БОЛЕЗНЬ ИЦЕНКО-КУШИНГА

Болезнь Иценко-Кушинга – гипоталамо-гипофизарное заболевание, клиническая картина которого обусловлена повышенным образованием кортикостероидов, в основном глюкокортикоидов, гиперплазированными под влиянием высокой секреции АКТГ надпочечниками. Повышенное образование глюкокортикоидов может быть следствием различных патогенетических механизмов, но клинические проявления при этом будут одинаковыми вне зависимости от причины, вызвавшей гиперсекрецию кортикостероидов. Поэтому в клинической практике врач встречается с синдромом Иценко-Кушинга, который подразделяется исходя из патогенеза на: 1) болезнь Иценко-Кушинга, обусловленную первичным повышением секреции АКТГ гипофизом; 2) опухоли коры надпочечников – аденоматоз, аденома, аденокарцинома; 3) АКТГ- или кортиколиберин эктопированный синдром и 4) ятрогенный или медикаментозный синдром. В 80-85% случаев развитие синдрома гиперкортизолизма (повышенного образования кортизола) связано с повышением секреции АКТГ гипофизом, чаще всего микроаденомой. У остальных 18-14% больных заболевание развивается вследствие первичного поражения коры надпочечников. На долю АКТГ- или кортиколиберин эктопированного синдрома приходится 1-2% случаев. Что касается медикаментозного синдрома Иценко-Кушинга, то его частота зависит от профессионализма врачей, применяющих для лечения различных системных заболеваний глюкокортикоиды.

В 1932 г. Кушинг описал клиническую картину данного заболевания, связав его с базофильной аденомой гипофиза, которая была обнаружена у описанных им больных. Однако значительно раньше, в 1924 г., отечественный невропатолог Н.М. Иценко опубликовал свои наблюдения больных, клиническая картина заболевания которых характеризовалась изменением очертаний лица с багровоцианотичной его окраской, перераспределением жира, “мраморностью” кожных покровов, наличием атрофических стрий на передней стенке живота и в области бедер, повышением артериального давления и нарушением менструального цикла. При патологоанатомическом исследовании были обнаружены изменения в области серого бугра, супраоптического и паравентрикулярного ядер и в других отделах гипоталамуса. Выявленные изменения позволили Н.М. Иценко считать, что поражение гипоталамической области является ведущим в патогенезе описанного синдрома. Отечественные эндокринологи В.Г. Баранов, Е.А. Васюкова рассматривали болезнь Иценко-Кушинга как церебрально-гипофизарное заболевание, в то время как за рубежом до последнего времени оно трактовалось как гипофизарное. Лишь в последние годы было убедительно показано, что функция гипофиза находится под контролем гипоталамического и других отделов ЦНС. Предположения Н.М. Иценко о вовлечении гипоталамуса в патогенез заболевания полностью подтвердились, поэтому данное заболевание справедливо следует называть болезнью Иценко-Кушинга.

Этиология патогенез. Причина болезни Иценко-Кушинга не установлена. В ряде случаев заболевание развивается после травмы головного мозга, нейроинфекции, беременности, которые могут быть возможной причиной нарушения контроля секреции АКТГ. Болезнь Иценко-Кушинга встречается с частотой 1:1 млн. населения в год и в 3-8 раз чаще встречается у женщин. Заболевание часто начинается в период полового созревания, после родов и абортов, что может быть объяснено “ранимостью” гипоталамических и других отделов ЦНС в эти периоды наибольшей функциональной активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.

Многие зарубежные исследователи считают болезнь Иценко-Кушинга гипофизарным заболеванием, в основе которого лежит аденома из клеток, секретирующих АКТГ. Чаще это базофильные (в соответствии с прежними классификациями аденом гипофиза) аденомы, но нередко они имеют все морфологические признаки хромофобных аденом. Обнаружение аденом гипофиза с помощью традиционных методов диагностики лишь у 10-15% лиц, страдающих болезнью Иценко-Кушинга, связано, очевидно, с отсутствием высокоинформативных методов выявления аденом небольших размеров, еще не деформирующих стенки турецкого седла. Применение томографии, ангиографии, компьютерной и МР-томографии позволило выявлять опухоли гипофиза в стадии микроаденом, что увеличивает процентное отношение больных с аденомой гипофиза.

В этой связи необходимо отметить, что наличие микроаденомы еще не указывает на гипофизарную природу заболевания. Показано, что развитие микроаденомы может проходить через стадию гиперплазии соответствующих клеток передней доли гипофиза. Кроме того, даже при патологоанатомическом исследовании аденома диагностируется не у всех больных. Так, В.Б. Зайратьянц (1975) обнаружил аденому гипофиза у 38 из 54 больных с болезнью Иценко-Кушинга. Размеры аденом не превышали 0,5-0,7 см. Они четко отграничивались от окружающей ткани и располагались, как правило, в толще передней доли гипофиза, не вызывая структурных изменений. Кроме того, базофильные аденомы в 5-7% случаев встречаются на вскрытии при отсутствии клинических признаков гиперсекреции АКТГ. Даже при использовании современных методов диагностики (компьютерной и МР-томографии) микроаденом у 18-46% больных с болезнью Иценко-Кушинга гипофизарные опухоли не выявляются (T. Mampalam и соавт., 1988; G.F.M. Pieters и соавт., 1989; E. Oldfield и соавт., 1991).

Гипоталамическая природа болезни Иценко-Кушинга подтверждается тем, что при этом заболевании нарушается секреция не только АКТГ, но и других гормонов.

При болезни Иценко-Кушинга секреция гормона роста угнетена, о чем свидетельствуют как снижение базального уровня СТГ в сыворотке крови, так и недостаточный ответ СТГ на инсулиновую гипогликемию. Так, при проведении пробы с инсулином (0,1-0,2 ед. на 1 кг массы тела) у 25 обследованных нами больных с болезнью Иценко-Кушинга содержание гормона роста в сыворотке крови составило до введения инсулина 2,69±0,18 нг/мл, через 30 минут – 3,01±0,19; через 60 минут – 6,0±0,46; через 90 минут – 4,75±0,36 и через 120 минут – 3,57±0,19 нг/мл. Снижение секреции гормона роста у обследованных больных статистически достоверно (Р<0,001). Десять больных были повторно обследованы через 1-1,5 мес после односторонней тотальной адреналэктомии. У всех обследованных больных уменьшились симптомы гиперкортицизма. Содержание СТГ в сыворотке крови в период проведения инсулино-толерантного теста составило 3,53±0,34; через 30 минут – 3,63±0,3; через 60 минут – 10,91±0,81; через 90 минут – 7,10±0,27 и через 120 минут – 442±0,3 нг/мл. После проведенной адреналэктомии паралелльно с уменьшением симптомов гиперкортицизма и улучшением состояния больных отмечалась тенденция к нормализации секреции гормона роста передней доли гипофиза. Видимо, резидуальные нарушения секреции гормона роста у этих больных связаны с нарушениями центральной регуляции соматотропной функции гипофиза. Кроме того, при болезни Иценко-Кушинга как в активной стадии заболевания, так и при ремиссии (после облучения) отсутствует ответная реакция СТГ на введение пирогенов, повышение секреции СТГ в период сна (в норме это повышение совпадает с 3-4-й фазой сна), а также повышение уровня пролактина во время сна, что указывает на поражение гипоталамической области. R. Comtois и соавт. (1993) показали, что секреция пролактина и ЛГ в ответ на введение тиролиберина и гонадолиберина у больных с болезнью Иценко-Кушинга с наличием или без наличия аденомы гипофиза различна. Так, пик повышения концентрации пролактина в крови в ответ на введении тиролиберина-гонадолиберина у больных с болезнью Иценко-Кушинга при наличии АКТГ-секретирующей аденомы гипофиза составил 1248±207 мкЕД/л, тогда как с больных с болезнью Иценко-Кушинга без аденомы гипофиза – 2553±249 мкЕД/л (Р<0,001). Авторы исследования справедливо предлагают проведение данной пробы для дифференциальной диагностики наличия или отсутствия аденомы при болезни Иценко-Кушинга. Более того, отмечается полная нормализация уровня АКТГ и кортизола в крови у лиц, страдающих болезнью Иценко-Кушинга, после терапии большими дозами ципрогентадина (антисеротониновый препарат, оказывающий действие на уровне гипоталамуса, уменьшая секрецию кортиколиберина).

Таким образом, показана зависимость активности гипофиза от гипоталамуса и высших отделов ЦНС. Доказано наличие гипофизарного и гипоталамического уровня обратной связи в регуляции секреции АКТГ глюкокортикоидами. Кроме того, рецепторы к глюкокортикоидам обнаружены во внегипоталамических областях мозга, которые посредством пептидных мессенджеров и моноаминов модулируют секрецию АКТГ.

Нарушения в различных отделах ЦНС могут иметь значение в развитии болезни Иценко-Кушинга. Под влиянием избыточной продукции кортиколиберина, секреция которого в свою очередь стимулируется серотонинергическими и ацетилхолинергическими нейронами, происходит гиперплазия клеток передней доли гипофиза, вырабатывающих АКТГ. Если причина, вызвавшая повышение продукции кортиколиберина, сохраняется достаточно длительно, то такая гиперплазия, развиваясь, превращается в микроаденому, а затем в аденому со способностью к наблюдаемой в части случаев автономной продукции АКТГ. Повышенный уровень АКТГ сочетается с повышением содержания b-липотропина и b-эндорфина, так как все эти пептиды являются производными одного общего предшественника. Однако в последние годы накапливаются данные, свидельствующие о возможности первичного развития микро- а затем макроаденомы гипофиза при болезни Иценко-Кушинга. Применение микрохирургии для удаления трансназосфеноидальным путем аденом гипофиза, компьютерная, а затем и МР-томография позволили установить, что у более чем 80% больных, страдающих болезнью Иценко-Кушинга, имеется микроаденома или аденома гипофиза.

В любом случае повышение секреции АКТГ приводит к двусторонней гиперплазии коры надпочечников, увеличению синтеза и секреции кортикостероидов, которые, влияя на обмен веществ, обуловливают клиническую симптоматику болезни Иценко-Кушинга (схема 16). Что касается изменений в надпочечниках, то помимо двусторонней гиперплазии, которая встречается наиболее часто, может иметь место мелкоузелковая гиперплазия коры надпочечников. Вопросы стероидогенеза подробно рассмотрены в главе “Заболевания надпочечников”.

Date: 2015-07-01; view: 613; Нарушение авторских прав