Эйкозаноиды

Большая группа медиаторов, обладающих широким спектром биологической активности. Предшественником эйкозаноидов является арахидоновая кислота (20:4) (рис.21) — полиненасыщенная жирная кислота, входящая в состав фосфолипидов плазматических мембран.

Биосинтез. О бразуются почти во всех клетках организма. Арахидоновая кислота (АА) высвобождается из фосфолипидов под действием фосфолипазы А2 и фосфолипазы С, активируемых коллагеном, тромбином, АДФ и другими биологически активными веществами. Активность этих фермент ов строго контролируется гормонами и другими биорегуляторами, сопряженными с G-белками. Второй - источник образования АА арахидоновой кислоты это плазменные липопротеины низкой плотности.

AA и ее продукты еще одна система вторичных посредников. Во многих случаях AA и ее производные могут взаимодействовать с другими системами передачи информации в клетке, модулируя их сигналы. AA или ее продукты могут влиять на активность фосфолипазы С (PLC), аденилатциклазы (AC), гуанилатциклазы (ГЦ), протеинкиназы С (PKC) и приводить к освобождению Са2+ из внутриклеточных депо. АА - важная роль в регуляции лиганд-рецепторных взаимодействий, активности ионных каналов и активности регуляторных ферментов (гуанилатциклазы, протеинкиназы C) в качестве внутриклеточного мессенджера. Свободная арахидоновая кислота также является биологически активным соединением. Однако гораздо большее значение имеют ее метаболиты: простагландины, простациклины, тромбоксаны и лейкотриены, которые носят групповое название эйкозаноиды (от греч. eikosi — 22). К эйкозаноидам ведут два главных пути биосинтеза. Если на арахидоновую кислоту действует фермент циклоксигеназа (2), то в итоге образуются простагландины (ПГЕ₂, ПГФ₂, ПГИ₂) или простациклины (ПГИ₂), если же свою активность проявляет прежде всего липоксигеназа (3), то получаются лейкотриены. Дальнейшее превращение простагландинов происходит под влиянием тромбоксансинтетазы, в результате чего образуется тромбоксан А. Он вызывает сужение сосудов, агрегацию тромбоцитов, тромбоз, отек, боль. Другой путь биосинтеза простагландинов заключается в том, что под влиянием простациклинсинтетазы образуется простациклин (ПГИ₂). Этот процесс совершается в эндотелиоцитах, где и находится указанный фермент. Он оказывает действие, противоположное тромбоксану: расширяет сосуды и подавляет агрегацию тромбоцитов. Таким образом, арахидоновая кислота дает начало двум веществам с противоположным действием, причем выбор одного из путей биосинтеза, связан с состоянием эндотелия. В неповрежденных эндотелиальных клетках содержится достаточно простациклинсинтетазы и весь ПГЕ₂ превращается в простациклин. Если же эндотелий поврежден, то этого фермента будет недоставать и потому часть ПГГ превращается в тромбоксан 2. Арахидоновый каскад представляет интерес еще и потому, что в ходе его образуются свободные радикалы, которые могут повреждать клеточные мембраны, в том числе и лизосом. Последующие реакции, катализируемые различными ферментами, приводят к образованию простагландинов, простациклинов и тромбоксанов. Окисление полиеновых кислот при участии липоксигеназы приводит к образованию гидроперокси- и гидроксипроизводных жирных кислот, из которых путем дегидратации и за счет различных реакций переноса образуются лейкотриены.

В тучных клетках легких синтезируются как простагландины, так и лейкотриены, в базофилах - только лейкотриены. Основной фермент липоксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты в базофилах и тучных клетках - 5-липоксигеназа. 12-липоксигеназа и 15-липоксигеназа играют меньшую роль. Однако образующиеся в незначительном количестве 12-гидропероксиэйкозотетраеновая кислота и 15-гидропероксиэйкозотетраеновая кислота играют важную роль в воспалении. Биологические эффекты метаболитов арахидоновой кислоты перечислены в табл. 5.

Тромбоксан А, в частности тромбоксан А₂ (ТхА₂), синтезируется преимущественно в ткани мозга, селезенки, легких, почек, а также в тромбоцитах и воспалительной гранулеме из ПГH₂под действием тромбоксансинтазы (см. рис 21); из ТхА₂ образуются остальные тромбоксаны. Они вызывают агрегацию тромбоцитов, способствуя тем самым тромбообразованию, и, кроме того, оказывают самое мощное сосудосуживающее действие из всех простагландинов.

Простациклин (PGI₂) синтезируется преимущественно в эндотелии сосудов, сердечной мышце, ткани матки и слизистой оболочке желудка. Он расслабляет в противоположность тромбоксану гладкие мышечные волокна сосудов и вызывает дезагрегацию тромбоцитов, способствуя фибринолизу.

Следует указать также на особое значение соотношения в крови тромбо-ксаны/простациклины, в частности TxA₂/PGI₂для физиологического статуса организма. Оказалось, что у больных, предрасположенных к тромбозам, имеется тенденция к смещению баланса в сторону агрегации.

Биологическая активность эйкозаноидов. Вторичные мессенджер ы гидрофильных гормонов, контролируют сокращение гладко мышечной ткани (кровеносных сосудов, бронхов, матки), принимают участие в высвобождении продуктов внутриклеточного синтеза (гормонов, HCl, мукоидов), оказывают влияние на метаболизм костной ткани, периферическую нервную систему, иммунную систему, передвижение и агрегацию клеток (лейкоцитов и тромбоцитов), являются эффективными лигандами болевых рецепторов.

Действуют как локальные биорегуляторы путем связывания с мембранными рецепторами в непосредственной близости от места их синтеза как на синтезирующие их клетки (аутокринное действие), так и на соседние клетки (паракринное действие). В некоторых случаях их действие опосредовано цАМФ и цГМФ.

На рис 22.23 представлены также пути катаболизма простаноидов. Начальной стадией катаболизма «классических» простагландинов является стереоспецифическое окисление ОН-группы у 15-го углеродного атома с образованием соответствующего 15-кетопроизводного. Фермент, катализирующий эту реакцию,– 15-оксипростагландиндегидрогеназа открыт в цитоплазме, требует наличия НАД или НАДФ. Тромбоксан инактивируется или путем химического расщепления до тромбоксана В₂, или путем окисления дегидрогеназой либо редуктазой. Аналогично PGI₂(простациклин) быстро распадается до 6-кето-РGF_1α in vitro, a in vivo инактивируется окислением 15-оксипростагландиндегидрогеназой с образованием 6,15-ди-кето-РGF_1α.

Табл. 5. Эйкозаноиды, синтезируемые при активации тучных клеток

Табл. 6. Действие метаболитов арахидоновой кислоты

Рис.22. Метаболизм эйкозаноидов (Кольман Я. 2001)

Рис.23. Метаболизм арахидоновой кислоты

ТБ - тромбоксан,

ЛТ -лейкотриен,

ГПЭТЕ - гидропероксиэйкозатетраеновая кислота,

ПГ -простагландин

Date: 2015-07-22; view: 1588; Нарушение авторских прав