костного мозга, индуцируемого лейкозными клетками. Культуральные исследования показали, что и сыворотка больных, и сами лейкозные клетки при разных формах лейкозов оказывают и подавляющее, и стимулирующее влияние на рост культур как стромальных, так и кроветворных клеток. Доказано, что лейкозные клетки способны избыточно вырабатывать колониестимулирующий фактор, специфически сильнее действующий на лейкозные, чем на нормальные, клетки-предшественники гемопоэза. Есть данные о том, что лейкозные клетки способны более активно, чем нормальные, отвечать на ростовые факторы - лимфокины.Одни исследователи предполагают механическое вытеснение лейкозными клетками нормальных, другие - конкуренцию за питание нормальной и патологической групп клеток. Не отрицая эти механизмы, необходимо отметить специфичность этого феномена при лейкозах, когда между распространенностью опухолевых клеток в костном мозге и угнетением нормальных ростков нет отчетливой связи. Таким образом, развитие лейкоза можно представить схематически как цепь событий, начинающихся с предшествующего лейкозу этапа повышенной мутабельности нормальных кроветворных клеток, латентного периода, в течение которого в одной из таких нормальных клеток появляется специфическая мутация и активируется определенный ген (или гены) ведущий к возникновению опухолевой клетки, к ее безграничной моноклональной пролиферации, означающей развитие доброкачественной стадии лейкоза в каком-то из кроветворных ростков. Затем уже в опухолевой клетке случаются повторные мутации, происходит отбор специфически мутировавших автономных субклонов, ведущий к прогрессии и становлению злокачественной опухоли. Еще в конце прошлого века все лейкозы по морфологии клеток были разделены на две группы: острые и хронические.ОСТРЫЕ ЛЕЙКОЗЫ
Острые лейкозы представляют собой гетерогенную группу опухолевых заболеваний системы крови – гемобластозов.
Острые лейкозы характеризуются поражением костного мозга морфологически незрелыми (бластными) кроветворными клетками, которые постепенно замещают и ингибируют рост и созревание других. В дальнейшем, попадая в периферический кровоток, мигрируют и оседают, продолжая свою пролиферацию во всех органах и тканях.
Гиппократом были даны описания больных с увеличенной селезенкой и лимфотическими узлами. Как нозологическая форма острый лейкоз были выделен в середине XIX века, когда в 1845 г. Р. Вихров описал клиническую картину заболеваний и материалы аутопсий. Р. Вихровым был предложен термин “лейкемия” (белокровие) из – за белесоватого оттенка крови. Миелобласт был впервые описан в 1900 г Нагели, который разделил бластные клетки на миелоидные и лимфоидные. В дальнейшем (в 1913 г), был выделен моноцитарный подтип острого миелобластного лейкоза (ОМЛ) Ренгадом и Шиллинг – Торгау. В 1957 г Л. Хильнгтад описал промиелоцитарный вариант. В нашей стране основные формы острых лейкозов человека были выделены И.А.Кассирским (1973г), А.И.Воробьевым (1973г), Ю.И. Лорие (1974г), М.М. Дегтяревой (1974г) на основании цитохимических особенностей цитоплазмы бластных клеток. Были выявлены клинические особенности соответствующим морфологическим формам. Однако в дальнейшем в процессе изучения острых лейкозов была замечена очевидная изменчивость формы и величины ядер клеток и цитоплазмы под воздействием курсов цитостатической терапии.
Современные классификации острых лейкозов основаны на морфологическом, цитохимическом исследовании и иммунологическом фенотипировании.
Таблица 1.
| Типы острых лейкозов | Морфологический подтип |
| Миелобластные лейкозы | Мо – миелобластный с минимальной дифференцировкой М1 – миелобластный без созревания М2 – миелобластный с созреванием М2 – базофильно-клеточный М3 – промиелоцитарный М4 – миеломонобластный М5а – монобластный без созревания М5b – монобластный с созреванием М6 – эритромиелоз М7 – мегакариобластный |
| Лимфобластные лейкозы | L1 – с малым размером бластов (преимущественно у детей) L2 – с крупным размером бластов (преимущественно у взрослых) L3 – с бластными клетками типа при лимфоме Беркитта |
В 1976г. франко – американо - британская рабочая группа разработала ФАБ - классификацию.
Таблица 2. Морфологическая ФАБ-классификация острых нелимфобластных лейкозов (ОНЛЛ)
| Вариант ОНЛП | Морфологические критерии (по данным миелограммы) | Цитохимические характеристики | |||
| МПО Суд. В | ХАЭ | НЭ | |||
| Мо – острый миелобластный лейкоз с минимальной дифференцировкой, 3 0/0 случаев | > 30 0/0 миелобластов без гранул Палочки Ауэра(-) | - | - | - | |
| М1 – острый миелобластный лейкоз без созревания, 20 0/0 случаев | > 30 0/0 миелобластов с отсутствием или скудными гранулами < 10 0/0 созревающих гранулоцитарных клеток Палочки Ауэра(+/-) | + | +/- | - | |
| М2 – острый миелобластный лейкоз с созреванием, 30 0/0 случаев | > 30 0/0 миелобластов с гранулами, > 10 0/0 промиелоцитов или созревающих гранулоцитарных клеток, < 20 0/0 моноцитов Палочки Ауэра(+) | ++ | + | - | |
| М3 – острый промиелоцитарный лейкоз, 10 0/0 случаев | > 30 0/0 миелобластов и промиелоцитов, < 10 0/0 созревающих гранулоцитарных клеток Палочки Ауэра(++) | +++ | +++ | - | |
| М4 – острый миеломонобластный лейкоз, 20 0/0 случаев | > 30 0/0 миелобластов, монобластов и промиелоцитов < 20 0/0 моноцитарных клеток Палочки Ауэра могут встречаться(+/-) | ++ | ++ | ++ | |
| М5а – острый монобластный лейкоз без созревания | > 80 0/0 крупных монобластов с выраженной цитоплазмой Палочки Ауэра(-) | +/- | - | +++ | |
| М5b – острый монобластный лейкоз с созреванием 10 - 15 0/0 случаев М5а и М5b | > 80 0/0 моноцитарных клеток с преобладанием промоноцитов и моноцитов Палочки Ауэра(+/-) | +/- | - | +++ | |
| М6 – острая эритролейкемия (острый эритромиелоз), 3-50/0 случаев, но 10-200/0 случаев среди вторичных лейкозов | > 30 0/0 миелобластов от неэритроидных клеток. Эритроидные предшественники с мегалобластами > 500/0 Палочки Ауэра(+) | - | - | - | |
| М7 – острый мегакариобластный лейкоз. Редкий вариант | Бласты с лимфоидной морфологией и отшнуровкой цитоплазмы, 30 0/0 мегакариобластов, диспластические мегакариоциты Палочки Ауэра(-) Трудно диагностировать морфологически. Часто сухой пунктат из-за фиброза | - | - | - | |
Примечание: МПО – миелопероксидаза; Суд. В – судан чёрный; ХАЭ –хлорацетэстераза; НЭ – неспецифическая эстераза
Эта классификация не внесла принципиальных изменений в
представление об острых лейкозах, но получила широкое
распространение.
Таблица 3.Методы верификации острых лейкозов:
| Группы методов исследования | Методы |
| Морфологические | Световая микроскопия мазков периферической крови и костного мозга. Гистологические исследования биоптатов костного мозга Трансмиссионная электронная микроскопия |
| Цитохимические | Световая микроскопия Ультраструктурная цитохимия |
| Иммунологические (изучение клеточных маркеров) | Проточная цитометрия Флюоресцентная микроскопия Иммуногистохимия с фиксацией клеток на стекле Иммуногистохимические исследования клеток костного Мозга |
| Цитогенетические | Метод бондирования хромосом |
| Молекурляно-генетические | ДНК гибридизация (ДНК зондовая гибридизация по Southern blotting) Флюоресцентная in situ гибридизация (FISH) ПЦР Секвенирование (определение последовательности реанжировки генов иммуноглобулина и рецептора Т-лимфоцитов, исследование точечных мута- ций и микроделеций в генах) |
| Дополнительные | Определение уровня лактатдегидрогеназы в сыворотке крови Определение Р-гликопротеина, экспрессии гена множественной лекарственной резистентности MDR1 |
| Инструментальные | Рентгенологический Ультразвуковой Ядерно-магнитно-резонансная томография |
Date: 2015-05-22; view: 998; Нарушение авторских прав