Системная склеродермия: клиника, диагностика, лечение

Н. Г. Гусева
Институт ревматологии РАМН, Москва

Согласно современным представлениям, термин "склеродермия" объединяет широкий круг заболеваний склеродермической группы: от склеродермии системной (ССД) и очаговой до индуцированных форм и псевдосклеродермии. Следует отметить огромную эволюцию в развитии учения о склеродермии во второй половине XX века, когда "дерматологический" этап (более 300 лет) сменился "терапевтическим": выделена ССД, или системный прогрессирующий склероз, началось интенсивное изучение заболевания с интернистских позиций. В последующем прогресс в изучении ССД и близких состояний с выделением различных клинических форм, процесс дифференцировки и уточнение сущности нозологии наряду с появлением все новых форм индуцированной склеродермии привели к понятию о склеродермической группе болезней.
На сегодня эта группа включает широкий спектр различных нозологических форм и синдромов с характерным развитием генерализованного или локального фиброза, нередко с вовлечением жизненно важных органов в патологический процесс. Основные клинические формы склеродермической группы болезней обобщены в современной международной классификации, куда мы включили также паранеопластическую склеродермию и мультифокальный фиброз, или локализованный системный склероз.
Классификация склеродермии (склеродермическая группа болезней)

1. Системная склеродермия (системный склероз):
∙ диффузная;
∙ лимитированная;
∙ перекрестная (overlap): ССД + дерматомиозит (ДМ), ССД + ревматоидный артрит (РА) и др.;
∙ висцеральная;
∙ ювенильная.
∙

2. Ограниченная склеродермия:
∙ очаговая (бляшечная и генерализованная);
∙ линейная (типа "удар саблей", гемиформа).

3. Диффузный эозинофильный фасциит.

4. Склередема Бушке.

5. Мультифокальный фиброз (локализованный системный склероз).

6. Индуцированная склеродермия:
∙ химическая, лекарственная (кремниевая пыль, хлорвинил, органические растворители, блеомииин и др.);
∙ вибрационная (ассоциированная с вибрационной болезнью);
∙ иммунологическая ("адъювантная болезнь", хроническая реакция отторжения трансплантата);
∙ паранеопластическая, или опухольассоциированная.

7. Псевдосклеродермия:
∙ метаболическая;
∙ наследственная (порфирия, фенилкетонурия, прогерия, амилоидоз, синдромы Вернера и Ротмунда, склеромикседема и др.).

В Институте ревматологии РАМН имеется большой опыт по изучению ССД на основании 40-летнего наблюдения и лечения более 2000 больных ССД и другими заболеваниями склеродермической группы. Наряду с исследованием патогенетических механизмов детально изучены клиника и эволюция заболевания, разработаны основы диагностики и классификация ССД, создана программа патогенетической терапии заболевания с дифференцированным использованием антифиброзиых, иммуно-модулирующих и сосудистых средств.
Системная склеродермия (ССД), или системный склероз, ≈ прогрессирующее полисиндромное заболевание с характерными изменениями кожи, опорнодвигательного аппарата, внутренних органов (легкие, сердце, пищеварительный тракт, почки) и распространенными вазоспастическими нарушениями по типу синдрома Рейно. В основе заболевания лежат поражение соединительной ткани с преобладанием фиброза и сосудистая патология по типу облитерирующей микроангиопатии.
Еще в 1985 г. известный английский ревматолог Е. Байотерс писал: "Системная склеродермия ≈ загадка нашего поколения, драматичная и неожиданная при появлении, уникальная и мистическая в своих клинических проявлениях, прогрессирующая и упорно сопротивляюшаяся лечению, приводящая в отчаяние и пациентов и врачей...". За последние десятилетия произошел значительный прогресс в представлениях о ССД, которая на сегодня может быть охарактеризована как хорошо изученная с клинических позиций яркая и своеобразная нозологическая форма с выраженной гетерогенностью и уникальным патогенезом.
Первичная заболеваемость ССД, по имеющимся статистическим данным, составляет 2,7≈12 случаев на 1 000 000 населения в год. ССД распространена по всему Земному шару. Женщины болеют в среднем в 7 раз чаще, чем мужчины; у детей и у взрослых старше 45 лет преобладание женского пола менее выражено. Заболевание чаше диагностируется в возрасте 30≈50 лет, однако его начальные проявления нередко относятся к более раннему периоду.
Этиология ССД сложна и недостаточно изучена. Предполагается мультифакториальный генез ССД, обусловленный взаимодействием неблагоприятных экзо- и эндогенных факторов с генетической предрасположенностью к заболеванию. Наряду с ранее обсуждавшейся ролью инфекции (вирусной и др.), охлаждения, вибрации, травм, стресса и эндокринных сдвигов в последнее время особое внимание обращено на триггерное действие химических агентов (промышленных, бытовых, алиментарных) и отдельных лекарственных средств, наиболее демонстративное в случаях индуцированной склеродермии. Благодаря современным исследованиям расшифрованы и некоторые генетические механизмы предрасположенности к ССД, что ранее аргументировалось наличием семейных случаев ССД и близких заболеваний, увеличением иммунных и других сдвигов у здоровых родственников пробандов. Подтверждено наличие хромосомной нестабильности у больных ССД. Выявлено сочетание определенных антигенов и аллелей системы гистосовместимости (HLA) с ССД: HLA-A9, В8, В35, DR1, DR3, DR5, DR11, DR52 и С4А, варьирующее в разных популяциях, что, по современным данным, может быть связано с хромосомным дефектом теломер. Среди различных групп вирусов обращено внимание на цитомегаловирусную инфекцию как возможный триггер васкулопатии при ССД и других аутоиммунных болезнях. Новая теория микрохимеризма о роли фетальных прародительских клеток в генезе ССД рассматривает развитие аутоиммунных болезней с позиций трансплантационной биопсии.
Основу патогенеза ССД составляют нарушения иммунитета, фиброзообразования и микроциркуляции, взаимодействующие на уровне основных клеточных (иммунокомпетентные клетки≈фибробласты≈эндотелий≈клетки крови) и рецепторно-лигандных систем (молекулы адгезии, факторы роста, интерлейкины и др.).
У больных ССД выявляется широкий спектр разнообразных нарушений клеточного и гуморального иммунитета, включая признаки Т-клеточной активации и дисрегуляции в системе Тh1- и Th2-клеток, повышение экспрессии отдельных иммунорегуляторных и фиброгенных цитокинов; обнаружение специфических антинуклеарных и антинуклеолярных аутоантител ≈ антицентромерных (АЦА), антитопоизомеразных (АТА) или анти-Scl-' 70- и РНК-антител, а также антинейтрофильных цитоплазматических (АНЦА), антиэндотелиальных, антител к различным компонентам соединительной ткани и др.
Изменения метаболизма соединительной ткани с повышением коллагено- и фиброзообразования определяют по существу нозологическую специфику заболевания. Выявлены фенотипически устойчивая гиперактивность фибробластов, структурные и функциональные аномалии клеточных мембран и рецепции, что позволяет предполагать также системную мембранную патологию. Обсуждается возможность первичного, или индуцированного, метаболического дефекта фибробластов, реализующегося при воздействии дополнительных экзогенных стимулов. Таким дефектом может быть недавно идентифицированный у Tsk-1 мышей (экспериментальная модель ССД) мутантный ген фибриллина, что нашло косвенное подтверждение при обследовании полуизолята индейского племени в Оклахоме, у которого распространенность ССД в 50 раз выше, чем в популяции. Привлекают внимание и современные исследования нарушений апоптоза при ССД как возможного фактора селекции фенотипа фибробластов с повышенным биосинтезом коллагена и других компонентов соединительной ткани. Как известно, ССД является уникальной природной моделью генерализованного фиброза, изучение механизмов которого имеет общее клиническое значение.
Важным звеном патогенеза и морфогенеза ССД является нарушение микроциркуляции с активацией и пролиферацией эндотелия и гладкомышечных клеток, редупликацией базальных мембран, утолщением стенки и сужением просвета микрососудов, вазоспазмом, агрегацией форменных элементов, стазом, деформацией и редукцией капиллярной сети (облитерирующая микроангиопатия). Повреждение эндотелия в свою очередь ведет к дальнейшей активации иммунной системы и фибробластов, что наряду с каскадными нарушениями микроциркуляции лежит в основе развития порочного круга патологических реакций и прогрессирования болезни. Полипотентные функции эндотелия и гладкомышечных клеток сосудов требуют дальнейшего изучения как и проблема сложных межклеточных коопераций, осуществляющихся с участием молекул адгезии (селектины, ELAM-1, VCAV-1 и ТСАМ-1), факторов роста ≈ трансформирующего, тромбоцитарных и фибробластных (TGFp, PDGF, pFGF); фактора некроза опухоли (TNFct), эндотелина-1 и других вазоактивных пептидов, интерферонов и интерлейкинов 1, 2, 4, 6, 8 и 17, часть из которых обладает фиброгенным эффектом.
Большую научную и практическую значимость представляют установленные ассоциации между специфическими для ССД аутоантителами, генетическими маркерами и определенными клиническими характеристиками ССД. Так, АЦА сочетаются с маркерами HLA-DR1, DR4, лимитированным поражением кожи, легочной гипертензией и хроническим течением, а АТА ≈ с DR3, DR5, DQ7, диффузным поражением кожи, фиброзом легких и быстропрогрессирующим течением ССД. Антитела к РНП часто встречаются при подостром течении и перекрестных формах ССД. Выявленные клиникоиммунологические ассоциации позволяют предполагать, что носительство определенных антигенов HLA предрасполагает к продукции свойственных ССД аутоантител и формированию клинических синдромов и субтипов заболевания. Клиническая картина ССД отличается большой полиморфностью и полисиндромностью, отражая системный характер заболевания и варьируя от маломанифестных, относительно благоприятных форм до генерализованных, быстропрогрессирующих и фатальных. ССД развивается чаще исподволь: появляются вазоспастические нарушения по типу синдрома Рейно, артралгии или тенденция к контрактурам, уплотнение кожи и подлежащих тканей, позднее выявляется патология внутренних органов. Реже заболевание начинается с прогрессирующего генерализованного поражения кожи (плотный отек, индукция) и/или висцеральных поражений, которые в дальнейшем могут доминировать в картине ССД.
Поражение кожи. Поражение кожи, характерным образом меняющее внешний облик, наблюдается у превалирующего большинства больных и является одним из ведущих диагностических признаков заболевания. Типичные склеродермические изменения, проходящие стадии плотного отека, индурации и атрофии с преимущественной локализацией на лице и кистях, нередко сочетаются с сосудистой патологией и трофическими нарушениями (изъязвления, гнойники, деформация ногтей, облысение). Характерна маскообразность лица, первоначально за счет плотного отека, а затем индурации и частичной атрофии тканей: отмечаются кисетообразные морщины вокруг рта, уплотнение и натяжение кожи. При хроническом течении нередки телеангиэктазии, которые локализуются преимущественно на лице, слизистой губ, иногда языка и твердого неба, на груди, спине, конечностях. (фото 1). Склеродактилия ≈ уплотнение (плотный отек и индурация) кожи кистей с нарастающим ограничением движений и развитием контрактур (фото 2), является характерным признаком заболевания, позволяющим наряду с маскообразностью поставить диагноз уже при первом взгляде на больного. Для ранней диагностики необходимо ориентироваться на начальные изменения по типу плотного отека, особенно пальцев кисти, приобретающих ╚сосискообразный╩ вид. При быстропрогрессирующей ССД развивается практически тотальное поражение кожи, включая кожу туловища и конечностей; характерно преобладание индуративных изменений. Нередко при ССД наблюдаются очаговая или диффузная гиперпигментация кожных покровов наряду с участками гиперпигментации, а также повышенная сухость кожи, явления гиперкератоза и трофические нарушения (изменения ногтей, выпадение волос и др.). У отдельных больных ССД, чаше с ювенильной формой заболевания, отмечается очаговое поражение кожи по типу ограниченной склеродермии. У некоторых больных наблюдается одновременное поражение слизистых оболочек (хронический конъюнктивит, атрофический или субатрофический ринит, стоматит, фарингит) и желез. Возможно сочетание ССД с синдромом Шегрена.
В зависимости от степени распространенности изменений кожи (преимущественно индурации) выделяют 2 основные клинические формы ССД: 1) лимитированную, при которой поражаются кисти и лицо; 2) диффузную, при которой процесс распространяется также и на туловище. Последняя часто ассоциируется с быстропрогрессирующим течением заболевания. У отдельных больных поражение кожи может быть слабовыраженным или отсутствовать (висцеральная форма).
Синдром Рейно ≈ одно из наиболее частых (95%), нередко первоначальных и генерализованных проявлений ССД. У больных ССД вазоспастические нарушения распространяются на кисти (фото 3), стопы; нередко чувство онемения и побеления отмечается и в области губ, нижней части лица, кончика языка; синдром Рейно лежит в основе мигренеобразных болей в голове. Наблюдается и висцеральная локализация вазоспастических нарушений в легких, сердце, почках и др. При прогрессировании синдрома Рейно развиваются сосудисто-трофические изменения и ишемические некрозы (фото 4,Фото 5) (дигитальные, висцеральные), начальная гангрена конечностей.
Поражение опорно-двигателышго аппарата проявляется суставным и мышечным синдромами, остеолизом и кальцинозом, что наряду с поражением кожи и синдромом Рейно создает картину характерного для ССД периферического симптомокомплекса.
Суставной синдром по частоте выходит на первый план и нередко является одним из начальных признаков заболевания (уступая в этом отношении лишь синдрому Рейно), поэтому играет важную роль в ранней диагностике ССД. Может проявляться полиартралгиями, своеобразным (склеродермическим) полиартритом с преобладанием экссудативно-пролиферативных (ревматоидоподобный артрит или фиброзно-индуративных изменений и периартритом с развитием контрактур. От РА поражение суставов при ССД отличается преобладанием фиброзных изменений и отсутствием выраженной деструкции суставов. Возможно сочетание ССД с РА (так называемый перекрестный синдром: ССД + РА) (фото 6).
Поражение скелетных мышц. При ССД возможны проявления в виде: 1) фиброзного интерстициального миозита или миопатии с разрастанием соединительной ткани и атрофией собственно мышечных волокон; 2) полимиозита (ПМ) с дегенеративно-некротическими изменениями в мышечных волокнах и последующим склерозом. Первый вариант встречается наиболее часто, хотя клинически он не так ярок, как второй, который в выраженных случаях характеризуется мышечной слабостью и нарушениями движения, свойственными ДМ или ПМ, и может рассматриваться как overlap-синдром (ССД + ДМ/ПМ).
Поражение костей. Характерная для ССД костная патология в виде остеолиза чаще ногтевых фаланг обусловлена главным образом сосудисто-трофическими нарушениями, хотя не исключены изменения и в собственно коллагеновой матрице кости. Проявляется клинически в виде характерного укорочения и деформации пальцев рук и ног. Остеолиз практически не наблюдается при других диффузных болезнях соединительной ткани и редок при другой патологии, что позволяет высоко оценить его диагностическое и дифференциально-диагностическое значение.
Кальциноз мягких тканей преимущественно в области пальцев рук (фото 7) и периартикулярно (синдром Тибьержа-Вейссенбаха) является важным клинико-рентгенологическим признаком заболевания, позволяющим иногда диагностировать ССД на основании данных рентгенографии (фото 8). Кальциноз мягких тканей является частью CREST √ синдрома, обозначающего сочетание кальциноза, синдрома Рейно, поражения пищевода, склеродактилии, и телеангиэктазии как вариант ССД с хроническим течением и лимитированным поражением кожи.
Для ССД характерна висцеральная патология, нередко определяющая тяжесть состояния и прогноз болезни.
Поражение пищеварительного тракта. Наиболее часто (в 60-70 % случаев) наблюдается поражение пищевода и кишеченика, имеющее столь четко очерченную и своеобразную клинико-рентгенологическую картину, что по своей диагностической значимости выходит на первый план среди других висцеральных проявлений проявлений ССД. Поражение пищевода, который более часто и рано вовлекается в патологический процесс, отличается картиной своеобразного эзофагита: дисфагия, диффузное расширение пищевода, сужение в нижней трети, ослабление перистальтики и ригидность стенок, явления рефлюкс-эзофагита; возможно развитие пептических язв, стриктур, грыжи пищеводного отверстия (фото 9).
Менее известна патология кишечника, для которой характерны явления склеродермического дуоденита, синдром нарушения всасывания (спруподобный синдром) √ при приемущественном поражении тонкого кишечника; упорные запоры, иногда с явлениями частичной рецидивирующей непроходимости √ при поражении толстой кишки. Рентгенологически отмечается саккуляция, реже √ другие изменения кишечника.
Поражение органов дыхания отмечается примерно у 70% больных и характеризуется развитием фиброзирующего альвеолита и диффузного пневмофиброза (компактного, реже √ кистозного) с преимущественной локализацией в базальных отделах легких, а также наличием спаечного процесса и утолщением плевры (фото 10). Клинические признаки пневмосклероза в начальной стадии незначительны или отсутствуют, в то время как функциональные нарушения и рентгенологические признаки уже имеются, поэтому рекомендуется использование этих методов исследования для ранней диагностики склеродермического пневмофиброза. Бронхоальвеолярный лаваж способствует уточнению активности процесса в легких. У части больных при хроническом течении ССД, в том числе без выраженных признаков пневмосклероза, является легочная гипертензия, что обусловлено преимущественно сосудистой патологией. При выраженном пневмосклерозе развиваются бронхоэктазы, эмфизема, перифокальные пневмонии. Встречаются также такие тяжелые легочные осложнения, как разрыв субплевральных кист и пневмоторакс, абсцедирование, развитие рака легких на фоне склеродермического пневмосклероза.
Поражение сердца, особенно миокарда, является ведущим висцеральным признаком склеродермии как по частоте, так и по значимости; кроме того, это основная причина внезапной смерти больных ССД. В основе кардиальной патологии лежат свойственные заболеванию процессы фиброзирования наряду с поражением мелких сосудов и нарушением микроциркуляции (при интактности основных коронарных артерий), которые приводят к развитию зон ишемии и некоронарогенного кардиосклероза. Нередко отмечаются увеличение сердца, нарушения ритма и проводимости, снижение сократительной функции миокарда, иногда зоны адинамии (при рентгенокимографии) и инфарктоподобные изменения на ЭКГ.
Дополнительные инструментальные исследования, включая суточный мониторинг ЭКГ, эхокардиографию, вентрикулографию, сцинтиграфию миокарда, способствуют ранней диагностике поражения сердца, выявлению дефектов перфузии, в том числе при нормальной ЭКГ, прогностически неблагоприятных форм нестабильности миокарда, скрытой сердечной недостаточности.
Поражение эндокарда клапанов сердца может вести к образованию склеродермического, чаще митрального, порока сердца, который отличается от ревматического менее выраженным обезображиванием клапанов и как следствие известной "доброкачественностью" течения с редким развитием декомпенсации. Клинические симптомы и рентгенологическая картина порока не всегда отчетливы в связи с одновременным поражением миокарда, реже перикарда. У отдельных больных выявляется пролапс митрального клапана.
Перикардит как проявление полисерозита обычно нерезко выражен. Рентгенологически у части больных обнаруживаются плевроперикардиальные спайки. При эхокардиографии отмечаются утолщение оболочки и наличие небольшого количества жидкости. Морфологически в отдельных случаях наблюдается картина серозно-фибринозного перикардита.
Поражение почек клинически выявляется у 10≈ 20% больных, варьируя от острых фатальных до хронических субклинически протекающих форм. Функциональные и особенно морфологические исследования повышают частоту выявления почечной патологии. Острая нефропатия (истинная склеродермическая почка) характеризуется бурным развитием почечной недостаточности вследствие генерализованного поражения артериол и других сосудов почек с возникновением кортикальных некрозов. Клинически внезапно появляются нарастающая протеинурия, изменения в осадке мочи, олигурия нередко в сочетании с артериальной гипертензией, ретино- и энцефалопатией. У отдельных больных возможно развитие прогрессирующего АНЦА- положительного гломерулонефрита. Чаще при ССД отмечается поражение почек по типу хронической нефропатии, протекающей субклинически (преимущественно функциональные нарушения) или с умеренной лабораторной и клинической симптоматикой. Морфологически, помимо сосудистой патологии и поражения клубочков, выявляются умеренные изменения канальцев и стромы. 15-летняя выживаемость больных ССД без поражения почек составляет 72%, а при наличии поражения почек ≈ 13%, причем при острой нефропатии уже 5-летняя выживаемость равнялась 23%. В настоящее время острая склеродермическая нефропатия развивается реже, что позволяет предполагать превентивный эффект современной фармакотерапии (D-пеницилламин, ингибиторы ангиотензинп ре вращающего фермента ≈ АПФ и др.).
Неврологическая и эндокринная симптоматика также в значительной степени связана с сосудистыми и фиброзными изменениями соответствующих структур. Возможно развитие тригеминальной сенсорной невропатии, чаще в рамках полиневритического синдрома (полиневропатии).
Общие проявления. Наиболее характерна значительная потеря массы тела, наблюдающаяся в период генерализации или быстрого прогрессирования болезни. Лихорадочная реакция обычно маловыражена.
Данные лабораторных исследований имеют относительную диагностикую ценность. Исключение составляют специфические для ССД aHTH-Scl-70-антитела, ALIA и анти-РНП-антитела, причем первые характеризуют острое течение заболевания и диффузную форму склеродермии, антитела к центромерам встречаются преимущественно при лимитированной форме и хроническом течении ССД, а антитела к РНП ≈ при подостром течении и перекрестных формах ССД. Периферическая кровь изменена мало: лишь у отдельных больных отмечаются гипохромная анемия, лейкопения, несколько чаше лейкоцитоз. Повышенная СОЭ наряду с С-реактивным белком (С-РБ), увеличением содержания фибриногена, серомукоида и аг-глобулинов отражают преимущественно воспалительную активность патологического процесса. Нередко наблюдаются гипергаммаглобулинемия, обусловливающая гиперпротеинемию, наличие ревматоидного фактора (в 40≈50% случаев), антинуклеарного фактора или антинуклеарных антител (в 90≈95%), вышеупомянутые aHTH-ScI-70-антитела и АЦА. При ССД обнаруживаются также антитела к эндотелию, коллагену, АНЦА и др.
В последние годы все более широкое применение находит метод широкопольной капилляроскопии ногтевого ложа: при ССД отмечаются расширение и извитость капиллярных петель, уменьшение числа капилляров ("аваскулярные поля"), геморрагии и др. (фото 11). Классификация. В зависимости от распространенности кожного синдрома и наблюдающихся симптомокомплексов выделяют 5 клинических форм ССД: 1) диффузную (генерализованное поражение кожи и характерные висцеральные поражения ≈ пищеварительный тракт, сердце, легкие и почки); 2) лимитированную (повреждение кожи преимущественно на кистях и лице), или CREST-синдром, названный в соответствии с начальными буквами основных его проявлений: кальциноз, синдром Рейно, эзофагит, склеродактилия, телеангиэктазии, имеющий более доброкачественное хроническое течение; 3) overlap-, или перекрестный, синдром ≈ сочетание ССД с признаками ДМ, РА или системной красной волчанки; чаще при подостром течении заболевания; 4) преимущественно висцеральную (преобладает поражение внутренних органов ≈ сердца, легких, пищеварительного тракта, почек и сосудов, а изменения кожи минимальны или отсутствуют), она встречается реже, 5) ювенильную с началом заболевания до 16 лет, имеющую особую клиническую картину (нередко очаговое поражение кожи и гемиформа, стертый синдром Рейно, но выражен суставной синдром с развитием контрактур, иногда аномалии развития конечности ≈ особенно при гемиформе). Отмечаются относительно скудная висцеральная патология с преобладанием функциональных нарушений, преимущественно хроническое течение и благоприятная эволюция у отдельных больных (с регрессией кожной и висцеральной симптоматики). Однако у 1/3 больных чаще на начальном этапе заболевания в подростковом возрасте наблюдаются подострое течение и overlap-синдром, что требует более активной терапии.
Различают 3 основных варианта течения ССД: острое (сравнительно редкое), подострое и хроническое, которые отличаются друг от друга активностью и быстротой прогрессирования процесса, степенью выраженности и характером периферических и висцеральных проявлений болезни, что подтверждается в большинстве случаев различием лабораторных и морфологических тестов. Для хронического течения характерны прогрессирующие на протяжении ряда лет вазомоторные нарушения по типу синдрома Рейно и обусловленные им выраженные трофические расстройства наряду с постепенно развивающимся уплотнением кожи и периартикулярных тканей, образованием контрактур, остеолизом, медленно прогрессирующими склеротическими изменениями внутренних органов (пищевод, легкие, сердце и др.) и легочной гипертензей у ряда больных. Лабораторные показатели чаще в пределах нормы, за исключением склонности к гипергаммаглобулинемии и наличия АЦА.
Подострое течение характеризуется наличием плотного отека кожи с последующей индурацией, рецидивирующего полиартрита (иногда по типу ревматоидного), реже полимиозита, полисерозита, висцеральной патологии (фиброзирующий альвеолит с развитием пневмосклероза, интерстициальный миокардит и кардиосклероз, склеродермический эзофагит, дуоденит, реже почечная патология по типу хронического гломерулонефрита). При этом варианте течения наиболее часто выявляется увеличение СОЭ, содержания С-РБ, фибриногена, а2- и у-глобулинов, наличие антинуклеарного и ревматоидного факторов.
Острая (злокачественная) склеродермия отличается необычайно быстрым (уже в 1-й год болезни) прогрессирующим развитием фиброза кожи, подлежащих тканей и внутренних органов наряду с сосудистой патологией, включая нередкое поражение почек по типу острой нефропатии (истинной склеродермической почки). У части больных наблюдаются увеличение СОЭ, содержания С-РБ, фибриногена, белковые и иммунологические сдвиги, из которых наиболее характерно повышение aHTH-Scl-70 (ATA)-антител. Раннее острое течение нередко заканчивалось летальным исходом; современная активная терапия улучшила прогноз этой тяжелой категории больных.
Следующим параметром являются стадии заболевания, позволяющие оценить этап и динамику болезни в процессе длительного наблюдения. Выделены 3 стадии ССД: I ≈ начальная, когда выявляются 1≈3 локализации болезни; II ≈ генерализации, отражающая системный полисиндромный характер процесса; III ≈ поздняя (терминальная), когда уже имеется недостаточность одного органа (сердце, легкие, почки) или более.
В настоящее время при раннем и адекватном лечении больного прогрессирование процесса может быть замедлено, однако различия в эволюции и основных проявлениях ССД сохраняются.
На основании клинических и лабораторных данных условно выделены 3 степени активности заболевания: I ≈ минимальная, II ≈ умеренная, III ≈ максимальная. Острому и подострому течению ССД свойственна III степень активности, II ≈ чаще наблюдается при подостром течении и обострении хронического течения, I ≈ преимущественно при хроническом течении заболевания или может отражать положительный эффект терапии при подостром течении ССД. Общепринятые лабораторные тесты отражают главным образом воспалительную и иммунопатологическую активность, тем не менее их использование целесообразно при выборе терапевтического комплекса, адекватных дозировок и контроля за эффективностью лечения. Вопрос о специфических маркерах биосинтеза коллагена и использовании их при оценке прогрессирования фиброза не решен, в связи с чем при остром, быстропрогрессирующем течении ССД с преобладанием фиброза следует ориентироваться первую очередь на клиническую симптоматику.
При диагностике ССД необходимо учитывать основные проявления, клиническую форму и характер течения заболевания. При разработке диагностических критериев ССД выделены основные и дополнительные признаки заболевания.
Диагностические признаки ССД
Основные:
∙ склеродермическое поражение кожи;
∙ синдром Рейно, дигитальные язвочки/рубчики;
∙ суставно-мышечный синдром (с контрактурами);
∙ остеолиз;
∙ кальциноз;
∙ базальный пневмофиброз;
∙ кардиосклероз с нарушениями ритма и проводимости;
∙ склеродермическое поражение пищеварительного тракта;
∙ острая склеродермическая нефропатия;
∙ наличие специфических антинуклеарных антител (aHTH-Scl-70-антитела и АЦА);
∙ капилляроскопические признаки (по данным широкопольной капилляроскопии).

Дополнительные:
∙ гиперпигментация кожи;
∙ телеангиэктазии;
∙ трофические нарушения;
∙ полиартралгии;
∙ полимиалгии, ПМ;
∙ полисерозит (чаще адгезивный);
∙ хроническая нефропатия;
∙ полиневрит, тригеминит;
∙ потеря массы тела (более 10 кг);
∙ увеличение СОЭ (более 20 мм/ч);
∙ гипергаммаглобулинемия (более 23%);
∙ наличие антител к ДНК или АНФ;
∙ наличие ревматоидного фактора.
Наш клинический опыт показал, что наличие любых 3 основных признаков или сочетание одного из основных ≈ склеродермического поражения кожи, остеолиза ногтевых фаланг или характерного поражения пищеварительного тракта, с 3 вспомогательными признаками и более достаточно для того, чтобы поставить достоверный диагноз ССД.
По данным мультицентровых исследований Американской ассоциации ревматологов, предложены простые классификационные критерии ССД, где в качестве основного критерия болезни выделена проксимальная склеродермия (склеродермическое поражение кожи, выходящее за пределы метакарпофаланговых суставов), а в качестве малых критериев ≈ склеродактилия, дигитальные язвочки или рубчики ногтевых фаланг, двусторонний базальный фиброз легких. Наличие основного критерия или не менее 2 из 3 малых необходимо для постановки диагноза ССД. Как показали дальнейшие исследования, предлагаемые критерии специфичны, но недостаточно чувствительны; пригодны для выявления выраженной склеродермии с характерным поражением кожи, но не охватывают другие категории больных ССД, особенно с ранними хроническими, ювенильными или преимущественно висцеральными формами.
При ранней диагностике следует иметь в виду характерную триаду первоначальных признаков заболевания: синдром Рейно, суставной синдром (чаще полиартралгии) и плотный отек кожи, реже висцеральные локализации процесса.
Существенную помошь в диагностике заболевания оказывает морфологическое исследование биоптатов кожи, синовиальной оболочки и мышц, выявляющее фиброзную трансформацию тканей, патологию сосудов и другие изменения, однако решающей в постановке диагноза остается клиничекая симптоматика болезни.
Дифференциальная диагностика проводится с.системной красной волчанкой, РА, ДМ, а также с другими заболеваниями склеродермической группы: диффузным эозинофильным фасциитом, склередемой Бушке, паранеопластическим склеродермическим синдромом. Для диффузного эозинофильного фасциита характерны более острое начало, нередкая связь с предшествующим физическим перенапряжением, наличие индуративных изменений главным образом в области предплечий и голеней, развитие сгибательных контрактур, но синдром Рейно и висцеральные поражения, как правило, отсутствуют. Для склередемы Бушке характерны индуративные изменения преимушественно в области лица и шеи; для паранеопластической склеродермии ≈ нередко атипичное и торпидное к лечению течение заболевания.
Прогноз при ССД определяется главным образом характером течения заболевания; имеют значение также пол, возраст начала болезни, наличие висцеритов (поражение почек, сердца и легких), клиническая форма заболевания. Ранняя диагностика и своевременная адекватная терапия существенно улучшают прогноз больных ССД.
Лечение больных ССД должно быть ранним, патогенетически обоснованным, комплексным (с учетом сложного патогенеза заболевания) и в то же время дифференцированным ≈ в зависимости от течения, клинической формы и характера органной патологии. Необходимо длительное лечение, которое всегда является многолетним, а иногда и пожизненным. С учетом прогрессирующего характера заболевания преследуется цель замедлить прогрессирование, добиться стабилизации, а затем peгреcca клинической симптоматики.
Основные виды лечения при ССД: антифиброзные, сосудистые, противовоспалительные, иммуносупрессивные средства, представляющие патогенетическую терапию, а также экстракорпоральная, локальная, реабилитационная и симптоматическая терапия.
Из группы антифиброзных средств наибольшим эффектом обладает D-пеницилламин (купренил, бианодин и др.), оказывающий многостороннее действие на метаболизм соединительной ткани и активно подавляющий избыточное фиброзообразование. Является средством выбора при быстропрогрессирующей склеродермии, диффузной индурации кожи и висцерофиброзах. Антифиброзное действие препарата реализуется при длительном (не менее 6≈12 мес) применении по схеме (250≈ 500≈750≈1000 мг/день с последующим снижением) и использованием поддерживающих доз (250≈ 300 мг/день) в течение 2≈5 лет. Клинический эффект проявляется положительной динамикой кожного синдрома (уменьшение индурации и др.), суставномышечного (с увеличением объема движений) и сосудистого (уменьшение синдрома Рейно, улучшение трофики). У части больных отмечаются также положительная динамика изменений со стороны сердца, легких и пищеварительного тракта, замедление прогрессирования и даже регрессия (частичная) патологического процесса. В связи с побочным действием препарата (дерматит, диспепсические нарушения, нефропатия и др.), выявляющимся у 1/3 больных, необходимы строгий врачебный контроль, прекращение лечения или снижение дозы пеницилламина при осложнениях. Из них наиболее опасными, требующими отмены препарата являются его воздействие на систему кроветворения и нефротоксическое действие. Мадекасол, оказывающий умеренное антифиброзное и, как показали наши исследования, отчетливое положительное действие при сосудистотрофических нарушениях, может использоваться в виде таблеток per os при хроническом и подостром течении ССД (30 мг/сут), но особенно эффективен в виде мази при наличии ишемических язвочек на пальцах рук. Унитиол, являясь донатором сульфгидрильных групп, также может препятствовать созреванию коллагена и фиброзообразованию. Применяется в виде 5% раствора по 5≈10 мл внутримышечно через день или ежедневно ≈ 20≈25 инъекций на курс, 2 раза в год. В отдельных случаях могут возникнуть тошнота, головокружение, тахикардия, дерматит, требующие отмены препарата и проведения десенсибилизирующей терапии. Умеренным антифиброзным, противовоспалительным и иммунокорригирующим свойством обладает также диуцифон, который может применяться для лечения больных ССД по 0,1≈0,2 г 3 раза в день или по 4≈5 мг 5% раствора внутримышечно.
При хроническом течении заболевания положительный эффект оказывают ферментативные препараты: лидаза, ронидаза, воздействующие на систему "гиалуроновая кислота≈гиалуронидаза". Лечение лидазой проводится повторными курсами подкожных или внутримышечных инъекций по 64 ЕД (раз водится в 1 мл 0,5% раствора новокаина) через день, на курс 12≈14 инъекций. Возможны также электрофорез с лидазой (гиалуронидазой) или использование ронидазы в виде аппликаций на область контрактур и индуративно измененных тканей.
Из других медикаментозных средств, обладающих потенциальной возможностью препятствовать фиброзообразованию, можно отметить колхицин, циклофенил и рекомбинантный гамма-интерферон.
Глюкокортикостероидные гормоны используют по показаниям с учетом их действия на клеточный и гуморальный компоненты воспаления, на фибробласты. Преднизолон (метипред, триамцинолон, дексаметазон) следует назначать при подостром и остром течении и II, III степенях активности процесса в дозах 20≈30 мг/день. Необходимо учитывать также характер органной патологии. Так, при явлениях альвеолярного фиброзита целесообразно назначение 40 мг преднизолона, а поражение мышц по типу полимиозита требует повышения суточной дозы до 50≈60 мг в течение 1≈2 мес с последующим снижением до общепринятой дозировки. Иммунодепрессанты включают в комплексное лечение больных ССД при активности и выраженном прогрессировании заболевания, фиброзирующем альвеолите, отчетливых иммунологических сдвигах, отсутствии эффекта от предшествующей терапии. Используют циклофосфан по 100 мг/день, 200≈400 мг/нед внутримышечно, хлорбутин (хлорамбуцил) по 8 мг/день, метотрексат по 5≈10 мг/нед, азатиоприн. Имеется положительный опыт лечения больных ССД циклоспорином, однако его использование затруднено в связи с токсическим влиянием на почки. Принципиально важно своевременное воздействие на систему микроциркуляции при синдроме Рейно, которым нередко дебютирует ССД. Имеется большой арсенал хорошо известных сосудистых средств, из которых на первый план выходят блокаторы кальциевых каналов (нифедипин и др.), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл и др.) и вазапростан (простагландин Е), дающие выраженный вазодилатационный, антиишемический эффект.
Блокаторы кальциевых каналов назначают уже в начале заболевания в адекватной дозе с учетом выраженности сосудистых нарушений и переносимости препарата. Имеющий определенные преимущества нифедипин (коринфар и др.) назначают в дозе 30≈80 мг/день отдельными курсами или длительно (в течение года). Возможно также использование верапамила в дозе 120≈360 мг/день, форидона в дозе 60≈90 мг/день и других препаратов этой группы. Побочные явления (головная боль, тошнота, отеки, аллергические реакции) встречаются относительно редко, при этом требуется снижение дозы или перерыв в лечении.
Вазодилататоры целесообразно сочетать с дезагрегантами: тренталом (перорально 400≈800 мг/ день, при необходимости внутривенно) или вазонитом (600≈1200 мг/день), курантилом (дипиридамол) (150≈200 мг/день), парентеральным введением реополиглюкина (капельно по 400 мл через* день, 8≈12 перфузии на курс) и другими ангиопротекторами. Целесообразно проведение 2≈3 курсов в год, в интервалах ≈ пероральный прием антиагрегантов. Для улучшения периферического кровообращения используют также ангинин, андекалин, солкосерил, баротерапию.
Вазапростан является средством выбора при прогрессирующем распространенном синдроме Рейно и тяжелых сосудистых поражениях с ишемическими некрозами пальцев рук (ног). Рекомендуется медленное (в течение 120≈360 мин) внутривенное введение препарата в дозе, эквивалентной 10≈20 мкг альпростадила (содержимое 1 ампулы вазапростана разводится 50≈100 мл физиологического раствора), 20 перфузии на курс, 2 курса в год. Благодаря многоплановому фармакологическому действию вазапростана (вазодилатация, подавление активности и агрегации тромбоцитов, антирадикальное действие, повышение деформируемости эритроцитов и др.) можно ожидать и системного эффекта препарата.
Важное место в лечении больных ССД занимают ингибиторы АПФ: каптоприл и др., существенно изменившие прогноз у больных с истинной склеродермической почкой (с летальным исходом). При острой склеродермической нефропатии, протекаюшей, как правило, с гипертензией и вазоконстрикцией, ингибиторы АПФ назначают по витальным показаниям в дозе, контролирующей артериальное давление ≈ АД (каптоприл по 50 ≈ 150 мг/день, максимально до 450 мг/день). Целесообразно их сочетание с блокаторами кальциевых каналов, дезагрегантами, при нарастании.почечной недостаточности ≈ с гемодиализом, гемодиафильтрацией.
Эффект ингибиторов АПФ выражается в снижении и нормализации АД, уменьшении или исчезновении головных болей, стабилизации функции почек, общем улучшении состояния. Следует также иметь в виду положительное действие ингибиторов АПФ при легочной гипертензии, явлениях сердечной недостаточности, нарушениях микроциркуляции, что обусловливает более широкое применение препаратов этой группы у больных ССД.
При наличии признаков гиперкоагуляции, микротромбозов рекомендуется включение в терапевтический комплекс антикоагулянтов прямого и непрямого действия ≈ гепарина по 5000 ЕД подкожно 2≈3 раза в день, фраксипарина, фенилина, малых доз аспирина.
Вобэнзим оказывает положительный эффект в отношении как сосудистой патологии, так и общего состояния больных, особенно при длительном использовании (не менее 2≈6 мес).
Аминохинолиновые препараты ≈ делагил по 0,25 г в сутки, плаквенил по 0,2≈0,4 г в сутки ≈ нередко включают в комплексную терапию, особенно при хроническом течении ССД. Препараты аминохинолинового ряда больные получают непрерывно в течение года, после чего можно перейти на курсовой прием препарата в весенний и осенний периоды. Нестероидные противовоспалительные средства (ортофен, ибупрофен, индометацин, врльтарен, пироксикам и др.) в общепринятых дозировках могут использоваться для лечения больных ССД (например, в комбинации с аминохинолиновыми препаратами) при наличии суставного синдрома или при снижении дозы глюкокортикостероидов, однако их изолированное применение недостаточно для появления активности процесса.
При поражении пищеварительного тракта (пептический эзофагит, гастрит, дуоденит) назначают антациды, антагонисты гистаминных Н;-рецепторов (ниметидин, ранитидин, фамотидин), церукал (метоклопрамид), омепразол. Синдром нарушения всасывания, развивающийся вследствие поражения тонкой кишки и сопровождающийся, как правило, ростом бактериальной флоры, обусловливает назначение антибиотиков широкого спектра действия (ампициллин, тетрациклин и др.), салазопиридазина. или сульфасалазина.
Экстракорпоральная терапия чаще применяется при остром течении, поражении почек и, как правило, комбинируется с активной фармакотерапией. В последние годы стали шире использовать методы хирургической коррекции и пластики (в области лица и др.) и, наоборот, снизилось число ампутаций в связи с более эффективной сосудистой терапией. В эксперименте и отдельных клинических испытаниях отмечен положительный эффект применения интерферона, антитимоцитарного глобулина, моноклональных антител, трансплантации аутологичных стволовых клеток и др., что, по-видимому, найдет применение в комплексной терапии ССД в будущем.
В систему комплексного лечения больных ССД входит также применение лечебной гимнастики, массажа и локальной терапии. Местно на наиболее пораженные области (кисти, стопы и др.) рекомендуется использовать 50≈70% раствор диметилсульфоксида {ДМСО) в виде аппликаций, возможно его сочетание с сосудистыми и антивоспалительными препаратами: на курс 10 аппликаций по 30≈40 мин; при хорошей переносимости ≈ повторные курсы или длительное в течение года применение ДМСО. При отсутствии или небольшой активности процесса возможно применение тепловых процедур (парафина и др.), а также электропроцедур ≈ электрофорез или ионофорез с лидазой на кисти и стопы, использование ультразвука, лазерной терапии, акупунктуры и др.
Санаторно-курортное лечение, которое показано в основном больным с хроническим течением ССД, включает реабилитационные мероприятия с дифференцированным использованием бальнео-, физиотерапии, грязелечения и других курортных факторов. При преимущественном поражении кожи хороший эффект дают сероводородные и углекислые ванны, при поражении преимущественно опорно-двигательного аппарата ≈ радоновые ванны, при наличии фиброзных контрактур ≈ пелоидотерапия. Бальнеогрязелечение обычно сочетается с назначенной ранее медикаментозной терапией и другими видами лечения: проводится на курортах Пятигорска, Сочи, Евпатории, Сергиевских минеральных волах и др.
Профилактика ССД включает выявление так называемых факторов риска и тех, кому угрожает эта болезнь, проведение активной вторичной профилактики обострения и генерализации склеродермического процесса. Необходимо правильное трудоустройство больных, которые должны быть освобождены от тяжелой физической работы, воздействия химических агентов, вибрации, охлаждения, а при остром и подостром течении ССД необходимо ставить вопрос о их переводе на инвалидность. Правильное своевременное лечение и трудоустройство улучшают прогноз заболевания в целом, позволяют сохранить работоспособность и поддержать жизненный уровень больных ССД.

/////////************//////////