Заболевания, связанные с нарушением секреции пролактина

Пролактин человека представляет собой полипептидную цепь, состоящую из 199 аминокислотных остатков (мол. м. около 23 кДа). Около 16% аминокислотных остатков пролактина имеют гомологию со структурой молекулы СТГ. Ген, ответственный за синтез пролактина, локализуется на 6-й хромосоме. Пролактин секретируется в лактотрофах передней доли гипофиза, которые составляют от 11 до 29% от всего клеточного состава аденогипофиза. Установлено, что в нормальном гипофизе содержится от 50 до 200 мкг пролактина (в среднем 100 мкг, т.е. почти в 50 раз меньше, чем СТГ). Гиперплазия лактотрофов и соответствующая гиперсекреция пролактина наблюдается при беременности, первичном гипотирозе, избытке эстрогенов, СТГ, пролактин и хорионический соматомаммотропин (плацентарный лактоген) имеют большую степень гомологии. Исследования, проведенные в последние годы, позволили разделить семейство СТГ-пролактин на две большие группы: семейство СТГ и семейство пролактина. Как уже отмечалось, гены СТГ и пролактина локализуются на различных хромосомах. У человека к семейству СТГ относятся 5 генов: собственно гипофизарный ген СТГ и 4 гена, которые экспрессируются в плаценте; хорионический соматомаммотропин A, B и L типа, а также СТГ-вариант или GH-V. У животных выявляется 8-9 генов, имеющих отношение к пролактиноподобным пептидам (лактогены, комплексирующиеся с рецепторами пролактина, и нелактогены, не взаимодействующие с соответствующими рецепторами). У человека пролактин кодируется единственным геном, экспрессирующим в гипофизе. Однако R. Novak и соавт. (1993) обнаружили, что лейомиомы матки (доброкачественная опухоль матки из гладкомышечных клеток) секретируют пролактин, идентичный по иммунологическими хроматографическим характерстикам гипофизарному пролактину. Эти клетки способны экспрессировать ген пролактина, причем мРНК пролактина лейомиомы на 150 kb длиннее гипофизарной мРНК за счет дополнительного некодирующего экзона. Леупролид (агонист гонадолиберина) не ингибировал, а инсулин угнетал секрецию пролактина в культуре клеток лейомиомы. Это позволило авторам работы высказать предположение о том, что пролактин в матке действует как фактор роста для гладкомышечных клеток. На 22-28-й день менструального цикла децидуальные клетки эндометрия секретируют пролактин. Пролактиновая кДНК, клонированная из децидуальной хорионической оболочки матки, почти идентична (за исключением четырех “немых” нуклеотидов) гипофизарному пролактину.

В крови пролактин находится в нескольких изоформах. Основная или мономерная форма c мол. м. 23 кДа; димерная форма – 48-56 кДа и полимерная форма – 150 кДа. Считается, что димеры конвертируются в биологически активную, мономерную форму. Полимерная форма пролактина обладает небольшой активностью, что объясняет отсутствие клинических признаков гиперпролактинемии (нормальные менструации и отсутствие галактореи) у больных, в сыворотке которых определяется такая форма пролактина. Помимо этого, выявлена еще одна изоформа пролактина с мол. м. 16 кДа, которая образуется в молочной железе в результате воздействия кислых протеаз и освобождения одного дисульфидного мостика. Пролактин с мол. м. 16 кДа комплексируется рецепторами почек с высокой аффинностью, превышающей в 30 раз аффинность пролактина с мол. м. 23 кДа. Рецепторы к пролактину с мол. м.16 кДа обнаружены в печени и ткани мозга. Выявлена также гликозилированная форма пролактина с мол. м. 25 кДа, которая составляет 15-25% от всего пролактина, а биологическая активность его всего 20-24% по сравнению с негликозилированной формой. В гипофизе и сыворотке крови иногда выявляется пролактин с мол. м. 21 кДа, представляющий собой сплайсинговую форму пролактина.

Выше отмечалось, что в период эмбрионального развития передней доли гипофиза вначале экспрессируется ген, ответственный за синтез Pit-1 белка, являющегося активатором гена СТГ, пролактина и ТТГ. Мутация этого гена сопровождается недостаточностью СТГ, пролактина и ТТГ. Помимо Pit-1, в транскрипции гена пролактина участвуют эстрадиол, тиролиберин, глюкокортикоиды, дофамин, эпидермальный фактор роста и ряд вторичных мессенджеров, таких, как цАМФ, ионы кальция и диацилглицерин.

Пролактин является единственным из гормонов передней доли гипофиза, который находится под тоническим ингибирующим влиянием гипоталамуса. Это ингибирующее действие обусловлено дофамином посредством стимуляции дофаминовых рецепторов, локализованных на лактотрофах. Идентифицировано 2 типа дофаминовых рецепторов – D1 и D2. Рецепторы D1 типа стимулируют аденилатциклазу, а рецепторы D2 угнетают. Дофамин и его агонисты стимулируют D2 рецепторы, что приводит к ингибированию аденилатциклазы, уменьшению количества внутриклеточного цАМФ с соответствующим снижением высвобождения и секреции пролактина. Назначение антагонистов D2 дофаминовых рецепторов, например домперидона или церукала (метоклопрамида), приводит к повышению концентрации пролактина в крови. Стимуляция высвобождения пролактина контролируется тиролиберином, ВИП и пептидом PHM-27, который имеет близкую ВИП структуру. Выше отмечалось, что ВИП, образующийся в клетках аденогипофиза, оказывает аутокринное или паракринное действие, участвуя в регуляции секреции пролактина. Кроме того, серотонин и особенно окситоцин стимулируют секрецию пролактина. G. Nagy и соавт. (1988) cчитают, что пролактинвысвобождающим фактором является предшественник вазопрессин-нейрофизина, представляющий собой гликопептид, состоящий из 39 аминокислотных остатков. Другие исследователи (M. Mori и соавт., 1991) утверждают, что основным пролактинвысвобождающим фактором является окситоцин.

Показано, что секреция пролактина в гипофизе выявляется на 5-7-й неделе эмбрионального развития, и с 20-й недели беременности содержание пролактина прогрессивно увеличивается. К концу беременности содержание пролактина в сыворотке крови плода достигает 150 мкг/л. По мнению большинства исследователей, такая гиперсекреция пролактина индуцирована эстрогенами матери. После родов концентрация пролактина в сыворотке крови снижается и к 4-6-й неделе после родов достигает уровня, наблюдаемого у взрослых. Как известно, в период беременности и у матери отмечается значительное повышение концентрации пролактина в крови, достигая уровня 200-320 нг/мл. Пролактин в период беременности секретируется также плацентой, и его содержание в амниотической жидкости достигает высоких цифр. Концентрация пролактина в сыворотке крови взрослых женщин составляет 10-12 (до 20) нг/мл, у мужчин – ниже 10 нг/мл. Пролактин, как и другие гормоны, секретируется пульсирующим образом. В период сна секреция пролактина увеличивается (пик в середине сна) и снижается в течение дня, достигая минимальных значений к полудню (рис. 7). У человека секреция пролактина имеет четко выраженный пульсирующий характер на протяжении суток. По данным E. Van Cauter и соавт. (1981), амплитуды высвобождения пролактина повторяются каждые 95 мин, т.е. 14 за 24 ч. В период сна высота таких амплитуд наивысшая, а минимальная высота амплитуды – около полудня. Если при пролактиномах суточный ритм секреции пролактина исчезает, но пульсирующее высвобождение пролактина остается. Период полураспада пролактина в крови составляет 20-30 мин.

Рис 7. Суточный ритм секреции пролактина

Биологическое действие пролактина многообразно. Исходя из локализации рецепторов к пролактину и данных по влиянию пролактина на обмен веществ, все эффекты пролактина в организме подразделяют на 7 категорий: 1) влияние на репродукцию и лактацию; 2) на водно-солевой обмен; 3) на морфогенез и рост; 4) на обмен веществ; 5) на поведенческие реакции; 6) на иммунорегуляцию и 7) на эктодерму и кожу. У низших животных пролактин принимает активное участие в поддержании осмотического равновесия в организме. Имеются данные, что у человека пролактин тоже играет важную роль в этом процессе, предупреждая избыточную потерю натрия и воды почками, т.е. является синергистом других гормонов, ответственных за поддержание водно-электролитного обмена в организме.

Как и СТГ, пролактин стимулирует анаболические процессы в организме, а у низших животных участвует в процессах роста и метаморфоза. Одним из основных свойств пролактина является его влияние на развитие молочных желез и лактацию. Вместе с эстрогенами яичника пролактин способствует росту молочных желез, и в период беременности уровень его в сыворотке значительно повышен. В настоящее время установлено, что на рост и развитие молочных желез в период беременности большое влияние (даже больше, чем пролактин) также оказывает хорионический соматомаммотропин (плацентарный лактоген). Пролактин стимулирует образование молока в молочных железах, усиливая синтез белков молока и других компонентов. Акт сосания уже через несколько минут приводит к повышению концентрации пролактина в сыворотке крови и снижению его содержания в гипофизе. Тот же эффект можно получить и при механической стимуляции молочной железы (отсасывание молока с помощью молокоотсоса). Стимуляция молочной железы приводит к значительному повышению уровня пролактина и у нелактирующих женщин с нормальным циклом. В период лактации, особенно в первые 6 недель после родов, имеется гиперпролактинемия, которая в течение нескольких месяцев достигает нормальных цифр. Для полноценной лактации необходимо присутствие эстрогенов, прогестинов, кортикостероидов и инсулина.

Пролактин является также лютеотропным гормоном, он поддерживает существование желтого тела и образование им прогестерона. Однако роль пролактина в поддержании функции желтого тела еще полностью не ясна. Некоторые исследователи считают, что значение пролактина для поддержания активности желтого тела состоит в том, что он обеспечивает достаточный уровень пула эфиров холестерина и предупреждает индукцию ферментов, которые принимают участие в катаболизме холестерина.

У некоторых животных (крысы) пролактин оказывает как лютеотропное влияние, так и спустя определенное время лютеолитическое действие (способствует разрушению и обратному развитию желтого тела).

Регуляция секреции пролактина осуществляется гипоталамусом в основном посредством дофамина и тиролиберина (см. ”Гормоны гипоталамуса”). Помимо этого, многие факторы внешней и внутренней среды значительно влияют на секрецию пролактина.

В физиологических условиях стимуляция высвобождения пролактина наблюдается во время сна, стресса, физической нагрузки, акта сосания, полового сношения (у женщин), в период беременности, приема белковой пищи.

Среди многочисленных соединений, влияющих на уровне гипоталамуса на высвобождение пролактина, большое внимание уделяется ВИП. Концентрация этого гормона в области срединного возвышения гипоталамуса человека наивысшая по сравнению с другими областями ЦНС. Внутривенная инфузия ВИП у человека приводит к высвобождению пролактина. Более того, высвобождение пролактина в ответ на введение серотонина опосредуется через ВИП. В клетках передней доли гипофиза ВИП исключительно комплексируется с соответствующими рецепторами, локализованными на лактотрофах, приводя к повышению уровня аденилатциклазы и цАМФ с последующим повышением высвобождения пролактина и транскрипции гена. Эпидермальный фактор роста также увеличивает транскипцию гена пролактина. Однако фактор роста фибробластов повышает чувствительность лактотрофов к тиролиберину. В течение многих лет обсуждаются вопросы патогенеза гиперпролактинемии, наблюдаемой при гипотирозе, и большинство исследователей придерживались мнения, что это является следствием повышения уровня тиролиберина. Ревизия этих взаимоотношений позволяет считать, что состояние гипотироза не приводит к повышению высвобождения гипоталамического тиролиберина. Правда, недавно появились работы, показывающие, что транскрипция гена тиролиберина увеличивается при гипотирозе. Гиперпролактинемия при гипотирозе объясняется снижением высвобождения гипоталамического дофамина и снижением чувствительности, а возможно, и количества рецепторов к дофамину на лактотрофах.

Стимулируют секрецию пролактина также эстрогены, пероральные контрацептивы, гипогликемия, дофаминовые антагонисты (фенотиазины, метоклопрамид), серотонинергические агонисты (5-гидрокситриптофан), адренергические ингибиторы (резерпин, a-метилдофа), опиаты (аналоги энкефалина, морфин). Циметидин, блокатор гистаминовых Н2-рецепторов, как и гистамин, стимулирует высвобождение пролактина из гипофиза.

Секреция пролактина угнетается дофаминергическими агонистами (l-дофа, апоморфин, дофамин, бромокриптин), серотониновыми антагонистами (метизергид). Водная нагрузка снижает уровень пролактина в сыворотке крови на 50% и более и в отсутствие дофаминовых агонистов (l-дофа, парлодел) может использоваться в дифференциальной диагностике гиперпролактинемии.

Таким образом, действие пролактина в организме многообразно и некоторые его эффекты сходны с влиянием СТГ. Рецепторы к пролактину обнаружены не только в плазматических мембранах, но также в эндосомах, аппарате Гольджи. В печени и в молочной железе лактирующих крыс большая часть рецепторов к пролактину локализуется во внутриклеточных мембранах (J. Djiane и соавт., 1982). У млекопитающих доказана локализация рецепторов к пролактину в следующих органах: молочной железе (в нормальной, опухолевой ткани, молоке), яичниках (клетки гранулезы, желтое тело), матке, плаценте, яичках (клетки Лейдига, сперматиды), придатках яичка, семенных пузырьках, простате (нормальная и опухолевая ткань), печени, глазах (фоторецепторы сетчатки, хороидная оболочка), лимфатических и иммунных клетках (тимус, тимоциты, лимфоциты, эритроциты, нейтрофилы), ЦНС (гипоталамус, черная субстанция, хороидное сплетение), надпочечниках, почках, кишечнике, островках поджелудочной железы. Как указано выше, гены, ответственные за синтез рецепторов к пролактину и СТГ, локализуются на 5-й хромосоме (5p13-14). В семью рецепторов СТГ/пролактин включают кроме двух указанных рецепторы к различным цитокинам (интерлейкин-2 или ИЛ-2; ИЛ-3; ИЛ-4; ИЛ-5; ИЛ-6; ИЛ-7; гранулоцитарный колониестимулирующий фактор; гранулоцитарный макрофагальный колониестимулирующий фактор). Полагают, что имеется две подгруппы рецепторов к пролактину – короткая и длинная форма (транскрипты 2,5-3 kb и 7,3 kb). Рецепторы к пролактину и СТГ, как и их мРНК, подвержены регуляции через концентрацию соответствующих гормонов. Если СТГ вызывает повышение количества (“up-regulation”) рецепторов как к СТГ, так и к пролактину, то пролактин стимулирует увеличение только своих собственных рецепторов. И, наоборот, высокие концентрации этих гормонов вызывают снижение (“down-regulation”) количества рецепторов через уменьшение экспресии соответствующего гена.

Date: 2015-07-01; view: 610; Нарушение авторских прав