Механизм превращения протоонкогенов в клеточные онкогены

Протоонкогены превращаются в онкогены под влиянием канцерогенных агентов - физических, химических, биологических (онковирусов). Возможно участие нескольких основных механизмов активации протоонкогена: включение промотора, амплификация, транслокация, инсерции, трансдукция, мутация.

Включение промотора. Промотором считается участок ДНК, с которым связывается РНК-полимераза, когда запускается синтез гена (или онкогена). Условием, необходимым для проявления активирующего действия промотора, является расположение его вблизи протоонкогена, что обеспечивало бы его взаимодействие с выше указанным протоонкогеном. Роль промоторов для протоонкогенов могли бы играть ДНК-копии определенных участков генома онко рна вирусов. Подтверждением сказанному могут служить опыты с индуцированием определенных опухолей, например, лимфомы у птиц введением ретровируса ALV, лишенного онкогена. В этом случае ДНК-копия РНК ретровируса включалась около протоонкогена c-myc, что сопровождалось увеличением транскрипции им РНК в 20-100 раз.

Роль промоторов для протоонкогенов могут исполнять мобильные генетические структуры (так называемые «прыгающие» гены), представляющие собой фрагменты или участки ДНК, способные перемещаться и встраиваться в разные участки генома клетки. Перемещающиеся генетические фрагменты - мобильные гены, обнаружены в клетках практически всех животных, включая человека. Сейчас стало известно, что мобильные гены и протовирусы (ДНК-копии онко рна вирусов) - это элементы генома, сходные между собой.

Амплификация. Под этим термином понимают приумножение числа, или образования дополнительного количества копий протоонкогенов, обладающих в норме крайне низкой, следовой активностью. Как результат такого многократного увеличения протоонкогенов общая активность последних значительно возрастает, что может привести к опухолевой трансформации. В качестве примера можно привести наблюдения над развитием промиелоцитарного лейкоза, когда дополнительное увеличение числа копий протоонкогена c-myc до 16-32 приводило к опухолевой трансформации. Еще одним подтверждением роли амплификации протоонкогенов в опухолевой трансформации клеток могут служит опыты, в которых показана возможность индукции перехода нормальной клетки в опухолевую при введении в клеточный геном большого числа (до 30) самих ДНК-копий протоонкогена c-Ha-ras.

Транслокация протоонкогена. Транслокация - это перемещение генетического материала, включая протоонкоген, по нуклеотиду в тот его участок, где располагается функционирующий промотор, который в силу своего функционального состояния превращает неактивный протоонкоген в активный. Транслокации онкогенов как правило сопутствуют хромосомные аберрации. Наиболее известно в этом отношении появление хромосомной аберрации при хроническом миелолейкозе, при котором обнаруживается реципрокная транслокация генетического материала 9 и 22 пар хромосом, сопровождающаяся укорочением одной из хромосом 22 пары, получившей наименование филадельфийской хромосомы (Ph1-хромосома). Наличие Ph1-хромосомы можно рассматривать как диагностический маркер хронического миелолейкоза, поскольку в развернутой клинической стадии этой формы гемобластоза она встречается у 98-100% клеток костного мозга.

Мутация протоонкогенов. Мутация протоонкогенов может возникать под действием химических, физических и биологических факторов. Поскольку сам протоонкоген исключительно мал, мутации может подвергаться крайне ограниченный его участок (один нуклеотид из тысячи). Тем не менее, если мутация состоялась, то она неизбежно ведет к качественным изменениям регулирующей функции онкогена и далее синтезу и накоплению под влиянием активированного онкогена онкобелка. Подтверждением роли мутаций в активации протоонкогенов могут служить эксперименты с микроинъекцией всего лишь единичной копии мутированного клеточного онкогена (например, копии активного c-Ha-ras), которой оказалось достаточной для формирования опухолевой трансформации клетки).

Инсерция и транспозиция. Экспериментальная активация клеточного протоонкогена возможна путем внесения в клеточный геном чужеродного (вирусного) генетического материала (см. выше, раздел «Включение промотора»). Активация возможна только в том случае, если «навязываемый» нуклеотиду материал встраивается в определенную позицию на ДНК вблизи протоонкогена. Только в этом случае активная вирусная «промоторная ДНК» превращает «молчащий» ген в действующий.

Трансдукция (См. выше).

В геноме человека имеется примерно 100 000 генов. Общее количество протоонкогенов и онкогенов среди них едва ли превышает 100. К 1994 году обнаружено 67 с-онкогенов (данные таблицы 3-6). Один и тот же c-онкоген может «работать» в разных опухолях и у разных видов животных. Так, клеточный онкоген N-ras активен в культурах клеток рака легкого, толстой кишки, фибросаркомы, рака печени, нейробластомы и промиелоцитарного лейкоза. С другой стороны, в клетках одной и той же опухоли могут проявлять активность несколько разных с-онкогенов. Например, в клетках саркомы Юнга обнаружены активные с-онкогены myb (миелобластоз), mye (миелоцитоз), fes (саркомы кошек). Это свидетельствует о том, что каждый, а не какой-то определенный с-онкоген может вызвать опухолевую трансформацию в любой нормальной клетке. Кроме того, для обеспечения опухолевой трансформации необходимо действие не одного единственного онкогена, а, по крайней мере, двух или, возможно, большего числа онкогенов.

В настоящее время уже ни у кого не вызывает сомнений, что клеточные протоонкогены представляют собой набор генов, регулирующих рост и дифференцировку клеток. C-онкогены кодируют синтез факторов роста, которые стимулируют пролиферацию. Наоборот, гены, вызывающие супрессию опухолевого роста, кодируют синтез белков, которые нейтрализуют действие ростовых сигналов. Мутации или активация онкогенов, кодирующих синтез ростовых факторов, и инактивация генов супрессии опухоли, приводят к опухолевой трансформации, которая выражается в экспрессии с-онкогенов и генов супрессии опухоли. Так, установлено, что онкогены, вовлекаемые в карциному молочной железы, кодируют выработку многих онкобелков со свойствами факторов роста: int-2, bst, bcl-1 (факторы роста), erb-2, erb-A, erb-B3 (рецепторы факторов роста), ras (преобразователи сигналов), myc, mys, fos (ядерные регуляторы), а гены-супрессоры опухолевого роста, кодирующие выработку соответствующих белков-супрессоров - rb-1 и p53.

В целом онкобелки, или раковые белки, синтезируются под влиянием активных с-онкогенов клетками, трансформированными в опухолевые. С помощью онкогенов измененная (опухолевая) генетическая программа реализуется в биологические признаки опухоли, или атипизмы. Выше указывалось, что образование онкобелков в следовых количествах в нормальных клетках кодируется протоонкогенами. Пока неизвестно, какую физиологическую роль играют протоонкогены и кодируемые ими белки в нормальных клетках. Считают, что они берут на себя функцию факторов роста, колониенстимулирующих факторов или подобные им функции.

Наряду со сложными взаимодействиями с-онкогенов и генов-супрессоров опухолевого роста практически при любом бластомном процессе обнаруживаются другие генетические аномалии. Среди них называют делеции (потеря участка хромосомы или хроматиды), транслока-ции, инверсии генов, моносомии, трисомии специфических хромосом. Так как такие аномалии хромосом встречаются при определенном типе опухолей, предполагается, что они вовлекаются в канцерогенеза. Например, колоректальная карцинома сопровождается экспрессией активных с-онкогенов (ras, mys, src), инактивацией или делециями генов-супрессоров опухолевого роста, а также делециями хромосом 1 и 22. Перечень некоторых хромосомных хромосомных аномалий представлен в табл. 3-7.

Таблица 3-6

Date: 2015-09-19; view: 863; Нарушение авторских прав