Классификация врожденных пороков развития

1) По этиологии:

· Наследственные – 20-30%

· Тератогенные -2-5%

· Мультифакториальные – 30-40%

· Пороки неясной этиологии – 25-50%

2) По последовательности возникновения:

· Первичные

· Вторичные (примеры - диафрагмальная грыжа, аномалад Пьера-Робена)

3) В зависимости от объема поражения

· Изолированные

· Системные

· Множественные

4) В зависимости от времени возникновения порока:

· Гаметопатии

· Бластопатии

· Эмбриопатии

· Фетопатии

Гаметопатии – это наследственные врожденные пороки развития, в основе которых лежат мутации в половых клетках родителей пробанда (независимо от того, наследуются мутации или возникли впервые).

Бластопатии – это пороки, которые формируются в первые 15 дней после оплодотворения. Эта стадия развития называется бластогенезом. Отсюда название пороков - бластопатии. Этот период является первым критическим периодом эмбрионального развития. В этот период тератогенные факторы действуют по принципу «все или ничего», т.е. зародыш либо гибнет, либо (в силу большой репаративной способности его клеток) продолжает развиваться без пороков. Частота гибели зародыша в первые 15 дней после оплодотворения наибольшая и достигает 35-50% от всех оплодотворенных яйцеклеток.

Однако, некоторые пороки развития все-таки формируются в этот период. К ним относятся:

- -пузырный занос (развитие производных трофобласта и нарушение формирования эмбриобласта); как правило пузырный занос является следствием полиплоидии или однородительской диплоидии, иногда другой хромосомной патологии;

- двойниковые пороки (полностью или частично неразделившиеся близнецы) – краниопаги, торакопаги, ишиопаги и др.;

- сиреномелия – сращение нижних конечностей;

- циклопия – порок головного мозга, лица, одним из симптомов которого является наличие одного глаза;

- нарушения имплантации;

- гипоплазия или аплазия внезародышевых органов (амниона, желточного мешка) и др.

К бластопатиям относятся также мозаичные формы хромосомных болезней, которые возникают вследствие нерасхождения хромосом на ранних стадиях дробления зиготы.

Эмбриопатии – это пороки, которые формируются в период с 16-го дня после оплодотворения до конца 8-й недели. В этот период идет закладка тканей и органов зародыша (гистогенез и органогенез), поэтому большинство пороков независимо от этиологии формируются в этот период. Некоторые тератологи относят к эмбриопатиям лишь пороки тератогенной природы, несмотря на то, что наследственные пороки морфологически проявляются тоже в этот период.

В этот период зародыш максимально чувствителен к действию тератогенных факторов. На 3—8 недели после оплодотворения приходится второй критический период эмбрионального развития (наиболее опасный с точки зрения формирования пороков). Спонтанными абортами в этот период заканчиваются более 10% всех зарегистрированных беременностей.

Фетопатии – пороки, которые формируются с 9 недели внутриутробного развития до родов (фетальный, или плодный период). В это время истинные пороки развития могут возникнуть лишь в том случае, если орган не закончил своего развития. К таким органам относятся мозг, легкие, зубы, половые органы. Вместе с тем могут развиться вторичные пороки, тканевые дисплазии, гипоплазии органов и плода в целом. На 5-6 мес. беременности у плода появляется способность к воспалительным реакциям, и могут возникнуть пороки развития вследствие воспалительного процесса (гидроцефалия при токсоплазмозе). К фетопатиям относят пороки, связанные с некоторыми эндокринными болезнями, например, сахарным диабетом.

Для каждого органа можно назвать терминационный тератогенный период – это предельный период внутриутробного развития, в течение которого этиологический фактор может вызвать в органе развитие порока. Например, закладка почки верхней конечности происходит на 24-е сутки, почки нижней конечности – на 28-е сутки. Конечности формируются до 56 дня, когда идет формирование ногтевых фаланг. Следовательно, терминационный тератогенный период большинства пороков конечностей 24-56 сутки.

В зарубежной литературе изолированные и системные пороки классифицируются следующим образом:

- Мальформации (malformation) – ВПР, возникающие при неправильном формировании эмбриональных структур. Подразумевается, что зачаток органа изначально аномален и его развитие не может идти по нормальному пути. Примерами мальформаций могут быть такие пороки сердца, как дефект межжелужочковой перегородки, дефект межпредсердной перегородки, заячья губа и/или волчья пасть, пороки нервной трубки (анэнцефалия, спинномозговая грыжа) и др. Большинство изолированных мальформаций являются мультифакториальными. Могут быть также следствием генных, хромосомных и геномных мутаций, эффекта тератогенов.

- Дизрупции (disruption) – разрушения – ВПР, возникающие в нормально развивающихся органах под воздействием инфекционных агентов, механических повреждений (амниотические перетяжки) или нарушения кровообращения. Примером дизрупции может быть ампутация пальцев вследствие амниотических перетяжек.

- Деформация (deformation) – аномальная форма или положение части тела вследствие воздействия внешних механических (недизруптивных) сил. Примерами могут быть дисплазия тазобедренных суставов, косолапость, которые могут формироваться при маловодии, опухолях матки, пороках матки, при многоплодной беременности и др. причинах. Как правило, деформации возникают в поздние периоды беременности.

- Дисплазия (displasia) – системные пороки, являющиеся следствием нарушения строения ткани. Эффект дисплазии наблюдают во всех органах, в состав которых входит данная ткань. Примером может быть ангидротическая эктодермальная дисплазия, при которой наблюдаются поражения многих производных эктодермы (волосы, потовые железы, зубы, ногти) osteogenesis imperfecta (повышенная ломкость костей). Большинство дисплазий обусловлены генными мутациями.

Множественные врожденные пороки развития в зарубежной литературе классифицируются на синдромы, последоваетельности и ассоциации.

- Синдром – комплекс множственных врожденных пороков развития, объединенных единым этиологическим фактором. Примерами могут быть хромосомные болезни, которые проявляются синдромами множественных врожденных пороков развития, моногенные синдромы МВПР, синдромы, вызванные тератогенными факторами.

- Последовательность (siquence) – МВПР, которые являются «какскадом» одного первичного порока (связь патогенетическая, а не причинная). Так, первичный порок спинномозговая грыжа может привести к последовательности: паралич нижних конечностей, атрофия мышц, косолапость и др. Другой пример - аномалад Пьера Робена. Первичный порок микрогения (гипоплазия нижней челюсти), а его следствием является последовательность других пороков: уменьшение ротовой полости, нарушение формирования неба, волчья пасть.

- Ассоциации – неслучайное сочетание нескольких врожденных пороков развития у разных индивидов, неизвестное как синдром или последовательность. Причины ассоциаций, как правило, недостаточно выяснены. Примером может быть VATER –ассоциация (пороки позвоночника, атрезия ануса, трахеопищеводные свищи, гипоплазия лучевых костей и первых пальцев кисти и др.).

VATER - ассоциация – акроним от первых английских слов:

V ertebral anomalies - нарушение строения позвонков
A nal atresia - атрезия ануса
T racheo
E sophageal fistula - трахеопищеводный свищ
R adial and/or R enal anomalies - пороки лучевой кости и/или почек

Семейства генов, ответственных за наследственные пороки развития.

В настоящее время, несмотря на то, что расшифровано большое количество генов человека, генетический контроль процесса развития изучен не полностью. Вместе с тем выяснены группы генов, ответственных за определенные этапы эмбриогенеза. Многие гены, контролирующие эмбриогенез, кодируют так называемые факторы транскрипции (контролируют транскрипцию определенных генов, активируя или подавляя ее). Считают, что факторы транскрипции контролируют экспрессию генов, вовлеченных в регуляцию фундаментальных процессов эмбриогенеза - сегментацию, эмбриональную индукцию, миграцию клеток, дифференцировку клеток, программируемую гибель клеток (апоптоз). Эмбриональное развитие регулируется также факторами роста, рецепторами клеток к факторам роста, генами сигнальных путей от факторов роста и др. факторами.

Гены, контролирующие ранние этапы эмбрионального развития, чрезвычайно консервативны. Несколько семейств генов, которые идентифицированы у позвоночных, оказались гомологичны генам, контролирующим развитие мухи дрозофилы и других беспозвоночных. Мутации многих генов из этих семейств приводят к изолированным или множественным пороками развития. Рассмотрим примеры семейств генов, вовлеченных в регуляцию процесса развития.

1) Гены сегментации - группа генов, которые контролируют сегментацию у насекомых. У млекопитающих идентифицированы три гомолога этих генов, известные как Sonic Hedgehog, Desert Hedgehog, Indian Hedgehog. Они определяют полярность в центральной нервной системе, контролируют образование скелета, конечностей. Sonic Hedgehog (SHH)- ген играет ведущую роль в развитии нервной трубки. Мутации этого гена приводят к голопрозэнцефалии (неразделение переднего мозга на полушария).

2) Гомеобоксные гены - homeobox (HOX)-гены. У мухи дрозофилы HOX -гены контролируют специфическое развитие сегментов. Мутации этих генов приводят у мухи дрозофилы к многим порокам развития. Например, вместо антенны могут формироваться конечности. Гены содержат консервативную последовательность из 180 пар нуклеотидов, которая известна как homeobox. Гены кодируют факторы транскрипции. У человека идентифицировано четыре кластера HOX-генов (табл.1).

Таблица 1

Кластеры HOX-генов у человека

Мутации гена HOXA13 вызывают редкую наследственную патологию – синдром рука-нога-гениталии. Синдром наследуется как аутосомно-доминантный признак и характеризуется укорочением первого и пятого пальцев, гипоспадией у мальчиков или двурогой маткой у девочек. Мутация гена HOXD13 приводит к также редкой патологии известной как полисиндактилия (аутомосно-доминантный порок, который характеризуется наличием дополнительного пальца между третьим и четвертым пальцами, которые срастаются).

Несколько других генов, контролирующих развитие, также содержат структуру, подобную homeobox (гены MSX2 и EMX2). Мутация гена MSX2 может вызвать краниосиностоз (преждевременное срастание костей черепа), а мутация гена EMX2 вызывает тяжелый порок головного мозга- схизенцефалию.

3) Спаренные гены - paired-box (PAX) -гены. Это гены, содержащие высоко консервативную последовательность ДНК – так называемый paired-box. Последовательность кодирует фактор транскрипции, состоящий из 130 аминокислот. У человека и мыши идентифицировано девять PAX- генов. У мыши они играют ведущую роль в развитии нервной системы и позвоночника. У человека идентифицированы четыре мутации PAX- генов, ассоциированных с пороками развития. Мутация гена PAX3 приводит к развитию синдрома Ваарденбурга (тип1) - нейросенсорная глухота, белая прядь волос надо лбом, гетерохромия радужек, аутосомно-доминантный тип наследования. Ген локализован во 2-й хромосоме (2q35).

Мутации гена PAX2 (10q24) вызывают синдром почка-колобома (пороки почек в ассоциации с пороками глаз, преимущественно радужки и зрительного нерва). Мутации гена PAX6 (11p13) приводят к аниридии (отсутствию радужки), мутации гена PAX8 (2q12) –к эктопии или аплазии щитовидной железы.

4) SOX -гены. Это группа генов, которые содержат структуру, гомологичную домену SRY-гена (ген, который локализован в Y-хромосоме и играет центральную роль в регуляции пола). Этот гомологичный домен получил название HMG box (high mobility group), а гены его содержащие – SOX –гены (SRY-type HMG box). Гены кодируют факторы транскрипции и экспрессируются во многих тканях в процессе эмбриогенеза.

Мутация гена SOX9 в 17-й хромосоме приводит к развитию кампомелической дисплазии. Это аутосомно-рецессивное заболевание, проявляющееся кампомелией (изогнутостью костей голени, а иногда и бедренных костей), непропорциональной карликовостью, гермафродитизмом, мужским кариотипом у больных с женским фенотипом.

Этот ген экспрессируется в развивающемся скелете, где кодирует коллаген Iiтипа, а также в гонадах и закладке гениталий. Мутации гена SOX10 в хромосоме 22 приводит к редкой форме синдрома Ваарденбурга, при котором больные имеют высокий риск развития болезни Гиршпрунга.

5 ) Гены T-BOX (ТBX). Ген T играют ведущую роль в развитии мезодермы у мышей. Гетерозиготные носители этого гена имеют короткий хвост и пороки крестцового отдела позвоночника. Ген кодирует фактор транскрипции. Гомологи гена T обнаружены в геноме человека (гены ТBX). Один из кластеров этих генов локализован в хромосоме 12 (гены ТBX3 и ТBX5). Мутация гена ТBX5 приводит к синдрому Холт-Орама (синдром рука-сердце) - аутосомно-доминантное заболевание, для которого характерны врожденные пороки сердца и пороки верхних конечностей, которые варьируют от ггипоплазии I пальца кисти и гипоплазии лучевой кости до фокомелии. Мутации гена ТBX3 вызывают синдром локтевой кости-молочной железы (пороки развития локтевой кости и гипоплазия молочной железы).

6) Гены цинковых пальцев. Это группа генов, которые содержат цинк и кодируют факторы транскрипции. Мутации этих генов ответственны за развитие многих моногенных пороков развития. Например, большие делеции или транслокации гена GL13, локализованного в 7 хромосоме (7р13), приводят к развитию цефалополисиндактилии Грейга. Синдром характеризуется синдактилией, полидактилией, аномалиями черепа. Мутации со сдвигом рамки считывания наблюдаются при синдроме Паллистера-Холла (полидактилия, гамартомы гипоталамуса, неперфорированный анус).

Мутации гена WT1 (11p13) вызывают опухоь Вильмса и синдром Дениса-Драша (гермафродитизм, нефрит, прогрессирующая почесеная недостаточность). Мутации гена ZIC2 (13q32) приводят к голопрозэнцефалии, а ZIC2 (Xq26) – нарушение развития и локализации непарных органов сердца, печени и селезенки.

7) Факторы роста. Играют важную роль в регуляции эмбриогенеза. Примером может быть фактор роста фибробластов. Передача сигнала от этого фактора роста осуществляется с помощью четырех рецепторов –т ирозинкиназ (FGFR1,FGFR2,FGFR3,FGFR4). Мутации гена FGFR1 (8з11) ответственны за синдром Пфайфера (одна из форм акроцефалосиндактилии), разные мутации гена FGFR2 (10q25) – синдромы Апера, Пфайфера (разные формы акроцефалосиндактилии), синдром Крузона (черепно-лицевой дизостоз – брахицефалия, оксицефалия, экзофтальм, мелкие орбиты, гипоплазия верхней челюсти)., мутации гена FGFR3 (4р16)- синдром Крузона, другие мутации гена FGFR3 (4р16)- ахондроплазию, гипохондроплазию, танатофорную дисплазию.