Коротко

возникновение многих нейродегенеративных заболеваний у человека и животных (наиболее яркий пример - коровье бешенство) связано с наличием в их организме прионов - белков с ненормальным фолдингом.

В протеомике сразу был взят медицинский уклон: в первую очередь стали изучать те белки, которые важны для понимания механизма заболе­вания и диагностики. Протеом человека содержит «250 тыс. различных белков, в то время как число белок-кодирующих генов всего w 32 тыс. Та­кое оказалось возможным благодаря альтернативному сплайсингу и свиде­тельствует о том, что в геноме осуществляется принцип экономии генети­ческого материала (компактная запись), а с другой стороны, благодаря регулируемой комбинаторике экзонов достигается большой выбор генных продуктов — белков.

Ключевой проблемой, которую необходимо решить в связи с получением большого количества новой информации, является соотнесение первичных структур открываемых новых генов с функциями кодируемых этими генами белков и нуклеиновых кислот.

Структурно-функциональный анализ генома человека особенно важен для клинической медицины, ставящей перед собой задачи не только диагностики наследственных болезней, но и лечения - генотерапии. Благодаря геномике возникло новое понимание молекулярных механизмов заболеваний, используются новые подходы в создании лекарств, новые диагностические тесты. Появилась фармакогеномика - наука, являющаяся одновременно основой преодоления лекарственной резистентности и основой индивидуальной фармакотерапии. Наконец, геномика положила начало получению трансгенных животных и растений медицинского назначения.

"Обратная генетика"

Геномика использует методы так называемой "обратной генетики", которая в отличие от классической генетики, изучающей вначале признаки, а затем контролирующие их гены (признак—>ген), идет в обратном направлении - от идентификации гена при отсутствии всякой информации о нем к изучению его функции (ген—>признак). Обратная генетика получила развитие в процессе разработки международной программы "Геном человека".

Традиционно работы по изучению функций генов проводились так. Искусственно получали или в природных популяциях находили мутантные организмы, в которых какая-то функция (признак) была нарушена, например, мух с нарушениями пигментации глаз, микроорганизмов с серией биохимических мутаций, и с помощью классических генетических экспериментов пытались определить, какой ген "отвечает" за данную функцию. Такой подход называют прямой генетикой.

Как уже отмечалось выше, сегодня расшифрована полная нуклеотидная последовательность многих генов различных организмов, однако функция большинства из них неизвестна. "Обратная генетика" пытается выявить функции гена, исходя из известной нуклеотидной последовательности. Например, если какой-то ген с неизвестной функцией гомологичен уже известному гену другого организма, то можно сказать, что функции этих генов сходны.

Но что же делать, если сравнение последовательности изучаемого гена не выявляет гомологии с уже известными генами? Один из возможных способов решения этой проблемы - использование недавно открытого для растений и некоторых животных феномена ~ РНК-интерференции. Суть его заключается в следующем. При введении искусственно синтезированной двухцепочечной РНК, гомологичной изучаемому гену, происходит "выключение" его работы, организмы становятся мутантными по данному гену, т.е. нарушается функция соответствующего гена. Например, введение в нематоду Caenorhabditis elegans двуцепочечной РНК, гомологичной гену rol, заставляет червяков сворачиваться в кольца, так как у них нарушается синтез специальных мышечных белков - актинов.

Стратегия "обратной генетики" применительно к поиску генов получила воплощение в позиционном клонировании, которое подразумевает локализацию гена при отсутствии всякой информации о его функции, т.е. о кодируемом геном белке. Предварительно место гена на хромосомной карте устанавливают по его сцеплению с известным генетическим маркером, например, с установленным геном, ответственным за определение наследственного заболевания. После этого осуществляют позиционное клонирование и секвенирование гена, функция которого неизвестна