Главная Случайная страница



Полезное:

Как сделать разговор полезным и приятным Как сделать объемную звезду своими руками Как сделать то, что делать не хочется? Как сделать погремушку Как сделать неотразимый комплимент Как сделать так чтобы женщины сами знакомились с вами Как сделать идею коммерческой Как сделать хорошую растяжку ног? Как сделать наш разум здоровым? Как сделать, чтобы люди обманывали меньше Вопрос 4. Как сделать так, чтобы вас уважали и ценили? Как сделать лучше себе и другим людям Как сделать свидание интересным?


Категории:

АрхитектураАстрономияБиологияГеографияГеологияИнформатикаИскусствоИсторияКулинарияКультураМаркетингМатематикаМедицинаМенеджментОхрана трудаПравоПроизводствоПсихологияРелигияСоциологияСпортТехникаФизикаФилософияХимияЭкологияЭкономикаЭлектроника







ЭЙКОЗАНОИДЫ





Большая группа медиаторов, обладающих широким спектром биологической активности. Предшественником эйкозаноидов является арахидоновая кислота (20:4) (рис.21) — полиненасыщенная жирная кислота, входящая в состав фосфолипидов плазматических мембран.

Биосинтез. Образуются почти во всех клетках организма.Арахидоновая кислота (АА) высвобождается из фосфолипидов под действием фосфолипазы А2 и фосфолипазы С, активируемых коллагеном, тромбином, АДФ и другими биологически активными веществами. Активность этих ферментов строго контролируется гормонами и другими биорегуляторами, сопряженными с G-белками. Второй - источник образования АА арахидоновой кислоты это плазменные липопротеины низкой плотности.

AA и ее продукты еще одна система вторичных посредников. Во многих случаях AA и ее производные могут взаимодействовать с другими системами передачи информации в клетке, модулируя их сигналы. AA или ее продукты могут влиять на активность фосфолипазы С (PLC), аденилатциклазы (AC), гуанилатциклазы (ГЦ), протеинкиназы С (PKC) и приводить к освобождению Са2+ из внутриклеточных депо. АА - важная роль в регуляции лиганд-рецепторных взаимодействий, активности ионных каналов и активности регуляторных ферментов (гуанилатциклазы , протеинкиназы C) в качестве внутриклеточного мессенджера. Свободная арахидоновая кислота также является биологически активным соединением. Однако гораздо большее значение имеют ее метаболиты: простагландины, простациклины, тромбоксаны и лейкотриены, которые носят групповое название эйкозаноиды (от греч. eikosi — 22). К эйкозаноидам ведут два главных пути биосинтеза. Если на арахидоновую кислоту действует фермент циклоксигеназа (2), то в итоге образуются простагландины (ПГЕ2, ПГФ2, ПГИ2) или простациклины (ПГИ2), если же свою активность проявляет прежде всего липоксигеназа (3), то получаются лейкотриены. Дальнейшее превращение простагландинов происходит под влиянием тромбоксансинтетазы, в результате чего образуется тромбоксан А. Он вызывает сужение сосудов, агрегацию тромбоцитов, тромбоз, отек, боль. Другой путь биосинтеза простагландинов заключается в том, что под влиянием простациклинсинтетазы образуется простациклин (ПГИ2). Этот процесс совершается в эндотелиоцитах, где и находится указанный фермент. Он оказывает действие, противоположное тромбоксану: расширяет сосуды и подавляет агрегацию тромбоцитов. Таким образом,арахидоновая кислота дает начало двум веществам с противоположным действием, причем выбор одного из путей биосинтеза, связан с состоянием эндотелия. В неповрежденных эндотелиальных клетках содержится достаточно простациклинсинтетазы и весь ПГЕ2 превращается в простациклин. Если же эндотелий поврежден, то этого фермента будет недоставать и потому часть ПГГ превращается в тромбоксан 2. Арахидоновый каскад представляет интерес еще и потому, что в ходе его образуются свободные радикалы, которые могут повреждать клеточные мембраны, в том числе и лизосом. Последующие реакции, катализируемые различными ферментами, приводят к образованию простагландинов, простациклинов и тромбоксанов. Окисление полиеновых кислот при участии липоксигеназы приводит к образованию гидроперокси- и гидроксипроизводных жирных кислот, из которых путем дегидратации и за счет различных реакций переноса образуются лейкотриены.



В тучных клетках легких синтезируются как простагландины, так и лейкотриены, в базофилах - только лейкотриены. Основной фермент липоксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты в базофилах и тучных клетках - 5-липоксигеназа . 12-липоксигеназа и 15-липоксигеназа играют меньшую роль. Однако образующиеся в незначительном количестве 12-гидропероксиэйкозотетраеновая кислота и 15-гидропероксиэйкозотетраеновая кислота играют важную роль в воспалении. Биологические эффекты метаболитов арахидоновой кислоты перечислены в табл.5.

Тромбоксан А, в частности тромбоксан А2 (ТхА2), синтезируется преимущественно в ткани мозга, селезенки, легких, почек, а также в тромбоцитах и воспалительной гранулеме из ПГH2под действием тромбоксансинтазы (см. рис 21); из ТхА2 образуются остальные тромбоксаны. Они вызывают агрегацию тромбоцитов, способствуя тем самым тромбообразованию, и, кроме того, оказывают самое мощное сосудосуживающее действие из всех простагландинов.

Простациклин (PGI2) синтезируется преимущественно в эндотелии сосудов, сердечной мышце, ткани матки и слизистой оболочке желудка. Он расслабляет в противоположность тромбоксану гладкие мышечные волокна сосудов и вызывает дезагрегацию тромбоцитов, способствуя фибринолизу.

Следует указать также на особое значение соотношения в крови тромбо-ксаны/простациклины, в частности TxA2/PGI2для физиологического статуса организма. Оказалось, что у больных, предрасположенных к тромбозам, имеется тенденция к смещению баланса в сторону агрегации.

Биологическая активность эйкозаноидов. Вторичные мессенджеры гидрофильных гормонов, контролируют сокращение гладко мышечной ткани (кровеносных сосудов, бронхов, матки), принимают участие в высвобождении продуктов внутриклеточного синтеза (гормонов, HCl, мукоидов), оказывают влияние на метаболизм костной ткани, периферическую нервную систему, иммунную систему, передвижение и агрегацию клеток (лейкоцитов и тромбоцитов), являются эффективными лигандами болевых рецепторов.



Действуют как локальные биорегуляторы путем связывания с мембранными рецепторами в непосредственной близости от места их синтеза как на синтезирующие их клетки (аутокринное действие), так и на соседние клетки (паракринное действие). В некоторых случаях их действие опосредовано цАМФ и цГМФ.

На рис 22.23 представлены также пути катаболизма простаноидов. Начальной стадией катаболизма «классических» простагландинов является стереоспецифическое окисление ОН-группы у 15-го углеродного атома с образованием соответствующего 15-кетопроизводного. Фермент, катализирующий эту реакцию,– 15-оксипростагландиндегидрогеназа открыт в цитоплазме, требует наличия НАД или НАДФ. Тромбоксан инактивируется или путем химического расщепления до тромбоксана В2, или путем окисления дегидрогеназой либо редуктазой. Аналогично PGI2(простациклин) быстро распадается до 6-кето-РGF in vitro, a in vivo инактивируется окислением 15-оксипростагландиндегидрогеназой с образованием 6,15-ди-кето-РGF.

Табл. 5. Эйкозаноиды, синтезируемые при активации тучных клеток

Медиатор Функция
Лейкотриены B4, C4, D4, E4 Стимуляция воспаления, расширение сосудов и повышение их проницаемости, хемотаксис, бронхоспазм, повышение секреции слизи
Простагландины D2, I2, E2, F2альфа Стимуляция воспаления, расширение сосудов и повышение их проницаемости, хемотаксис
Тромбоксан А2 Сужение сосудов
Фактор активации тромбоцитов Активация тромбоцитов, нейтрофилов и эозинофилов, расширение сосудов, бронхоспазм
Аденозин Бронхоспазм, усиление дегрануляции тучных клеток, вызванной связыванием IgE с антигеном

Табл. 6. Действие метаболитов арахидоновой кислоты

Простагландины D2, E2, F2альфа, тромбоксан А2, лейкотриены С4,D4,E4 Сокращение гладких мышц, бронхоспазм
Простагландины D2, и Е2, лейкотриены С4, D4, E4 Расширение сосудов и повышение их проницаемости
Простагландины F2альфа и I2, тромбоксан А2   Сужение сосудов легких
Лейкотриены С4, D4, E4 Повышение секреции слизи
Лейкотриен Е4 Повышение реактивности бронхов
Тромбоксан А2, лейкотриен В4 Хемотаксис и адгезия лейкоцитов
Простагландины D2, E2, I2, лейкотриен В4 Подавление секреторной и пролиферативной активности лимфоцитов
Тромбоксан А2 Повышение агрегации и активация тромбоцитов

Рис.22. Метаболизм эйкозаноидов (Кольман Я. 2001)

Рис.23. Метаболизм арахидоновой кислоты

ТБ - тромбоксан,

ЛТ -лейкотриен,

ГПЭТЕ - гидропероксиэйкозатетраеновая кислота,

ПГ -простагландин








Date: 2015-07-22; view: 1283; Нарушение авторских прав



mydocx.ru - 2015-2021 year. (0.015 sec.) Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав - Пожаловаться на публикацию