XIV. Воспаление и регенерация

Репаративная регенерация, возникающая в ответ на повреждение тканей или органов, как правило, тесно связана с другими выработанными в процессе эволюции стереотипными реакциями на повреждение —воспалением и склерозом (фиброзом). Примером таких ситуаций являются заживление наружных кожных и кожно-мышечных дефектов (раны, ожоги, вскрытые абсцессы и флегмоны, трофические язвы), а также язвенных дефектов слизистых оболочек желудка, кишечника, ротовой полости, переломов костей, воспалительных процессов в подкожной жировой клетчатке, мышцах, суставах, паренхиматозных органах, других повреждений и некрозов тканей и органов экзо- и эндогенной природы (в том числе инфарктов), организация гематом и тромбов, локальные, органные и системные склерозы и циррозы.

Ауторегуляция соединительной ткани.

Системный подход требует рассматривать сложные системы как совокупность элементов, взаимодействие которых порождает новое качество.

Отдаленные, короткодистантные и контактные межклеточные взаимодействия осуществляются посредством:

1) растворимых медиаторов (лимфокины, монокины, фиброкины и лаброкины);

2) нерастворимых; или иммобилизованных медиаторов (коллагены, фибронектин, протеогликаны).

З) прямых межклеточных контактов;

4) продуктов распада клеток и коллагена (активные пептиды, нуклеотиды и т. д.).

На кооперативном межклеточном и клеточно-матриксном взаимодействии основана сетевая ауторегуляция структуры и функции соединительной ткани в норме и при патологии, в том числе при воспалении и репаративной регенерации. Соединительную ткань можно рассматривать как саморегулирующуюся систему, функционирующую под контролем высших регуляторных систем — нервной, эндокринной и иммунной.

Ауторегуляция осуществляется на разных структурных уровнях — от функционального элемента (гистион) до уровня организма.

Вероятно, основанный на межклеточном взаимодействии механизм адаптационной реакции соединительной ткани, неразрывно связанный с иммунной реакцией, вместе с адаптационным синдромом и реакцией нервной системы образует триаду основных регуляторных приспособительных механизмов.

Воспалительно-репаративная реакция как стереотипный процесс.

В общем процессе репаративной регенерации (как при заживлении тканевых дефектов, так и при других отмеченных выше ситуациях) ярко проявляется единство воспаления, регенерации и фиброза, которые по существу являются неразрывными компонентами целостной тканевой реакции на повреждение. Весь процесс представляет собой динамическую саморегулирующуюся систему.

Эта автоматическая реакция принципиально не зависит от типа повреждающею фактора. Каждая из фаз причинно-следственной цепи подготавливает и запускает следующую, определяя ее интенсивность и распространенность. Непрерывно осуществляемая на каждом этапе ауторегуляция с помощью межклеточных взаимодействий в целом обеспечивает адекватность воспаления. Конечной целью этой автоматической реакции является ликвидация повреждения, т. е. максимальное анатомическое восстановление ткани с минимальными в данных условиях функциональными нарушениями. Это относится и к неполной, или заместительной, регенерации (субституция), когда парёнхиматозные клетки замещаются соединительной тканью.

Механизмы репаративной регенерации эволюционно основаны на механизмах физиологического воспаления и физиологической регенерации (физиологическая (постменструальная или послеродовая) регенерация слизистой оболочки матки, протекающая с воспалительной реакцией на повреждение). Репаративная регенерация является регенерацией при патологическом состоянии, но в неосложненных случаях она остается стереотипным, адекватным процессом защитно-приспособительного характера, т. е. адаптивной регенерацией, хотя и включает элементы повреждения. Это распространяется и на замёстительную регенерацию путем рубцевания, за исключением случаев, когда рубец (например, в проводящей системе сердца) резко нарушает функцию органа.

Единство воспалительного и собственно репаративного компонента целостной реакции репаративной регенерации сохраняется как во времени, так и в пространстве. Пролиферативная фаза воспаления одновременно является и фазой репаративной регенерации. Воспаление и регенерация разделены лишь условно, все фазы процесса накладываются друг на друга:

пролиферация фибробластов начинается уже в 1-е сутки после повреждения, а экссудация и инфильтрация, постепенно уменьшаясь, остаются практически до окончания заживления.

В пространстве (в разных участках ткани и слоях раны) процессы экссудации, пролиферации и фиброза идут с разной скоростью, поэтому могут протекать одновременно. При этом все компоненты взаимозависимы: пролонгация или хронизация воспаления тормозит регенерацию, несостоятельность регенерации или фиброза пролонгирует воспаление или обусловливает его хроническое течение. Воспаление, регенерация и фиброз находятся, по-видимому, в реципрокных отношениях.

Целостная воспалительно-репаративная реакция тесно связана с иммунитетом. Особенно четко это выявляется при анализе воспаления, различные типы которого нередко представляют собой морфологическое проявление форм иммунною ответа: гиперчувствительности немедленного или замедленного типа, гранулематозного воспаления

Особенно ярко проявляется тесная взаимосвязь всех клеток соединительной ткани, крови и микрососудов, фибронектина и коллагенов, формирующих системность реакции при воспалении. Инициальные механизмы и все фазы воспаления — реакция микрососудов и крови (изменение кровотока, стаз или агрегация эритроцитов, микротромбоз), лимфостаз, повышение проницаемости стенок капилляров и венул, хемотаксис и эмиграция клеток, фагоцитоз, смена клеточных популяций и новые клеточные взаимоотношения, пролиферация фибробластов и фибриллогенез — все это происходит под влиянием медиаторов воспаления, клеточных и гуморальных.

В ранних фазах воспаления важную роль в клеточном «ансамбле» играют лаброциты, нейтрофилы и макрофаги (при иммунном воспалении — лимфоциты, при аллергии немедленною типа — эозинофилы), которые взаимодействуют между собой не только через клеточные медиаторы, но и посредством прямых межклеточных контактов.

Клеточные взаимодействия оказывают модулирующее (индукция или ингибиция) влияние на хемотаксис, размножение и функцию клеток инфильтрата. Следует отметить, что во время взаимодействия клеток отмечаются признаки активации как секреторной, так в фагоцитарной функции клёток.

В разных фазах воспаления и регенерации по мере «выхода на арену» новых клеточных популяций меняются типы клеточных взаимодействий, роль «дирижера клеточных ансамблей» переходит от одних клеточных популяций к другим. В фазе микроциркуляторной реакции основную регуляторную роль играют лаброциты. Важную роль играют тромбоциты, гёнерирующиетромбоксаны и тромбоцитарный активирующий фактор — РАF. Интересно, что источником РАF являются также лаброциты и базофилы, моноциты-макрофаги и эндотелий, что свидетельствует о наличии обратной связи у всех этих клеток.

Тромбоциты продуцируют также ряд факторов, усиливающих пролиферацию и хемотаксис фибробластов к очагу повреждения. Ъ

Учитывая, что лаброциты через гистамин и лейкотриен В4 влияют на фибробласты, следует думать, что подготовка репаративной фазы процесса начинается на самых ранних стадиях воспаления.

В нейтрофильной фазе воспаления особое значение приобретают нейтрофилы, формирующие авангардную линию защиты организма в области первичного повреждения. Гранулоциты весьма чувствительны к активации различными гуморальными и клеточными факторами, в то же время продукты стимулированных нейтрофилов активируют систему комплемента, хемотаксис, взаимодействуют с I80 и I8А, калликреин-кининовой системой, системами свертывания и фибринолиза, фактором Хагемана, производными арахидоновой кислоты.

Хорошо известны и взаимодействия нейтрофилов с лимфоцитами:

выработка последними факторов торможения миграции нейтрофилов, усиление их бактерицидности, стимуляция кислородною метаболизма и т. д. Нейтрофилы взаимодействуют с лаброцитами, вызывая их дегрануляцию, а также с тромбоцитами.

Взаимодействие нейтрофилов и макрофагов в разные фазы и при разных типах воспаления значительно варьирует: преобладают то активирующие, то тормозящие влияния. Стимуляция нейтрофилами хемотаксиса моноцитов является одной из основных причин смены этих клеточных популяций в очаге воспаления. Лизоцим и фактор иммобилизации нейтрофилов, выделяемые мононуклеарами, тормозят хемотаксис нейтрофилов. Очевидно, между этими клеточными популяциями существует обратная связь, регулирующая развитие воспаления, а нарушение ее приводит к пролонгации и хронизации процесса.

Сведения относительно взаимодействия нейтрофилов с фибробластами немногочисленны. Пролиферация фибробластов тормозится как при избытке нейтрофилов (при гнойном воспалении), так и при их недостатке. На межклеточный матрикс нейтрофилы воздействуют путем секреции коллагеназы, эластазы, нейтральныхпротеиназ, катепсинов, кислых гидролаз. Таким образом, нейтрофилы поддерживают каскад воспалительно-репаративного процесса.

Начиная с макрофагальной фазы воспаления, роль ключевой клетки — «Дирижера клеточного ансамбля» переходит к макрофагу. Взаимодействия его с другими клеточными популяциями и межклеточным матриксом реализуются благодаря большому количеству секретируемых медиаторов — монокинов. Следует отметить важнейшую роль макрофагов в сопряжении экссудативной и пролиферативной, фаз воспаления, регенерации и фиброза. В кооперации с нейтрофилами они осуществляют бактерицидную функцию и функцию детоксикации, очищают ткань от продуктов распада клеток и межклеточного матрикса путем фагоцитоза и внеклеточного лизиса с помощью секреции ферментов: коллагеназы, эластазы, нейтральных протеиназ, кислых гидролаз и др.

Макрофаги отграничивают очаг повреждения от окружающих тканей, последовательно формируя нейтрофильно-макрофагальный, макрофагальный и макрофагально-фибробластический барьеры, предшествующие грануляционной ткани. Через монокины макрофаги влияют на дифференцировку из стволовых клеток, миграцию, пролиферацию и функцию моноцитов (предшественники макрофагов), нейтрофилов и лимфоцитов. В кооперации с Т- и В-лимфоцитами макрофаги участвуют в иммунном ответе организма, тесно связанном с воспалением. Сопряжение воспаления, регенерации и фиброза реализуется благодаря макрофатально-фибробластическому взаимодействию, играющему ключевую роль в регуляции роста и инволюции соединительной ткани.

Продукты распада коллагена стимулируют хемотаксис макрофагов. Последние фагоцитируют продукты распада и, активируясь, секретируют факторы роста фибробластов и индукторы синтеза коллагена, передавая их фибробластам, в том числе и посредством прямых межклеточных контактов.

Макрофагально-фибробластическое взаимодействие приводит к миграции и ускоренной пролиферации фибробластов, их дифференцировке, синтезу и секреции коллагена и других компонентов матрикса, активному фибриллогенезу.

Помимо макрофагов, в развитие фибробластической реакции значительный вклад вносят и лимфоциты, особенно активирующиеся при иммунном взаимодействии Т-клетки.

По мере накопления фибробластов рост их тормозится в результате остановки деления зрелых клеток, перешедших к биосинтезу коллагена. Новые же клетки «не рекрутируются» из предшественников вследствие истощения ростковых факторов, а также благодаря выработке самими фибробластами ингибиторов роста — кейлонов

Взаимодействие фибробластов с макрофагами и лимфоцитами не является односторонним. Фибробласты сами секретируют ряд веществ (фиброкины), оказывающих стимулирующее или ингибирующее влияние на другие клетки, особенно на макрофаги.

Следующий этап ауторегуляции роста соединительной ткани заключается в том, что функционально-избыточные коллагеновые волокна в фазе рубцевания тесно взаимодействуют с цитолеммой фибробластов, ингибируя синтез и секрецию коллагена, что приводят кдеструкция мембран и разрушению большей части клеток, к превращению оставшейся части в малоактивные фиброциты. Одновременно усиливается и феномен фиброклазии, т. е. резорбция фибробластами коллагенов волокон путем их фагоцитоза или секреции коллагеназы. Такое своеобразное «контактное ингибирование», приводят к остановке роста соединительной ткани, затем к ее перестройке. Помимо фибробластов, в коллагенолизе (обратное развитие фиброза) принимают участие эозинофилы, продуцирующие коллагеназу, лимфоциты и лаброциты, вырабатывающие факторы, которые стимулируют коллагенолиз.

Большую роль играют и макрофаги.

На последних этапах воспалительно-репаративного процесса важнейшую роль играет паренхиматозно-стромальное взаимодействие. Эпителий продуцирует коллагеназу, а стромальные клетки секретируют факторы индукции и ингибиции регенерации эпителия и мышц.

Основную роль в росте и инволюции соединительной ткани в стромально-паренхиматозном взаимодействии принадлежит фибробластам, к которым, начиная с фазы пролиферации, переходят роль «дирижера клеточкою ансамбля», так как они становятся не только основными эффекторными, но и главными регуляторными клетками. В соответствии с влиянием микроокружения и гуморальными стимулами изменяется соотношение между альтернативными функциями фибробласта. Таким образом контролируются темпы роста, фиброзирования и инволюции соединительной ткани, стромально-паренхиматозные взаимоотношения. В соответствии с концепцией «биомеханического соответствия» фибробласт определяет не только состав, но и архитектуру межклеточного матрикса. В связи с этим понятна важность участия в регенерации специализированных фибробластов данной ткани, так как «пришлые» клетки формируют неспециализированную рубцовую ткань.

Грануляционная ткань (ГТ) — продукт воспалительно-репаративного процесса.

Под грануляционной тканью следует понимать особую, богатую сосудами, молодую соединительную ткань. Это не только ткань, заполняющая раневые и язвенные дефекты кожи, но и близкая ей по структуре ткань, образующаяся приповреждения слизистых оболочек и внутренних органов, переломах костей, организация гематом, тромбов, очагов некроза и инфарктов, воспалительного экссудата, инородных тел и т. д., а также вследствие хронических воспалительных процессов. Это специализированная форма соединительной ткани, своеобразный временный орган, создаваемый организмом в условиях патологии для осуществления определенных функций и исчезающих после их выполнения. Функции ее соответствуют общим функциям всей системы соединительной ткани, но они локализованы и специализированы. Механическая функция заключается в заполнении дефекта или области повреждения, а также коктракцииГГ, трофическая — в регуляции микроциркуляции, транспорте кислорода и метаболитов, выборочной фильтрации веществ и т. д., морфогенетическая — во влиянии на дифференцировку эпителия и мышечной ткани. Однако основными функциями ГГ являются защитная (предотвращение влияния факторов внешней среды, инфекции и интоксикации, инкапсуляция очагов некроза и инородных тел) и репаративная (восстановление анатомической и функциональной целостности тканей путем полной или неполной рёгенерации).

Формирование ГГ не строго обязательно и связано с величиной и глубиной первичного повреждения. При заживлении ушитых кожных ран или мелких дефектов слизистой оболочки и других тканей первичным натяжением вследствие слабой травматизации ткани и малой микробной инвазии дистрофические и некробиотические изменения клеток и волокон минимальны. Первичная реакция лаброцитов и сосудов микроциркуляции относительно слаба, поэтому экссудация умеренна и имеет серозный или серозно-фибринозный характер (травматический отек). Нейтрофильная и макрофагальная фазы воспалительной реакции укорочены вследствие небольшой концентрации медиаторов, определяющих хемотаксис этих клеток. Это приводит к быстрому очищению ткани и переходу к пролиферативной фазе воспаления, однако пролиферация фибробластов, а особенно новообразование капилляров не интенсивны, ГТ не образуется, рубец быстро созревает и инволюционирует. Быстро купирующееся острое (реже подострое) воспаление также не приводит к заметному формированию ГТ.

Заживление под струпом является промежуточным между первичным и вторичным натяжением. Более значительная травматизация тканей и обширная (первоначально открытая) раненая поверхность, подвергающаяся воздействию внешней среды и микробной инвазии, а затем таких факторов, как гипоксия и ацидоз ткани, приводят к более распространенному некробиозу клеток и волокон подлежащих тканей. Воспалительная реакция также более интенсивна, но адекватна повреждению. В сосудах микроциркуляции отмечаются стаз эритроцитов, лимфостаз, повышенная проницаемость лейкоцитов, эритроцитов и плазмы, наблюдается значительная экссудация фибрина, последовательно протекает нейтрофильная, макрофагальная и пролиферативная (фибробластическая) стадии воспаления. Тяжи фибробластов постепенно заполняют дефект, наблюдаются многочисленные макрофагально-фибробластические контакты. Макрофаги и фибробласты имеют ультраструктурные и гистохимические признаки функциональной активации.

Рост микрососудов в грануляционной ткани осуществляется синхронно с пролиферацией фибробластов и всегда в сопровождении последних.

ГТ начинает формироваться в подлежащих тканях (подкожной жировой клетчатке, мышцах), затем сосуды и клетки прорастают фибринозно-лейкоцитарный слой, постепенно образуя типичную структуру ГТ: вертикальные капиллярные петли и горизонтально расположенные между ними веретенообразные фибробласты. Большое количество капилляров, растущих по кислородному (гипоксическому) градиенту, объясняется необходимостью метаболического и энергетического обеспечения клеток: для роста фибробластов необходим рО2 не менее 10 мм рт. ст., а для синтеза коллагена — 20 мм рт. ст.. После устранения гипоксического градиента рост сосудов прекращается. Так осуществляется сосудисто-кислородный гомеостаз ГТ.

Дифференцировка фибробластов, биосинтез, фибриллогенез и фиброгенез коллагена, взаимодействие волокон с фибробластами, обусловливающее прекращение пролиферации, разрушение клеток и фиброклазия, — все это приводит к созреванию, перестройке и к фиброзно-рубцовой трансформации ГТ, начинающейся с ее глубоких слоев. При этом происходит перекалибровка сосудистой сети с образованием артериовенозных анастомозов и регрессией большинства капилляров. Одновременно идут контракция (сокращение) и эпителизация ГТ. причем рост эпителия и созревание ГТ тесно взаимосвязаны.

Те же закономерности имеет развитие ГТ при имплантации биологически или химически активных материалов, заживлении относительно крупных дефектов слизистых оболочек (например, язв желудка), внутренних органов, и мышц, переломов костей, организации больших тромбов, гематом, фибринных выпотов, инфарктов и т. д. Однако образующаяся ГТ и рубцовая ткань везде имеют специфическую архитектонику, соответствующую местным особенностям механического напряжения и трофики. Вертикальные сосудистые петли, в частности, образуются обычно в открытых дефектах кожи и слизистых оболочек. Активную микробную инвазию и выраженную воспалительную реакцию (нагноение) И. В. Давыдовский (1950) рассматривал при заживлении ран вторичным натяжением в условиях большого и глубокого открытого дефекта, не защищенного струпом, как биологически целесообразный процесс очищения раны с участием бактериальных протеаз. Саморегулирующаяся стереотипная динамика воспалительно-репаративного процесса принципиально не нарушается, но в соответствии с выраженным повреждением все остальные звенья цепи интенсифицируются и пролонгируются, а заживление затягивается. ГТ долго имёет выраженные признаки воспаления и многослойную структуру: поверхностный лейкоцитарно-некротический слой, слой сосудистых петель, слой вертикальных сосудов, созревающий слой, слой горизонтальных фибробластов, фиброзный слой. Таким образом, при условии нормальной реактивности организма заживление вторичным натяжением следует считать адекватной приспособительной реакцией, не выходящей за рамки гомеостатической функции соединительной ткани

Дисрегенерация как результат нарушения и извращения кинетики воспалительно-репаративной реакции.

Опыт изучения разнообразных патологических процессов свидетельствует о том, что при определенных условиях адекватная воспалительно-репаративная реакция может перейти в хронический патологический процесс. Полом гомеостатических механизмов на разных уровнях регуляции приводит к нарушению и извращению стереотипной кинетики процесса, разобщению воспаления и регенерации, неадекватному фиброзу. Процесс теряет защитно-приспособительный характер, и его по аналогии с введенными Г. Селье терминами «стресс» и «дистресс» можно назвать дисрегенерацией (патологическая регенерация). Ее не следует идентифицировать с регенерацией патологически измененных органов, так как при последней не всегда нарушается стереотипная защитная реакция, а регенерация может даже ослабить патологический процесс, как это происходит при резекции цирротической печени, включающей коллагенолитические механизмы.

Проявления дисрегенерации можно условно разделить на несколько групп:

1) выраженное торможение репарации с возможнымрецидивированием (длительно незаживающие кожные раны и трофические язвы, хронические язвы слизистых оболочек, замедленное заживление инфарктов и других некрозов органов и тканёй и т. д.);

2) хронические воспалительные процессы;

3) склеротические процессы, если они имеют неадекватный и прогрессирующий характёр и ведут к нарушению функции органа (цирроз печени, пневмосклероз, кардиосклероз, нефросклероз и др.). При этом важно отметить, что компоненты повреждения, воспаления и склероза имеются во всех группах. Особую группу составляют так называемыефиброматозы, которые относят к псевдоопухолевым процессам. В этиологии их важное значение имеет наследственная дисплазия, а провоцирующими моментами являются травма, воспаление, ишемия.

Причины перехода регенерации в дисрегенерацию могут быть разнообразными. Важную роль играют изменения реактивности организма, которые могут быть связаны с: 1) врожденной или приобретенной неполноценностью фагоцитоза и секреции нейтрофилов и макрофагов;

2) иммунным дефицитом, нарушением ГЗТ или антителогенеза;

З) нарушением межклеточных и межтканевых корреляций;

4) неполноценностью сложных систем регуляции пролиферации и хемотаксиса фибробластов, биосинтеза, фибриллогенеза и лизиса коллагена;

5) нарушениями нейроэндокринной регуляции.

Нередко отмечаются сочетания этих причинных факторов. Неполноценность может быть на уровне молекулярных и внутриклеточных нарушений (лизосомы, цитоскелет, энергетический, белково-синтезирующий аппарат и др.), межклеточных, тканевых и сывороточных факторов регуляции. Большое значение имеет обширное повреждение и особенно перманентное действие повреждающих факторов, так как они вызывают истощение защитных механизмов. Не менее важную роль играют сопутствующие состояния: недостаточность сосудистой или нервной трофики (тромбоз, венозный застой, лимфостаз, перерезка нерва и т. д.), авитаминоз, сахарный диабет, угнетение кроветворения, воздействие ионизирующего излучения, заболевания печени и др.

Результаты изучения проявлений дисрегенерации позволяют наряду с патогенетическими и морфологическими особенностями выделить важные общие закономерности, связанные е нарушением межклеточных взаимодействий. В большинстве случаев наблюдается ослабленный и незавершенный фагоцитоз микробов нейтрофилами, при инфекции — снижение в них уровня гликогена, слабая активность щелочной и кислой фосфатаз, интенсивный распад клеток. Это свидетельствует о расстройстве

нейтрофильного звена реакции, хотя количество клеток может быть большим. Выраженное и распространенное расстройство микроциркуляции приводит к усиленной альтерации вплоть до формирования крупных фокусов некроза. Отчетливо проявляется нарушение макрофагального звена регуляции. Миграция моноцитов и содержание макрофагов часто значительно уменьшены, по-видимому, в связи с расстройством медиаторного взаимодействия и хемотаксиса.

Фагоцитарная функция макрофагов угнетена: снижена активность кислой фосфатазы и эстеразы, уменьшено количество лизосом и фагосом, выявляются признаки деструкции клеток. Резко замедляется очищение ткани от продуктов распада. Значительно уменьшено содержание макрофагов секреторного типа, количество макрофагально-фибробластических и других межклеточных контактов, что приводит к выраженному торможению пролиферативной фазы процесса. Практически отсутствуют митозы фибробластов, замедлена их дифференцировка в зрелые формы, отсутствуют или слабо выражены ультраструктурные признаки секреции коллагена и протеогликанов, фибрилло- и фиброгенеза, созревания коллегановых волокон. В фибробластах часто отмечаются признаки деструкции ядра, митохондрий, других органелл и клеточных мембран вплоть до распада клеток. Вследствие небольшого количества миофиробластов тормозится контракция, регенерация эпителия или мышечной ткани замедлена из-за воспалительной инфильтрации, незрелости или вторичных некротических изменений ГТ, нарушения стромально-паренхиматозных взаимоотношений.

Формируется неполноценная ГТ, бедная фибробластами и волокнами, с резким отеком межуточною вещества, инфильтрированная нейтрофилами, а часто и лимфоцитами с цитотоксическими свойствами. Возможно, меняется спектр секреции лимфокинов с преобладанием ингибирующих, а не индуцирующих факторов. В части случаев при хроническом воспалении отмечается избыточная и персистирующая макрофагальная инфильтрация (особенно при гранулематозных процессах). Однако в этих условиях макрофаги часто не стимулируют, а тормозят рост фибробластов и коллагеногенез (видимо, изменяя спектр секретируемых монокинов) к тому же усиливают коллагенолизис, поддерживая воспаление. Макрофагально-фибробластические взаимодействия нарушаются.

В связи с сохраняющимся гипоксическим градиентом происходит постоянный рост сосудов (иногда это приводит к гипергрануляции), но гипоксия не устраняется. Причина этого заключается в значительно более выраженных, чем при остром воспалении, изменениях сосудов, особенно микроциркуляторных: резкое набухание, деструкция и десквамация эндотелия, набухание, утолщение и расслоение базальных мембран, ведущее к нарушению транскапиллярного обмена, плазматическое пропитывание и нейтрофильная инфильтрация стенок сосудов и периваскулярных пространств, продуктивный эндо-, пери- или панваскулит, часто с облитерацией просвета. В просветах сохранившихся сосудов наблюдаются агрегация и агглютинация эритроцитов (сладж-феномен) с образованием гиалиновых, фибриновых, реже тромбоцитарных, лейкоцитарных и смешанных тромбов. Выраженная проницаемость сосудов, лимфостаз и заболачивание лимфой становятся постоянными признаками такой ГТ.

Нестойкость неполноценной соединительной ткани к вторичным некрозам объясняется не только сосудистыми изменениями и метаболическими расстройствами, но и дефектным фибриллогенезом. Он проявляется образованием поперечно исчерченных филаментарных агрегатов (зебровидных телец), состоящих из коллагена VII типа и других несовершенных форм фибрилл, нестойких к протеазам, которые продуцируются не только фибробластами, но и клетками воспалительного инфильтрата. В связи с нарушением регуляции созревания и инволюции ткани происходят неравномерный склероз и гиалиноз с последующими волнами вторичного некроза и воспаления, которое переходит в хроническое.

Часто присоединяются гиперергические, иммунокомплексные реакции, проявляющиеся в фибриноидном некрозе стенок сосудов ткани. Воспалительная реакция приобрётает черты хронического иммунного воспаления. Вследствие чередования неполноценного склероза, повторного некроза и обострения воспаления резко изменяется структура ГТ: исчезают вертикальные сосуды, образуются ячейки плотно расположенных измененных сосудов, окруженных разрушающимися рубцовыми полями; нарушаются коррелятивные взаимосвязи соединительной ткани и эпителия. Волнообразное склерозирование и разрушение грануляционной и рубцовой ткани ярко проявляются при многих инфекционных хронических воспалительных процессах, трофических язвах, хронических язвах желудка и др.

Во всех этих ситуациях в связи с нарушением ауторегуляторных механизмов заживления извращаются взаимосвязи между повреждением, воспалением, регенерацией и фиброзом: персистирующее повреждение (некроз) приводит к хроническому воспалению, последнее — к незавершенной регенерации (персистирующей грануляционной ткани), а та в свою очередь к прогрессирующему склерозу, причем неполноценная грануляционная и фиброзная ткани склонны к вторичной деструкции.Порочный круга замыкается, формируется патологическая самоподдерживающаяся система, выходящая в известной мере из-под регулирующею влияния организма.

С наибольшей полнотой эта схема относится к незаживающим дефектам, хроническому воспалению, поствоспалительным склерозам органов и в меньшей мере — к склерозам органов, в которых дистрофические изменения паренхимы превалируют над воспалением и не формируются ГТ. Однако и последнее можно считать проявлением (исходом) дисрегенерации.

Условиями развития прогрессирующею склероза можно считать:

1) диффузное повреждение паренхимы, которое приводит к разрушению структурно-функциональных элементов и дезинтеграции паренхиматозно-стромального взаимодействия;

2) длительное, постоянное или возобновляющееся действие внешних или эндогенных факторов (персистирующей вирусной или бактериальной инфекции, токсинов и др.), что приводит к перманентным дистрофическим процессам, изменению микрососудов, расстройству кровообращения, иногда хроническому воспалению;

З) полом общих и локальных регуляторных систем;

4) врожденные или приобретенные дефекты системы синтеза и катаболизма коллагена.

В конечном счете нарушается ауторегулция роста соединительной ткани, индукция пролиферации клеток и коллагеногенез начинают преобладать над ингибицией, а синтез коллагена — над его катаболизмом, что приводит к прогрессированию склероза, завершающегося структурной перестройкой органа (цирроз). Подобная ситуация является извращением морфогенетической функции соединительной ткани, которая как бы отмежевывается от паренхимы, действует в интересах сохранения формы органа, жертвуя его функцией.

В заключение следует подчеркнуть, что, так же как адекватная воспалительно-репаративная реакция в основном сохраняет свою стереотипную динамику, несмотря на специфику повреждающих факторов, разные этиологические и патогенетические механизмы нарушения этой реакции приводят к принципиально сходным морфогенетическим последствиям этого нарушения. Полом одного из звеньев вызывает последовательные изменения всей цепи.