Этиология и патогенез. Факторы риска

В развитии лейкозов играют роль нарушения в хромосомах наследственного или мутагенного (радиация, химические факторы, вирусы и др.) характера, которые приводят к возникновению соматической мутации кроветворной клетки, дающей потомство себе подобных клеток (клон), метастазирующих на первом этапе по кроветворной системе, а затем и в другие органы, за пределы кроветворных (клональная экспансия). Некоторым лейкозам характерны хромосомные транслокации (t) в сочетании с типичным изменением морфологии лейкозных клеток и определенными клиническими проявлениями, обусловленными угнетением нормального гемопоэза, ингибирующими факторами, вырабатываемыми лейкозными клетками, и вытеснением лейкемическим клоном нормальных клеток. Это ведет к развитию анемии, тромбоцитопении и гранулоцитопении, лейкемической инфильтрации внутренних органов, что приводит к увеличению размеров печени, селезенки и лимфатических узлов, нарушению функции почек, патологии гормональной и нервной систем (синдром нейролейкоза).

Влияние ионизирующего излучения на частоту возникновения лейкозов установлено при анализе последствий атомной бомбардировки Хиросимы и Нагасаки, а также у больных, леченых облучением. Ионизирующая радиация вызывает в основном острые лейкозы и хронический миелолейкоз, значительно реже - лимфомы.

Накоплены сведения о возможном лейкозогенном действии некоторых химических веществ и лечебных препаратов: бензола, летучих органических растворителей, бутадиона, левомицетина, об учащении случаев острого миелобластного лейкоза у больных множественной миеломой, макроглобулинемией Вальденстрема, хроническим лимфолейкозом, леченных мелфаланом, миелосаном, лейкераном, азатиоприном, циклофосфаном.

В настоящее время подтверждено вирусное происхождение лейкозов и лимфом у многих видов животных. Получены косвенные данные об этиологической роли вируса Эпштейна — Барр (ВЭБ) в возникновении злокачественной лимфомы Беркитта. Получен новый экзогенный ретровирус С из клеток Т-клеточного лейкоза взрослых и из Т-клеток грибовидного микоза. Он обозначен термином «вирус Т-клеточной лейкемии — лимфомы человека». При Т-клеточном лейкозе взрослых методом молекулярной гибридизации выявлено внедрение провирусного генома HTLV в лейкозные Т-клетки, имеющие моноклональное происхождение.
В эксперименте установлена высокая бластомогенная (лейкозогенная) активность ряда метаболитов триптофана и тирозина» возникающих при глубоких нарушениях обмена этих аминокислот, их способность индуцировать хромосомные мутации, оказывать иммунодепрессивное влияние.
О роли генетических факторов в развитии лейкозов свидетельствуют сообщения о заболеваниях членов одной семьи, чаще братьев и сестер (около 60% всех наблюдений), что не исключает возможности возникновения лейкоза под действием общих факторов внешней среды.

Существенная разница в частоте возникновения хронического лимфолейкоза среди различных национально-этнических групп также указывает на роль генетических факторов в развитии заболевания. Имеются доказательства возрастания риска заболевания лейкозами при врожденных хромосомных аномалиях (болезнь Дауна, синдром Блума, синдром Фанкони, синдром Клайнфелтера).
Заметное увеличение заболеваемости гемобластозами в старших возрастных группах указывает на роль иммунного статуса в их развитии» об этом свидетельствует также более высокая частота возникновения лимфом и лейкозов лимфоидного происхождения при иммунодефицитных состояниях. Накоплены данные о возможной взаимосвязи антигенов гистосовместимости (HLA) с определенными формами гемобластозов.

Опухолевая прогрессия при гемобластозах характеризуется клоновым происхождением и повышенной изменчивостью, определяющих изменчивость свойств опухоли.

В патогенезе гемобластозов можно сформулировать закономерности их опухолевой прогрессии:

1. Гемобластозы, как правило, проходят две стадии: моноклональную (доброкачественную) и поликлональную – появление субклонов (злокачественную).

2. Важнейшей особенностью гемобластозов является угнетение нормальных ростков кроветворения.

3. Закономерна смена дифференцированных клеток, составляющих опухоль при хронических лейкозах и лимфоцитомах, бластными, определяющими развитие бластного лейкоза, или гематосаркомы.

4. Иммуноглобулинсекретирующая лимфатическая или плазматическая опухоль может потерять способность к секреции, что сопровождается качественными изменениями поведения опухоли и обычно ее бластной трасформацией.

5. Опухолевые клетки, прежде всего бласты, могут терять ферментную специфичность цитоплазматических включений и становиться морфологически и цитохимически неиндентифицируемыми.

6. Форма ядра и цитоплазмы бластных клеток претерпевают скачкообразные или постепенные изменения от круглой к неправильной и большей по площади.

7. Все костномозговые гемобластозы способны лейкемизироваться, т.е. метастазировать в костный мозг.

8. Метастазы гемобластозов вне органов кроветворения отражают появление нового, адаптированного к данной ткани субклона, метастазы ведут себя в разных органах независимо, нередко они имеют разную чувствительность к цитостатическим комбинациям.

9. В условиях современной цитостатической терапии появление резистентности опухоли к ранее эффектному лечению означает качественно новый этап в ее развитии.

Классификация. Лейкозы делятся на острые и хронические. В основу классификации лейкозов положена степень зрелости и морфологическая характеристика опухолевых клеток, составляющих субстрат того или иного лейкоза в костном мозге, но не клиническая картина, течение или длительность болезни (ожидаемая продолжительность жизни).

К острым лейкозам относят опухолевые заболевания системы крови, основным субстратом которых являются бластные клетки: миелобласты, лимфобласты, монобласты, эритробласты, промиелоцитарные и недифференцируемые бласты. Вариант острого лейкоза определяют цитохимически по наличию или отсутствию в бластах пероксидазы, липидов, гликогена, кислых мукополисахаридов, неспецифической эстеразы, фосфатаз и др. В соответствии с этим острые лейкозы подразделяют на: лимфобластный; миелобластный; промиелоцитарный; миеломонобластный; монобластный; эритромиелоз; мегакариобластный; плазмобластный;

недифференцированный; малопроцентарный (количество бластов в костном мозге не более 15-20%) как вариант миелодиспластического синдрома (МДС).

По FAB-классификации (1980) острые лейкозы подразделены на 3 группы:

I. Нелимфобластные миелогенные лейкозы;

II. Лимфобластные лейкозы;

III. Миелопоэтические дисплазии или миелодиспластический синдром (МДС).

Острые лимфобластные лейкозы на основании иммунофенотипирования бластных клеток подразделяются следующим образом:

• Т-форма – составляет 15-25% всех форм ОЛЛ; мембраны бластов имеют маркеры Т-клеток;
• В-форма – составляет около 3-5% всех форм ОЛЛ: мембраны бластов имеют маркеры В-клеток;
• Общий ОЛЛ – составляет около 60% всех форм ОЛЛ, бласты экспрессируют общий антиген ОЛЛ (call-антиген), но не имеют других АГ, свойственных Т- или В-клеточным линиям;
• Нуль-ОЛЛ – составляет около 10% всех форм ОЛЛ, лейкозные клетки не имеют ни В-, ни Т-маркеров и не экспрессируют общего АГ (call-антиген), выявляется лишь для лимфоидной популяции маркер – пан-Т-антиген;
• Гибридные формы ОЛЛ – такой вариант острого лейкоза, при котором в лейкозных клетках одновременно присутствуют маркеры лимфоидной и миелоидной направленности. Эти формы составляют около 1-7% всех ОЛЛ.

Острые нелимфобластные лейкозы включают следующие формы:

М₁ – острый миелобластный лейкоз без признаков вызревания клеток (20% случаев);

М₂ - острый миелобластный лейкоз с признаками вызревания клеток (30% случаев);

М₃ – острый промиелоцитарный лейкоз (8% случаев);

М₃ м (подтип) - микрогранулярный промиелоцитарный лейкоз (может быть идентифицирован только при электронной микроскопии);

М₄ - острый миеломонобластный лейкоз (28% случаев);

М₅ - острый монобластный (моноцитарный) лейкоз;

М5а (подтип) – без созревания клеток;

М5b (подтип) – с частичным созреванием клеток (10% случаев);

М₆ – острый эритромиелоз (4% случаев);

М₇ – мегакариоцитарный лейкоз;

М₀ – острый недифференцированный лейкоз.

КЛИНИКА острых лейкозов. Основой клинической симптоматики острого лейкоза служат процессы гиперплазии опухолевой ткани и признаки подавления нормального кроветворения. Хотя симптомы развернутой фазы нелеченного острого лейкоза весьма разнообразны и охватывают почти все важнейшие системы организма. Однако основная киническая картина очерчена ярко и типично из четырех основных синдромов:

1. Гиперпластического;
2. Геморрагического;
3. Анемического;
4. Интоксикационного.

Гематологическая картина острых лейкозов. Картина крови в развернутой стадии острого лейкоза: помимо анемии (нормохромной или гиперхромной, макроцитарной) и тромбоцитопении, отмечается изменения числа лейкоцитов от 1,0 тыс до 100 тыс с преобладанием форм с нормальным и сниженным лейкопеническим (38%) или сублейкемическим (44%) числом лейкоцитов. Клеточный состав гемо- и миелограммы чаще бывает мономорфным, представленным в основном бластами. Зрелые гранулоциты выявляются в виде единичных палочкоядерных и сегментарных нейтрофилов. Между бластными и зрелыми гранулоцитами почти нет промежуточных форм, что отражает провал в кроветворении – лейкемическое зияние, характерное для острого лейкоза. При нелимфобластных лейкозах в периферической крови могут обнаруживаться незрелые гранулоциты: промиелоциты, миелоциты, метамиелоциты, несколько маскирующие феномен лейкемического зияния. У 20% больных отмечаются алейкемические формы заболевания (отсутствие бластных клеток в гемограмме), однако наблюдается панцитопения. В таких случаях особую диагностическую ценность имеет исследование костного мозга.

В трепанате при острых лейкозах выявляют диффузную или крупноочаговую инфильтрацию костного мозга бластными элементами с нарушением нормальных соотношении костномозгового кроветворения, увеличением массы деятельного костного мозга, рассасыванием кости и участками кровоизлияний.

Стадии острого лейкоза.

I стадия. Первая атака заболевания. Эта стадия развернутых клинических проявлений, первый острый период, охватывающий время от первых клинических симптомов заболевания, установления диагноза, начала лечения до получения эффекта от проводимой терапии.

II стадия. Ремиссия. Ремиссия острого лейкоза – это невилирование патологических проявлений процесса под воздействием противолейкозной терапии, называемой терапией индукции. Различают полные и неполные ремиссии. В соответствии с международными критериями полной клинико-гематологической ремиссией называется состояние, характеризующееся полной нормализацией клинической симптоматики (длительностью не менее 1 месяца), анализов крови и костного мозга с наличием в миелограмме не более 5% бластных клеток и не более 30% лимфоцитов.

Учитывая возможность миелотоксического воздействия терапии индукции, в период становления ремиссии может быть незначительная анемия (не ниже 100 г/л), лейкопения (не менее 1 тыс. зрелых гранулоцитов) и небольшая тромбоцитопения (не менее 100 тыс). Ремиссия считается достигнутой при условии постепенной нормализации этих показателей.

При прогрессировании заболевания стадии: рецидив, ремиссия, терминальная стадия.

Лечебная программа при остром лейкозе:

1. Лечебный режим

2. Цитостатическая терапия

3. Дезинтоксикационная терапия.

4. предотвращение синдрома бластного лизиса.

5. Иммунотерапия

6. Трансплантация костного мозга.

7. Лечение инфекционных осложнений

8. Лечение анемии.

9. Лечение геморрагического синдрома.

10. Лечение цитостатической болезни.

К хроническим относят лейкозы, при которых основная опухолевая масса костного мозга и крови состоит из созревающих или зрелых клеток (лимфоцитов — при хроническом лимфолейкозе, миелоцитов, юных, палочкоядерных и сегментоядерных — при хроническом миелолейкозе, эритроцитов — при эритремии, плазмоцитов — при миеломе). В соответствии с этим выделяют:

хронический миелолейкоз;

доброкачественный сублейкемический миелоидный лейкоз (миелофиброз, остеомиелосклероз);

эритремию;

хронический моноцитарный лейкоз;

хронический лимфолейкоз;

миеломную болезнь;

макроглобулинемию Вальденстрема.

Date: 2015-10-18; view: 468; Нарушение авторских прав