Механизмы канцерогенеза и опухолевая прогрессия

Опухоли могут быть доброкачественными и злокачественны­ми. Первые состоят из однотипных, медленно делящихся клеток, существенно не отличающихся по морфологии от нормальных и не способных к инвазивному росту и метастазированию. Многие доброкачественные опухоли сохраняют эти черты на протяжении всей жизни человека, не перерождаясь в соответствующие злокачес­твенные опухоли. Например, липома подкожной клетчатки и миома матки трансформируются в саркому крайне редко. Вместе с тем доброкачественные опухоли могут быть и этапом развития рака или саркомы. Так, диффузный полипоз кишечника почти в 100% случа­ев переходит в рак. Во многих случаях этап сохранения опухолью характеристик доброкачественного тканевого разрастания (предрак) может быть не столь очевиден, как при полипозе, но в том или ином виде такой этап, занимающий различный промежуток времени, существует. Малигнизацию связывают с повторными изменениями в генетическом аппарате опухолевых клеток, существенно более склонных к мутациям, чем нормальные клетки. В результате мута­ций возникают новые клоны клеток, характеризующиеся резким клеточным полиморфизмом, атипией, способностью к прорастанию в прилежащие органы и росту в виде метастатических очагов в других органах и тканях.

Клинический опыт показывает, что любое злокачественное ново­образование развивается на фоне предшествующих ему предраковых изменений. Предрак — это микроскопические, мультицентрически возникающие, частью множественные очаги невоспалительного атипического разрастания незрелого эпителия с наклонностью к инфильтративному росту, но ещё без разрушения ткани. В зависимос­ти от вероятности развития злокачественной опухоли предраковые заболевания делят на облигатные и факультативные. Облигатный предрак — заболевание, на почве которого всегда или чаще всего воз­никает злокачественная опухоль; факультативный — заболевание, при котором рак развивается относительно редко, но, безусловно, чаще, чем у здоровых людей. При предраковых заболеваниях веро­ятность развития рака тем выше, чем более выражена пролиферация клеток новообразования. Структурный атипизм клеток при подоб­ных состояниях называют дисплазией. Выделяют три степени дисплазии: слабую, умеренную и выраженную. При дисплазии III степени в тканях обнаруживают изолированные клетки злокачественной опухоли или их скопления, не прорастающие базальную мембрану. Такое состояние называют рак in situ.

Известно более 100 видов рака. Это заболевание поражает почти все ткани организма, но при этом у всех видов рака есть общие черты.

С современной точки зрения, рак — генетическое заболевание (заболевание генома клетки!), вызванное изменениями в протоонкогенах (или в генах-супрессорах онкогенов) и приводящее к наруше­нию системы внутриклеточной передачи сигналов на молекулярном уровне.

Мутации в генах и изменение их функций могут происходить по различным причинам. Ведущими факторами риска развития рака являются особенности питания и курение (табл. 1-3).

Некоторые компоненты питания определяют развитие ряда зло­качественных опухолей. С продуктами питания в организм посту­пают как вещества, способствующие канцерогенезу (табл. 1-4), так и тормозящие его (табл. 1-5).

Курение, жевание табака — вредные привычки, которые более чем в 50% случаев способствуют развитию рака у мужчин. В табач­ном дыме содержатся канцерогены (полициклический ароматический углеводород 3,4-бенспирен), радиоактивные вещества (полоний 210), а также никотин, синильная кислота, аммиак, угарный газ, свинец, триоксид мышьяка, никель, хром, кадмий. При длительном действии этих веществ на организм развивается рак в первую очередь тех органов, на эпителий которых табачный дым оказывает прямое пагубное воздействие. Это губа, слизистые оболочки полости рта и глотки, гортань, трахея, бронхи, пищевод. В выведении метаболитов табачного дыма участвуют почки, поджелудочная железа и другие органы, поэтому у курильщиков значительно чаще, чем у некурящих, развиваются злокачественные опухоли этих органов.

Вирусы и рак. Эпидемиологические и экспериментальные данные подтверждают важную роль ряда вирусов в развитии злокачествен­ных опухолей у человека (табл. 1-6).

Таблица 1-3. Факторы, влияющие на заболеваемость раком

Таблица 1-4. Генотоксические канцерогены, активаторы онкогенов и коканцерогены продуктов питания

Таблица 1-5. Ингибиторы канцерогенеза (антиоксидантные вещества, блокаторы реакции нитрозирования)

Таблица 1-6. Вирусы, ассоциированные с развитием злокачественных опухолей у человека

Латентный период (от момента внедрения дезоксирибонуклеино-вой кислоты [ДНК] или рибонуклеиновой кислоты [РНК] вируса в геном клетки до возникновения злокачественной опухоли) является длительным и составляет от 20 до 60 лет. Инфицирование вирусом, по-видимому, — необходимое, но не достаточное условие возникнове­ния злокачественной опухоли. Эпидемиологическими исследования­ми доказано, что распространённость тех или иных злокачественных опухолей соответствует регионам наибольшего обсеменения соот­ветствующими вирусами. Так, для вируса Эпстайна-Барр и вируса гепатита В это Центральная и Южная Африка, Юго-Восточная Азия; для Т-клеточного лимфотропного вируса типа I (HTLV-I) — некото­рые острова Японии и бассейн Карибского моря. В России не выяв­лено регионов обсеменения HTLV-I, и Т-клеточный лейкоз в нашей стране встречается крайне редко.

Экспериментально наиболее изучен вирус папилломы человека (ВПЧ). Идентифицировано более 100 его типов. Твёрдо установлен тот факт, что определённые типы ВПЧ могут инфицировать строго определённые типы эпителия и вызывать при этом характерные нарушения. Так, при раке шейки матки (РЦШ) ген Е6 вируса инфи­цирует и размножается только в клетках базального слоя эпителия, и в этих клетках отмечается высокий процент мутаций гена р53. Экспериментальным подтверждением того, что ВПЧ играет важную роль в развитии рака, служит обнаружение вирусной ДНК в 90% случаев интраэпителиального и раннего РШМ. У больных РШМ отмечаются раннее начало половой жизни, частая смена половых партнёров. Это согласуется с тем, что инфицированность ВПЧ у девочек составляет менее 1%, с началом половой жизни вырастает до 10%, а при наличии нескольких половых партнёров — до 30%. Определённые типы ВПЧ ассоциированы с определёнными видами злокачественных новообразований:

• типы 5,8 — рак кожи;

• типы 16,18, реже 31,33 - РШМ;

• тип 16 — рак предстательной железы;

• типы 31,33 — рак гортани.

Гормонально-метаболические нарушения служат патогенети­ческим фактором развития рака органов женской репродуктивной системы (молочной железы, тела матки, яичников), поджелудочной, предстательной желёз и других органов. К таким нарушениям отно­сятся длительная гиперэстрогенизация, гормональные срывы при искусственном прерывании беременности (женщина, сделавшая 4 аборта и более, находится в группе риска развития рака органов репродуктивной системы), гиперандрогенемия (риск развития рака поджелудочной и предстательной желёз).

Около 20% больных онкологическими заболеваниями отмечают в анамнезе наличие родственников, имеющих то или иное злокачест­венное новообразование. Однако наследственные формы злокачест­венных опухолей составляют лишь от 5 до 10% всех онкологических заболеваний. При наследственных формах рака, в отличие от спора­дических, отмечают:

• наличие двух или более родственников первой степени родства, больных той же формой рака;

• наличие больных раком в нескольких поколениях;

• возникновение первично-множественных злокачественных опу­холей;

• начало заболевания в более раннем возрасте;

• лучшую выживаемость.

Следует подчеркнуть, что мутации генов и передача их следую­щему поколению создаёт лишь предрасположенность к заболеванию. Вклад генетических и средовых факторов в развитие разных форм рака неодинаков. Так, при РМЖ, яичников, тела матки, меланоме кожи роль генетических факторов составляет 50-60%, а при РШМ — только 3%. Создание канцер регистра семейных форм злокачествен­ных опухолей позволит своевременно диагностировать опухоли и, следовательно, добиться лучших результатов лечения.

Длительная инсоляция влияет в первую очередь на развитие злокачественных опухолей кожи (рак и меланома). Высокая рас­пространённость этих опухолей отмечается у жителей северных регионов, подвергшихся избыточному воздействию солнечных лучей на отдыхе в районе экватора или переехавших в такие районы на постоянное место жительства. Повышенная инсоляция также имеет значение для реализации гемобластозов, РМЖ и других опухолей.

Ионизирующее излучение, несомненно, влияет на генетический аппарат клетки, вызывая мутации генов с последующим развитием рака. Это доказано клиническими исследованиями в Японии (изу­чение последствий атомных бомбардировок Хиросимы и Нагасаки) и изучением последствий аварии на Чернобыльской АЭС. Лица, подвергшиеся ионизирующему излучению, имеют повышенный риск развития гемобластозов, рака щитовидной железы и других опу­холей.

Профессиональные раки — злокачественные опухоли, возникаю­щие при длительном действии канцерогенов, связанном с профессио­нальной деятельностью человека. Выявление таких профессиональ­ных вредностей — предмет исследования эпидемиологов-онкологов.

Загрязнение окружающей среды — воздуха, почвы, воды — связа­но с жизнедеятельностью человека. Загрязнение воздуха продуктами неполного сгорания автомобильного топлива, выбросами фабрик и заводов приводит к повышению концентрации в атмосфере полицик­лических углеводородов, которые вызывают в верхних дыхательных путях и лёгких хронические воспалительные процессы, метаплазию эпителия, а затем и рак.

Алкоголь отрицательно воздействует в первую очередь на слизис­тые оболочки полости рта, глотки, пищевода. Так, рак пищевода на севере Франции, где пьют крепкие спиртные напитки (кальвадос), встречается значительно чаще, чем на юге, жители которого употреб­ляют столовые виноградные вина.

Повреждения, затрагивающие потенциальные онкогены, могут быть двух типов:

• в половых клетках: в этом случае они наследуются и можно гово­рить о наследуемых семейных формах рака;

• в соматических клетках: в этом случае они не наследуются и определяют трансформацию именно той клетки, которая их приобретает.

Чаще всего причиной рака становятся соматические мутации. Каждый индивидуальный случай возникает в результате накопле­ния нескольких мутаций. Клетки нашего организма по своим свойс­твам разделены на категории и типы. Дифференцированные клетки составляют около 200 категорий.

Рак представляет собой болезнь делящихся клеток. Считается, что большинство опухолей происходит из трансформированных стволовых клеток, способных к пролиферации.

Все наши 1013-1014 клеток находятся под строгим контролем и зависят друг от друга. Это хорошо организованное сообщество, где каждая клетка знает, что ей «позволено», а что нет. Каждый вид кле­ток образует популяцию, состоящую из определённого количества клеток. Клетки обмениваются информацией и регулируют скорость деления соседних клеток.

Опухолевая клетка выходит из-под этого контроля (опухоле­вая трансформация) и начинает жить по своей собственной про­грамме, безудержно размножаясь и игнорируя сигналы из окру­жения. Она образует множество себе подобных клеток, которые приобретают способность отрываться от своего первоначального места, мигрировать в другие части тела и размножаться там в виде метастатических очагов. Эти клетки становятся всё агрессивнее, и когда они поражают жизненно важные системы и органы, орга­низм погибает.

Канцерогенез — сложный многостадийный процесс, для реали­зации которого необходимо несколько последовательных генети­ческих событий. Злокачественная опухоль развивается в результате клональной экспансии клеток, которые приобретают преимущество в росте над нормальными вследствие одного или нескольких измене­ний в геноме. Канцерогенез представляет собой многоступенчатый процесс накопления мутаций и других генетических изменений, приводящих к нарушениям регуляции клеточного цикла, апоптоза, дифференцировки, морфогенетических реакций клетки и противо­опухолевого иммунитета.

В результате гистологических и цитологических исследований и наблюдений за больными с доброкачественными опухолями и пролиферативными, диспластическими нарушениями, такими, как, например, аденоматозные полипы толстой кишки и дисплазия шейки матки, было показано, что на их фоне с высокой вероятностью разви­вается интраэпителиальный, а затем и инвазивный рак.

Процесс появления и отбора новых клонов опухолевых клеток лежит в основе явления опухолевой прогрессии, ведущей к усилению злокачественных свойств опухолевых клеток. Прогрессия включает автономизацию роста и возникновение метастатической активнос­ти. Однако для развития злокачественных опухолей необходимы дополнительные генетические изменения в соматических клетках. Вероятность возникновения в одной клетке нескольких генетичес­ких изменений тем выше, чем больше уровень генетической неста­бильности клетки, т.е. при нарушении работы систем, поддерживаю­щих целостность генома, такая вероятность многократно возрастает.

Пролиферация является необходимым компонентом канцероге­неза. Она может быть результатом генетических изменений в клетке или быть связанной с другими физиологическими и патологически­ми процессами и предшествовать изменениям генома.

Открытие феномена индивидуальной чувствительности к кан­церогенным воздействиям, обусловленной наследственными осо­бенностями организма, способствовало пониманию процесса канце­рогенеза как результата взаимодействия эндогенных и экзогенных факторов.

Наследуемые генетические изменения, с высокой вероятностью приводящие к развитию рака, обычно выражаются в мутациях одно­го аллеля гена супрессора. Идентифицирован ряд генов супрессоров, врождённые мутации которых приводят к развитию семейных форм злокачественных опухолей. В то же время население гетерогенно по предрасположенности к развитию рака, что определяется генами, ответственными за репарацию ДНК, метаболизм канцерогенных веществ, их активацию и детоксикацию. Неблагоприятный фенотип встречается у 30-50% населения. Важную роль в метаболизме канце­рогенных веществ играют ферменты системы цитохрома Р450, кото­рые активируют путём преобразования целый ряд канцерогенных веществ. Очевидно, что канцерогенез — многоступенчатый процесс накопления мутаций и других генетических изменений. Мутации, ведущие к генетической нестабильности, являются неотъемлемым этапом опухолевой прогрессии. Генетическая нестабильность опухо­левых клеток базируется на уменьшении точности воспроизведения генетического материала, нарушениях механизмов репарации ДНК и изменениях регуляции клеточного цикла в повреждённых клетках. Вместе с уходом от апоптоза, позволяющим генетически измененным клеткам выживать, это делает популяции опухолевых клеток измен­чивыми, создает основу для постоянного возникновения и отбора всё более и более злокачественных вариантов. Таким образом, генети­ческая нестабильность выступает двигателем неуклонной опухоле­вой прогрессии.

Таким образом, процесс канцерогенеза является результатом воз­действия на организм множества различных факторов, как экзоген­ных, так и эндогенных. Переход от одной стадии заболевания к дру­гой (последующей или предыдущей) происходит также в результате взаимодействия этих факторов, которые могут как способствовать, так и противодействовать этому.

Вероятностные процессы имеют статистический характер. Концепция вероятностно-статистической причинности чрезвычай­но важна для правильного понимания, трактовки и оценки научных фактов, касающихся причин болезней. Отсутствие строгой причин­но-следственной связи между причинным фактором и болезнью, когда болезнь не всегда развивается под воздействием этого фактора, часто приводит к ошибочному отрицанию его этиологической роли в заболевании.

Для практической эпидемиологии знания о вероятностно-статис­тических этиологических факторах опухолей человека чрезвычайно важны, прежде всего в вопросах профилактики, так как манипуля­ция этими факторами может привести к значительному снижению заболеваемости раком.

Приобретение совокупности перечисленных свойств обусловлено нарушениями в сигнальных путях, контролирующих реакцию клет­ки на экзогенные и эндогенные регулирующие факторы. Ключевую роль в возникновении этих свойств играют изменения регуляции клеточного цикла, апоптоза, миграции и некоторых других базовых процессов жизнедеятельности клетки.

В настоящее время известно немногим более 100 различных протоонкогенов, изменения структуры или гиперэкспрессия которых приводит к продукции онкобелков.

Исследования последних лет позволили идентифицировать сигнальные пути, контролируемые большинством этих генов. Выяснилось, что несколько генов могут регулировать активность одного и того же сигнального пути, но на разных его этапах. Оказалось также, что некоторые сигнальные пути вовлечены в регуляцию сразу нескольких важнейших физиологических процессов. На продуктах некоторых опухолевых супрессоров и протоонкогенов пересекаются различные сигнальные пути. Отсюда становится понятной частая встречаемость изменений генов р53 и RAS в самых разных новооб­разованиях — их мутации позволяют за один шаг преодолеть сразу несколько важных этапов опухолевой прогрессии и придать опухо­левой клетке сразу несколько необходимых свойств. В то же время для ряда новообразований, в первую очередь для лейкозов, харак­терны генетические изменения, встречающиеся только при конк­ретном заболевании. К таким изменениям относятся, прежде всего, хромосомные транслокации, перемещающие протоонкогены и/или опухолевые супрессоры в другое место генома.

В основе различных онкологических заболеваний лежат сходные молекулярные процессы, т.е. вовлечены родственные группы генов и белков. Среди потенциальных онкогенов имеется ограниченное число ключевых генов, аномалии в которых должны встречаться при большинстве неоплазий.

Вышеизложенное даёт надежду, что бурно развивающиеся в пос­ледние годы методы таргетной (воздействующей на определенную «мишень» — механизм, характерный только для опухолевых клеток) и генотерапии позволят в обозримом будущем решать вопросы лече­ния и предотвращения онкологических заболеваний на принципи­ально новом уровне.

Известно, что опухолевый рост в большинстве случаев достаточ­но медленный. Среднее время удвоения солидных новообразований составляет около 90 дней. Чтобы достичь клинической фазы (1 см), обычно необходимо порядка 30 удвоений. Таким образом,, длитель­ность латентного (доклинического) периода обычно составляет 3-5 лет. В доклиническом периоде заболевание характеризуется бессимптомным течением. Этот период составляет 3/4 общей продолжи­тельности существования опухоли. Клинический период проявля­ется не только многочисленными и разнообразными симптомами заболеваний неопухолевой природы, но и характерными признака­ми, позволяющими предположить наличие опухоли. Существует пять клинических феноменов, являющихся патогенетической осно­вой наиболее ярких симптомов рака различных органов.

• Феномен обтурации наблюдается при раке большинства полых и некоторых паренхиматозных органов.

• Феномен деструкции чаще встречается при экзофитных и изъяз­влённых опухолях и проявляется кровотечением.

• Феномен компрессии отражает давление опухоли на нервные стволы, окружающие ткани и органы. Проявляется он двояко: болевыми ощущениями и нарушением функций органов.

• Феномен интоксикации возникает в результате нарушения бел­кового, углеводного и минерального обмена, нарушений фермен­тного и гормонального баланса. Проявляется общей слабостью, похуданием, снижением аппетита.

• Феномен опухолевидного образования: наличие видимого или пальпируемого объёмного образования. Надо иметь в виду, что после 40 удвоений средний вес опухоли составляет 1-1,5 кг. В большинстве случаев это несовместимый с жизнью объём опухолевых масс, и на этом фоне зачастую уже регистрируются отдалённые метастазы.

Злокачественные опухоли метастазируют в регионарные лимфа­тические узлы, а также в самые различные органы и ткани. Знание путей оттока лимфы важно при обследовании больных и планиро­вании лечения. В ряде случаев одновременно с удалением первич­ной опухоли считается обязательным проводить операции на зонах регионарного метастазирования. Такой же подход используется при лучевой терапии, если она является основным методом лечения: планируют облучение не только первичного очага, но и регионар­ных лимфатических узлов. Различные опухоли имеют особенности метастазирования в отдалённые органы и ткани. Например, РМЖ наиболее часто даёт метастазы в кости; рак яичка, почки — в лёгкие; рак толстой кишки — в печень и т.д. В большинстве случаев возни­кают множественные метастазы различных размеров, сохраняющие морфологическую структуру и биологические характеристики пер­вичной опухоли. Чаще всего метастазы возникают в лёгких, печени, костях, головном мозге. Особенности отдалённого метастазиро­вания каждой опухоли важно знать при составлении заключения, что опухоль локализованная. Это необходимо при планировании объёма лечения для каждого конкретного пациента. Срок развития метастазов может быть различным. Например, метастазы рака почки в основном проявляются в течение первого года с момента установле­ния диагноза и операции, а при РМЖ — в течение 2-5 лет, а иногда и через 10-15 лет после обнаружения новообразования.

Кроме симптомов, связанных с местным распространением и метастазированием опухоли, необходимо отметить и паранеопластические синдромы.

Самым частым результатом паранеопластических процессов являются эндокринные синдромы, возникающие из-за эктопической выработки гормонов. Многие опухоли продуцируют сразу несколько гормонов, что проявляется разнообразными симптомами. Наиболее распространены эктопическая секреция гормона роста при раке желудка и лёгкого, адренокортикотропного гормона при атипич­ных карциномах и мелкоклеточном раке лёгкого, серотонина — при карциноидных опухолях, тимомах, медуллярном раке щитовидной железы.

Среди гематологических паранеопластических синдромов при злокачественных опухолях могут встречаться эритроцитоз, аплазия эритроцитов, аутоиммунная или микроангиопатическая гемоли­тическая анемия, лейкоцитоз, тромбоцитоз, тромбоцитопения, а также нарушения в системе свёртывания крови (первичный острый или хронический синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови [ДВС-синдром], синдром коагулопатии или повышенной свёртываемости крови при парапротеинемиях).

• Эритроцитоз может наблюдаться при раке почки и гепатоцеллюлярном раке.

• Аутоиммуннная гемолитическая анемия чаще всего бывает вызвана синтезом иммуноглобулинов клетками лимфомы или при хроническом лимфолейкозе.

• Микроангиопатическая гемолитическая анемия — характерный синдром при муцинпродуцирующих аденокарциномах желудка.

• Лейкоцитоз наблюдается при злокачественных опухолях желуд­ка, лёгкого, поджелудочной железы, меланоме, опухолях цент­ральной нервной системы, болезни Ходжкина и при крупнокле­точной лимфоме. Этот же синдром характерен для инфекционных и прочих воспалительных процессов, что необходимо учитывать при дифференциальной диагностике онкологических заболева­ний с заболеваниями неопухолевой природы.

• Тромбоцитоз наблюдается примерно у трети больных онкологи­ческими заболеваниями.

• Тромбоцитопения встречается при лимфомах, солидных опухо­лях, болезни Ходжкина, а также может быть обусловлена побоч­ными эффектами химиотерапии.

• ДВС-синдром наиболее часто встречается при муцинпродуцирующих аденокарциномах поджелудочной железы, желудка, лёгкого, предстательной железы и толстой кишки. Для этих
заболеваний характерны также тромбофлебиты, артериальные эмболии и тромбоэмболия лёгочной артерии, эндокардит, циркуляция ингибиторов свёртывания крови и патологических белков, способных вызывать геморрагические осложнения. Один из самых ранних объективно выявляемых симптомов — увеличение протромбинового времени в сочетании с увеличением количест­ва продуктов распада фибрина и снижением концентрации фибриногена. Активное лечение ДВС-синдрома позволяет составить благоприятный прогноз для большинства больных.

Паранеопластические синдромы с признаками поражения цент­ральной нервной системы выявляются достаточно редко: лимбический энцефалит (при мелкоклеточном раке лёгкого), миелопатия (при лимфомах и раке лёгкого), миастения (при раке лёгкого и яичников), дерматомиозит (при раке молочной железы и матки).

Date: 2015-07-02; view: 1463; Нарушение авторских прав