Классификация

Ядро бензодиазепинов состоит из бензольного кольца, слившегося с семисто­ронним диазепиновым кольцом. Все клинически важные бензодиазепины также имеют второе бензольное кольцо, прикрепленное к углероду в позиции 5 на диазе-пиновом кольце (рис. 7). Бензодиазепины можно подразделить на 2-кето-, 3-гидро-

Рис. 7. Типичная структура бензодиазепинов.

или триазоло-бензодиазепины (табл. 15). 2-Кето-бензодиазепины имеют кето-группу вне атома углерода в позиции 2 в диазепиновом кольце. Хотя хлордиазе-поксид имеет другую замену (- NHCH,) в этой позиции, его лучше классифициро­вать вместе с 2-кето-производными. З-Гидрокси-бензодиазепины имеют гидрок-сильную группу на углероде в 3-й позиции диазепинового кольца. Триазоло-бензодиазепины имеют триазольное кольцо, слившееся с азотом в позиции 1 и с углеродом в позиции 2 диазепинового кольца.

Таблица 15. Классификация бензодиазепинов

Фармакокинетика

За исключением хлоразепата все бензодиазепины полностью всасываются не­измененными из желудочно-кишечного тракта. Хлоразепат превращается в дезме-тилдиазепам в желудочно-кишечном тракте и всасывается в этом виде. Всасыва­ние, достижение максимального уровня и начало действия наиболее быстрые для следующих препаратов каждого класса: 2-кето-диазепам; 3-гидрокси-лоразепам; триазоло-оба, альпразолам и триазолам имеют одинаково быстрое действие. Бы­строе начало эффекта важно для больных, которые принимают единичную дозу

бензодиазепинов, чтобы справиться со внезапной вспышкой тревоги. Быстрое на­чало действия для этих лекарств может быть частично отнесено за счет их раство­римости в липидах, характеристики, которые в 5 раз различаются у разных бензо­диазепинов. Диапазон времени до достижения максимума уровня в плазме от 1 до 3 ч, хотя празепаму может потребоваться до 6 ч. Может иметь место вторичный пик уровня в плазме через 6—12 ч после энтерогепатической рециркуляции. Хотя некоторые бензодиазепины можно вводить внутримышечно, только лоразепам обладает быстрой и надежной растворимостью. Внутримышечное введение лорр-зепама начинает вытеснять использование внутривенно вводимого диазепама в случаях неотложной психиатрической помощи; возможным исключением являе­тся помощь при интоксикации РСР.

Метаболизм бензодиазепинов у этих трех классов различен. Хлордиазепоксид метаболизируется в диазепам, затем в дезметилдиазепам (нордиазепам), затем в оксазепам и в конце концов в глюкуронид. Диазепам, хлоразепам, празепам и га-лазепам метаболизируются сначала до дезметилдиазепама, а затем проделывают тот же путь, что и хлордиазепоксид. Метаболизм флуразепама проходит сходные биохимические стадии. В результате медленного метаболизма дезметилдиазепама все 2-кето-бензодиазепины имеют полупериод жизни в плазме от 30 до 100 ч и являются, таким образом, бензодиазепинами длительного действия. Полупе­риод жизни в плазме может быть равным 200 ч у лиц, генетически медленно мета-болизирующих эти вещества. Так как может потребоваться вплоть до 2 нед, чтобы достигнуть устойчивого уровня этих препаратов в плазме, у больного может раз­виться токсичность через 7—10 дней лечения на дозах, которые могут казаться врачу терапевтическими. Наиболее подвержены токсическому влиянию бензодиа­зепинов лица с болезнями печени и пожилые больные, если бензодиазепины дают­ся повторно или в высоких дозах.

З-Гидрокси-бензодиазепины имеют короткий полупериод жизни (10—30 ч), поскольку они метаболизируются непосредственно глюкуронидатионом, и, таким образом, не имеют активных метаболитов. Триазолобензодиазепины гидроксили-руются перед тем, как они метаболизируются глюкуронидатионом. Альпразолам имеет полупериод жизни от 10 до 15 ч, а триазолам — наиболее короткий полупе­риод жизни (2—3 ч) из всех бензодиазепинов.