Акромегалия и гигантизм

Акромегалия – заболевание, развитие которого обусловлено повышенной секрецией гормона роста. Встречается, как правило, у лиц с закончившимся физиологическим ростом и характеризуется патологическим диспропорциональным ростом костей скелета, мягких тканей, внутренних органов, а также нарушением различных видов обмена веществ.

До P. Marie (1886), который выделил акромегалию в качестве самостоятельной нозологической единицы, это заболевание рассматривалось как аномалия роста. Анализируя несколько случаев этого заболевания, описанных другими авторами, и собственные наблюдения, P. Marie доказал, что акромегалия не является врожденным заболеванием и ее развитие связано с опухолью гипофиза. Однако возникновение акромегалии расценивалось им как результат выпадения функции гипофиза.

Акромегалия – сравнительно редкое заболевание, его распространенность составляет 40-70 на 1 млн населения, а заболеваемость – 3-4 случая на 1 млн. По данным L. Alexander и соавт. (1980), ее распространенность в Великобритании составляет 38 на 1 млн, а заболеваемость – 3 случая на 1 млн населения. В Швеции, по данным B. A. Bengtsson и соавт. (1988), – 69 на 1 млн и 3,3 на 1 млн соответственно. Встречается практически одинаково часто как у мужчин, так и у женщин (по некоторым данным, включая наши собственные, с некоторым преимуществом у женщин) в возрасте 35-45 лет.

Избыточная секреция СТГ в молодом возрасте (у детей и подростков) обычно приводит к развитию гигантизма, при котором отмечается пропорциональный рост костей скелета (гигантизмом принято называть рост выше 190 см). При отсутствии адекватного лечения гигантизма и длительном течении заболевания у этих больных могут возникать признаки акромегалии. В некоторых случаях, включая собственные наблюдения, гиперсекреция СТГ в детском возрасте при открытых зонах роста сопровождается не гигантизмом, а акромегалией.

Этиология и патогенез. Почти в 99% случаев акромегалия является следствием избыточной секреции СТГ аденомой гипофиза, которую раньше относили к эозинофильной опухоли, а в соответствии с современной классификацией – к соматотропиноме. Опухоль гипофиза при акромегалии почти в 100% случаев является макроаденомой, диаметром 13 мм и более, что сопровождается увеличением размеров турецкого седла, выявляемых на рентгенограммах черепа. За последние годы получены некоторые данные в отношении патогенеза аденом гипофиза. Если раньше считалось, что аденома в своем развитии должна проходить стадию гиперплазии, то исследованиями J. Alexander и соавт. (1990) и V. Herman и соавт. (1990) установлено, что аденомы гипофиза, в том числе соматотропиномы, являются моноклональными и происходят за счет экспансии одной мутантной линии клеток. M. Boggild и соавт. (1994) изучали роль активирования доминантных онкогенов или инактивирования рецессивных опухолевых супрессивных генов в патогенезе 4 типов аденом гипофиза, включая соматотропиномы. В экстрактах ДНК из зрелых лейкоцитов и аденом гипофиза с помощью 15 зондов исследовали аллельные делеции на 1, 5, 10, 11, 13, 17, 20 и 22-й хромосоме. Мутации Gs-a-белка были специфичны для соматотропином и выявлялись в 36% случаев таких аденом. Показано также, что инактивация рецессивного онкогена на 11-й хромосоме является важным и возможно ранним признаком в развитии аденом гипофиза. Выявленные мутации Gs-a-белка касались замены Arg-Cys (201) и Arg-His (201) и обнаруживались в 8-й и 1-й аденоме соответственно. Таким образом, авторы установили, что в 50% соматотропином имеется делеция 11-й хромосомы или мутация Gsp-гена и это вселяет надежду на возможность расшифровки молекулярно-генетического механизма образования опухолей.

Около 1% всех случаев заболевания обусловлено избыточной секрецией гормона роста в результате повышенного образования соматолиберина гипоталамусом (вследствие наличия опухолей – гамартрома, ганглиоцитома) или в результате эктопической секреции соматолиберина различными опухолями (карциноидные опухоли, мелкоклеточный бронхогенный рак, опухоли поджелудочной железы, опухоли надпочечника и ворот почки и др.). Из 7 описанных случаев в сочетании с ганглиоцитомой в 5 случаях опухоль локализовалась в турецком седле и в 2 других супраселлярно. Среди опухолей с эктопированной секрецией соматолиберина на первом месте по частоте стоят карциноидные опухоли желудочно-кишечного тракта и бронхогенный рак легких, далее следуют аденомы и опухоли поджелудочной железы. Единичные описания посвящены случаям акромегалии в сочетании с феохромоцитомой, параганглиомой, тимомой, мелкоклеточным раком легких и др. Описаны случаи эктопированной секреции гормона роста внегипофизарными опухолями (рак молочной железы, рак яичника, легких, поджелудочной железы), которые также сочетались с клинической картиной акромегалии. Так, S. Melmed и соавт. (1985) описали опухоль кишечника с эктопией островковой ткани поджелудочной железы, которая послужила источником секреции СТГ, с развитием типичной картины акромегалии. В ткани удаленной опухоли определялось высокое содержание гормона роста, а содержание СТГ и ИФР 1 в сыворотке крови после удаления опухоли нормализовалось. В другом наблюдении (S. Ezzat и соавт., 1993) акромегалия в сочетании с опухолью поджелудочной железы была следствием экспрессии гена СТГ в этой злокачественной опухоли. Избыточная секреция соматолиберина приводит к гиперплазии соматотрофов гипофиза, гиперсекреции СТГ и развитию клиники акромегалии. В этой связи большой интерес представляет сообщение S. Ezzat и соавт. (1994), которые описали функциональную и морфологическую картину гипофиза у больной 28 лет с клинической картиной акромегалии в течение 10 лет и эктопией секреции соматолиберина рассеянными бронхогенными карциноидами. Проведенная трансназофарингеальная резекция гипофиза и последующее гистологическое исследование удаленной ткани выявили диффузную гипертрофию соматотрофов с интактным образованием ретикулина и сохранением ацинарной структуры гипофизарной ткани. Авторы считают, что длительная стимуляция эктопированно-секретируемого соматолиберина способствовала гиперплазии соматотрофов, но не вызвала аденоматозную трансформацию последних. Обсуждая возможную роль гипоталамических гормонов в стимуляции развития аденом, авторы считают, что гипоталамические факторы могут поддерживать пролиферацию генетически мутантного клона. Несмотря на это, не представляется возможным сделать окончательное заключение о патогенезе развития аденом гипофиза. Всегда ли аденома гипофиза в своем развитии проходит cтадию гиперплазии? Однозначного ответа на это нет. У трансгенных мышей, повышенно экспрессирующих ген, ответственный за секрецию соматолиберина и имеющих повышенную секрецию последнего, в гипофизе выявляется гиперплазия клеток передней доли гипофиза, включая соматотрофы, лакто-, и маммосоматотрофы. Однако у длительно живущих таких животных развивается истинная аденома гипофиза (S. Asa и соавт., 1992).

Клиническая картина. Заболевание встречается в зрелом возрасте (30-50 лет), несколько чаще у женщин и очень редко у детей. Клинические признаки болезни развиваются медленно и, как правило, от первых признаков заболевания до установления диагноза проходит 8-10 лет.

Жалобы больных акромегалией разнообразны: общая слабость, разбитость, снижение трудоспособности, потливость, головная боль, различная по характеру и интенсивности. Изредка головные боли очень сильные, упорные, доводящие до исступления. Они локализуются обычно в лобно-височных областях, в области надбровных дуг, переносицы и глазных яблок и связаны с давлением опухоли гипофиза на диафрагму турецкого седла, иногда с натяжением твердой мозговой оболочки в местах прикрепления ее к костям черепа или с повышением внуричерепного давления. Помимо перечисленных жалоб, имеет место повышенная сонливость, плохая переносимость повышенной температуры окружающей среды, умеренное увеличение массы тела.

В некоторых случаях единственной жалобой больных является изменение внешнего облика (увеличение носа, ушей, кистей, стоп). Иногда мотивом для обращения к врачу является нарушение половой функции, мочекаменная болезнь или появление признаков сахарного диабета.

При осмотре больного обращают на себя внимание огрубение черт лица, увеличение кистей и стоп, кифосколиоз, изменения волос, кожи. В результате увеличения надбровных дуг, скуловых костей и подбородка лицо больного приобретает суровый вид. Мягкие ткани лица гипертрофируются, что приводит к увеличению носа и ушей, губ. Кожа утолщается, появляются глубокие складки (особенно на затылке), как правило, поверхность кожи жирная (жирная себорея). Увеличиваются язык и межзубные промежутки (диастема), развивается прогнатизм, нарушающий прикус. Отмечается рост костей черепа, особенно лицевого (рис. 4).

Рис 4. Внешний вид больной акромегалией.

Кисти широкие, пальцы утолщены и кажутся укороченными (рис. 5).

Рис 5. Кисть здорового человека (слева) и больного акромегалией (справа).

Кожа на кистях также утолщена, особенно на ладонной поверхности. Увеличивается ширина стопы, а из-за роста пяточной кости – и длина (рис. 6), увеличивается размер носимой обуви. Кожа конечностей утолщена, жирная и влажная, часто с обильным гипертрихозом. Часто возникают парестезии и чувство онемения пальцев. В далеко зашедших случаях заболевания возникают различной степени деформации скелета.

Рис 6. Стопа здорового человека (справа) и больного акромегалией (слева).

Рентгенография скелета выявляет характерные изменения, периостальный гиперостоз, явления остеопороза, истинный прогнатизм, расхождение зубов, увеличение придаточных пазух черепа, затылочного бугра и утолщение свода черепа, увеличение размеров турецкого седла. Характерно также утолшение костей черепа, гиперостоз внутренней пластинки костей черепа, особенно в области лобной кости. Рентгенография кистей выявляет характерные утолщения мягких тканей концевых фаланг, увеличение ширины внутрисуставного хряща, иногда кистозных изменений в костях запястья. Аналогичные изменения определяются и на рентгенограммах стопы. Изменения толшины мягких тканей подошвы стопы настолько характерны, что измерение толшины мягких тканей стопы было предложено в качестве диагностического критерия заболевания. Так, в норме толшина мягких тканей стопы в области пяточного бугра менее 22 мм, а у больных акромегалией вне зависимости от пола всегда превышает нормальные показатели.

Гипертрофия внутренних органов (спланхномегалия) является неотъемлемой частью клинической картины болезни. Легкие, печень, желудок, почки по размерам и массе в 2-4 раза превышают норму. Отмечается увеличение околоушных и подчелюстных желез. Размеры сердца увеличены, а его масса иногда достигает 1-1,3 кг. На рентгенограмме грудной клетки у 65-80% больных выявляется гипертрофия левого желудочка.

При акромегалии приблизительно у 25-35% больных выявляется артериальная гипертензия, связанная, по мнению некоторых авторов, со вторичным гиперальдостеронизмом или почечнокаменной болезнью, которая подтверждается в 12-14% cлучаев обнаружением камней в почках. Для акромегалии характерна кардиомегалия как одно из проявлений висцеромегалии. Более чем у 17% больных имеет место выраженное увеличение размеров и массы сердца, что может быть не только следствием спланхномегалии, но и гипертензии, атеросклероза и значительно реже – ”акромегалической кардиомиопатии”. В поздних стадиях заболевания развиваются кардиомиопатия и кардиосклероз (избыточное образование под влиянием избытка СТГ соединительной ткани), что приводит иногда к сердечной недостаточости. Акромегалия характеризуется почти двукратным увеличением смертности вследствие сердечно-легочной недостаточности.

Кифосколиоз, ограничение подвижности ребер осложняются снижением вентиляционной функции легких, развитием хронического бронхита, эмфиземы легких, дыхательной и легочно-сердечной недостаточности. Грудная клетка, как правило, приобретает бочкообразную форму.

По мере роста опухоли и выхода ее за пределы турецкого седла к описанной клинической картине присоединяются симптомы нарушения функции черепных нервов и сдавливаемых опухолью отделов промежуточного мозга. Сдавливая перекрест зрительных нервов, опухоль гипофиза вызывает нарушения со стороны органа зрения, проявляющиеся в снижении остроты зрения, развитии застойных явлений на глазном дне (раньше всего появляется битемпоральная гемианопсия на красный, а затем и на белый цвет). У лиц, заболевших в молодом возрасте, часто имеет место опухоль гипофиза с более быстрым ростом, более ранними проявлениями явных клинических признаков заболевания, что способствует более раннему установлению диагноза по сравнению с больными, у которых заболевание развивается в пожилом возрасте.

Увеличение щитовидной железы встречается в 25-50% случаев акромегалии, что также является проявлением висцеромегалии. Клинически у этих больных выявляются признаки повышения функции щитовидной железы (сердцебиение, потливость, раздражительность), основной обмен повышен. Однако поглощение радиоактивного йода щитовидной железой и уровень тироидных гормонов в крови (Т3 и Т4), как правило, в пределах нормы. После проведенного лечения (рентгенотерапия, имплантация в гипофиз радиоактивного иттрия или золота, гипофизэктомия, криотерапия, облучения протоновым пучком) могут развиваться явления гипотироза.

Клинические признаки, указывающие на нарушение функции коры надпочечников у этих больных, как правило, отсутствуют. Однако у некоторых больных выявляется снижение функциональных резервов коры надпочечников при проведении пробы с нагрузкой АКТГ, а при длительном течении заболевания могут появиться симптомы вторичной надпочечниковой недостаточности.

Длительная гиперсекреция СТГ и высокий уровень ИФР 1 в сыворотке крови приводят к нарушению толерантности к глюкозе, которая встречается у 30-43% больных, а в дальнейшем и к явному сахарному диабету, что может наблюдаться у 15-19% больных. Чаще отмечается диабет легкой и средней тяжести, могут встречаться и инсулинорезистентные формы диабета. Содержание иммунореактивного инсулина в сыворготке крови больных акромегалией натощак повышено. В ответ на нагрузку глюкозой выявляется повышенная секреция инсулина. Гиперинсулинизм при акромегалии объясняется уменьшением количества рецепторов к инсулину, что способствует развитию относительной инсулиновой недостаточности. Ремиссия заболевания сопровождается улучшением течения сахарного диабета. В то же время декомпенсация углеводного обмена должна насторожить врача в отношении прогрессирования акромегалии. Почти у 40% больных выявляется повышение триглицеридов и менее часто неэстерифицированных жирных кислот (НЭЖК) в сыворотке крови. Одновременно снижается активность липопротеиновой липазы и печеночной триглицеридной липазы, а при успешном лечении заболевания активность этих ферментов нормализуется. OўSullivan и соавт. (1995) изучали энергетический обмен и окисление субстратов при акромегалии. Было установлено, что при акромегалии базальное использование выше по сравнению с нормой (1682±49 против 1540±45 кал/сут; р<0,05). Установлено, что хроническое влияние избытка СТГ, которое имеет место при акромегалии, на окисление субстратов отличается от эффекта гормона роста при экзогенном его введении (короткий эффект СТГ). Это различие, по мнению авторов, обусловлено действием ИФР 1, который является регулятором окисления субстратов при акромегалии.

У женщин, страдающих акромегалией, особенно в молодом возрасте, встречается галакторея, которая может быть следствием повышения секреции пролактина (по данным некоторых авторов, гиперпролактинемия выявляется у 38-42% женщин) или результатом избытка СТГ, который обладает лактогенной активностью. Галакторея у мужчин, страдающих акромегалией, встречается крайне редко.

Нарушение функции половых желез занимает в клинике акромегалии значительное место. У 70-80% женщин, страдающих акромегалией, имеется нарушение менструального цикла вплоть до аменореи. У мужчин акромегалия в 30-45% случаев сопровождается снижением потенции и либидо, а также сперматогенеза и атрофией семенников.

Диагноз и дифференциальная диагностика. В типичных случаях диагностика заболевания не представляет трудностей. Рентгенография черепа, как правило, достаточна для того, чтобы диагностировать увеличение размеров турецкого седла. В некоторых случаях необходима компьютерная или ЯМР-томография. Офтальмологическое и неврологическое исследование вместе с рентгенографией черепа позволяют выявить аденому гипофиза и установить ее супраселлярный или интраселлярный рост.

Среди биохимических показателей для акромегалии характерно повышение содержания неорганического фосфора в сыворотке крови. Проведенные нами исследования показали, что у больных акромегалией в активной фазе заболевания (82 больных) содержание неорганического фосфора в сыворотке крови было достоверно повышено и составляло в среднем 4,84±0,03 мг% (при норме 3,43±0,07 мг%). У больных, находящихся в ремиссии без клинически выраженных признаков прогрессирования заболевания (9 больных), содержание неорганического фосфора в сыворотке крови составило в среднем 3,71±0,19 мг%. Кроме того, для активной фазы заболевания характерно повышение экскреции кальция с мочой. Так, у обследованных нами больных акромегалией в активной фазе заболевания выделение кальция с мочой составило 462,34±34,71 мг/сут; в то время как у больных, у которых отмечалась стабилизация заболевания, эти показатели были 299,77±37,91 мг/сут. Гиперфосфатемия и гиперкальциурия, наблюдаемые при активной фазе акромегалии, объясняются характерным влиянием гормона роста на процессы реабсорбции указанных элементов в почечных канальцах, повышение реабсорбции фосфора и уменьшение реабсорбции кальция.

Большое диагностическое значение имеет определение уровня гормона роста в сыворотке крови, который у обследованных нами больных с активной фазой заболевания составил 20,51±2,06 нг/мл при норме 3,82±0,24 нг/мл. Для определения базального содержания СТГ в сыворотке крови рекомендуется определять уровень последнего в течение 3 дней и среднее значение этих показателей будет соответствовать базальной концентрации гормона роста в крови. Кроме повышения базальной концентрации гормона роста в сыворотке крови, для акромегалии характерно повышение интегрированной концентрации СТГ за 24 ч, которая в 10-15 раз превышает таковую, наблюдаемую у практически здоровых лиц. В норме содержание гормона роста в течение дня близко к нижней границе чувствительности метода, а в полночь и последующие несколько часов имеются пики повышения концентрации СТГ. У больных акромегалией эта периодичность секреции СТГ нарушена и цифры содержания гормона роста в сыворотке крови на протяжении суток остаются монотонно высокими. Среднесуточный уровень гормона роста в сыворотке крови больных акромегалией превышает в 1,5-3 раза показатели, наблюдаемые у здоровых лиц. Изучение пульсирующей секреции гормона роста у больных акромегалией позволило установить, что для этого заболевания характерно увеличение в 2-3 раза количества дискретных пульсовых волн. Для выявления нарушения суточной секреции гормона роста необходимо кровь для исследования забирать через 5-10 минут в течение 24 ч, что просто выполнить с помощью специальных катетеров.

В последние годы показано, что более адекватным тестом для диагностики акромегалии является определение концентрации ИФР 1 в сыворотке крови. Последняя является интегрированным показателем секреции СТГ за 24 ч. Показатель уровня ИФР 1 в сыворотке крови имеет прямую корреляцию с уровнем суточной секреции СТГ.

Следует отметить, что повышение уровня СТГ в сыворотке крови встречается при неврогенной анорексии, хронической почечной недостаточности, циррозе печени, голодании, недостаточности белкового питания.

Помимо определения базального содержания гормона роста в сыворотке крови и его суточного ритма для диагностики применяют различные функциональные пробы, стимулирующие или ингибирующие секрецию СТГ. Для стимуляции секреции гормона роста используют инсулин, тиролиберин и соматолиберин.

Проба с инсулином. Гипогликемия, вызванная введением инсулина, является мощным стимулятором секреции СТГ. Инсулин больному акромегалией вводят внутривенно болюсно (одномоментно) из расчета 0,2-0,3 ед/кг массы тела. Кровь для определения СТГ берут за 30 мин до введения инсулина, через и 15, 30, 60, 90, 120 мин после введения. Так, при проведении нами пробы с инсулином у больных акромегалией, несмотря на значительное снижение уровня глюкозы в крови (с 104,5±4,1 до 47,7±12,0 мг%), содержание гормона роста в сыворотке крови к 60-й минуте после введения инсулина повысилось лишь незначительно (с 59,9±20,0 нг/мл до 77,82±26,17 нг/мл) и оставалось повышенным к 120-й минуте исследования (86,0±3,96 нг/мл).

Проба с тиролиберином. У практически здоровых лиц введение 200 или 500 мкг тиролиберина практически не изменяет содержание СТГ через 15, 30, 60, 120 мин после внутривенного одномоментного введения. У больных акромегалией, как показали еще в 1980 г. Н. А. Юдаев и др., максимум увеличения концентрации СТГ наблюдается через 30 мин., причем это повышение на 200% превосходит его базальный уровень (т.е. за 30 мин до введения тиролиберина). По данным других авторов и нашим наблюдениям это повышение уровня гормона роста после введения тиролиберина может достигать 800-900% от исходного, который, как указано выше, у больных акромегалией повышен в несколько раз по сравнению с нормой. Ложноположительные результаты имеют место у больных с тяжелой патологией печени, почек, нервной анорексией.

Проба с соматолиберином. После взятия крови для определения базального уровня гормона роста вводят внутривенно одномоментно 100 мкг соматолиберина и последующие пробы крови для определения СТГ берут в те же временные интервалы, что и при проведении пробы с инсулином или тиролиберином. Для акромегалии характерна гиперергическая реакция секреции гормона роста на введение соматолиберина.

Помимо перечисленных тестов, направленных на стимуляцию, проводят пробу на ингибирование секреции СТГ: нагрузка с глюкозой и проба с агонистами дофамина.

Глюкозотолерантный тест. Он проводится натощак после нахождения больного в покое не менеее 30 мин., после чего берут пробу крови для определения исходного (базального) уровня СТГ и глюкозы. После этого больной принимает охлажденный раствор, содержащий 75 г глюкозы, и через 30, 60, 90 и 120 мин берут образцы крови для определения тех же показателей (глюкоза и СТГ). В норме на 60-й минуте после пробы крови содержание гормона роста в сыворотке крови снижается ниже 2 нг/мл (93 пмоль/л). При акромегалии этого не происходит, а даже имеет место парадоксальное повышение уровня СТГ в крови. Можно проводить и внутривенный глюкозотолерантный тест. Так, у обследованных нами больных акромегалией высокое содержание гормона роста в сыворотке крови до нагрузки глюкозой (35,45±8,98 нг/мл) не только не снижиалось под влиянием гипергликемии, а, наоборот, даже незначительно повышалось (36,3±12,2 нг/мл) на 20-й и на 60-й минуте (38,0±10,0 нг/мл) с незначительным повышением вплоть до 180-й минуты после внутривенного введения глюкозы. В норме ингибированная высоким уровнем глюкозы секреция СТГ (ниже 2нг/мл) начинает незначительно увеличиваться, достигая базального уровня лишь к 150-180-й минуте от начала проведения глюкозо-толерантного теста. Одновременно в случае необходимости можно определять и содержание инсулина в сыворотке крови. У 33 обследованных больных без клинических признаков нарушения углеводного обмена базальный уровень инсулина в сыворотке крови составил 25,55±2,34 мкЕД/мл (при норме – 12,17±1,05 мкЕД/мл).

Проба с агонистами дофамина (l-дофа, парлодел и др.). Прием l-дофа и других агонистов дофамина в норме оказывает стимулирующее влияние на секрецию СТГ, в то время как у больных акромегалией наблюдается парадоксальное снижение его уровня в сыворотке крови. Проба проводится следующим способом: утром натощак у больного дважды берут кровь (за 30 мин и непосредственно перед приемом препарата) для последующего определения содержания СТГ. Агонисты дофамина назначают внутрь (l-дофа 500 мг, парлодел или бромокриптин – 2,5 мг). Повторные пробы крови берут через 2 и 4 ч. В течение всего теста больной не принимает пищи и должен находиться в горизонтальном положении (в постели). Это условие диктуется тем обстоятельством, что при попытке встать (принять вертикальное положение) у больного может иметь место ортостатическая гипотония, иногда сопровождающаяся коллапсом, потерей сознания и резким снижением артериального давления. При акромегалии прием агонистов дофамина вызывает значительное снижение уровня гормона роста в сыворотке крови, тогда как при других состояниях, сопровождающихся базальным повышением содержания гормона роста в сыворотке крови, наблюдается, как и в норме, повышение концентрации СТГ через 2 и 4 ч после приема указанных препаратов.

Выше уже отмечалось, что для акромегалии характерно повышение содержания ИФР 1 в сыворотке крови, которое в норме составляет 0,4-2,0 ед/л. При эктопированной секреции СТГ или соматолиберина клиническая картина заболевания идентична той, которая имеет место при аденомах гипофиза, секретирующих гормон роста. При этом отсутствует увеличение размеров турецкого седла как на обзорных (боковых) рентгенограммах, так и при проведении компьютерной или ЯРМ-томографии.

Дифференциальная диагностика затруднена в случаях так называемого акромегалоидизма. Внешность “акромегалоидных” больных очень сходна с внешностью большинства больных акромегалией. Отличительные черты: отсутствует утолшение кожи и увеличение турецкого седла, уровень СТГ в сыворотке крови в норме и отмечается стимуляция его секреции в ответ на введение инсулина и аргинина, функция других эндокринных желез (половые железы, поджелудочная железа, надпочечники) не нарушена. Наконец, сравнение фотографий, сделанных в разном возрасте, показывает, что эти акромегалоидные черты отмечались у больного на протяжении многих лет.

Необходимо проводить дифференциальную диагностику с болезнью Педжета, при которой отсутствуют характерные для акромегалии изменения черепа и мягких тканей, отмечаются утолщение и деформация проксимального отдела трубчатых костей, а также с гипертрофической остеоартропатией (пахидермопериостоз), которая протекает с явлениями периостальной пролиферации костей, утолщением кожи и некоторым увеличением носа, ушей, кистей, стоп, и, наконец, с лепрой, для которой характерны изменения лица (львиноподобное лицо). Иногда приходится дифференцировать заболевание от нетипично протекающей микседемы, синдрома Марфана и парциальной акромегалии.

Аденома гипофиза при акромегалии может быть проявлением множественного эндокринного аденоматоза (МЭА I типа), для которого характерно наличие аденомы околощитовидных желез, протекающей с клиникой гиперпаратироза, как правило, его семейные формы – аденомы островков поджелудочной железы с клиникой инсулиномы, ВИПомы или гастриномы и аденомы гипофиза с клиникой пролактиномы, синдрома Иценко-Кушинга или акромегалии. При наличии синдрома МЭА I типа имеет место клиническая картина нарушения функции одной из вовлеченных в процесс эндокринных желез, но при обследовании выявляются и нарушения функции других перечисленных желез при нечетковыраженной клинической картине. Гиперпаратироз проявляется гиперкальциемией, мочекаменной болезнью (см. соответствующие разделы).

Что касается гигантизма, то дифференциальную диагностику необходимо проводить с евнухоидизмом, при котором высокий рост сочетается с недоразвитием половых органов и вторичных половых признаков. Выражена диспропорциональность телосложения за счет непомерно длинных конечностей. Мышечная сила развита слабо, а трубчатые кости тонкие.

Для конституционально-наследственного высокого роста характерно наличие высокого роста у родителей при отсутствии у них рентгенологически обнаруживаемых и обменных нарушений, наблюдаемых при акромегалии и гигантизме.

Кроме того, необходимо проводить дифференциальную диагностику с так называемым церебральным гигантизмом, который может наследоваться аутосомно-рецессивно. Некоторые клинические признаки этого заболевания имеются при рождении: долихоцефалия, высокое небо, прогнатизм, мышечная гипотония, различные аномалии скелета. Содержание СТГ в сыворотке крови не отличается от нормы. Встречается и другой тип “церебрального гигантизма”, для которого характерны макрокрания, большие кисти и стопы, признаки дисфункции мозга, умственная отсталось. Секреция СТГ также не изменена. Значительно реже встречается синдром Беквича-Видемана, который, кроме гигантизма, характеризуется экзофтальмом, макроглоссией, висцеромегалией. Иногда заболевание сопровождается гипогликемиями вследствие гиперинсулинизма. Секреция СТГ не нарушена. Не исключено, что развитие “церебральных форм гигантизма” связано с нарушением суточного ритма СТГ, а возможно, и участием в патологическом процессе еще не идентифицированных пептидов, обладающих эффектами ИФР 1 и соматотропина.

Лечение. Лечебные мероприятия при акромегалии направлены на устранение повышенной секреции СТГ гипофизом, уменьшение проявления клинических симптомов акромегалии и устранение таких симтомов заболевания, как головная боль, нарушение полей зрения и др. Это достигается с помощью оперативного удаления аденомы гипофиза, облучения межуточно-гипофизарной области, имплантации в гипофиз радиоактивного иттрия, золота или ирридия, криогенного разрушения гипофиза и медикаментозной терапии (агонисты дофамина или аналоги соматостатина).

Хирургическое лечение акромегалии проводится при наличии следующих показателей: нарушения со стороны зрения и неврологические расстройства, сильные головные боли и дальнейшее прогрессирование заболевания, не купируемое иными лечебными мероприятиями. В последние годы благодаря широкому внедрению метода трансфеноидальной микрохирургии аденом гипофиза показания к оперативному лечению при акромегалии расширены. Этот метод позволил визуализировать опухоль гипофиза, избегать возможного повреждения перекреста зрительных нервов и производить полную резекцию аденомы. Поэтому транскраниальные методы удаления аденомы гипофиза, сопровождающиеся значительной летальностью, в настоящее время практически не применяются. Они проводятся лишь в случаях обширного супраселлярного распространения опухоли гипофиза. По данным различных авторов, успешное удаление аденомы со снижением базального уровня СТГ ниже 5 нг/мл наблюдается у 80-90% оперированных больных. Различные осложнения (преходящий несахарный диабет, ринорея, синусит, менингит, парез черепных нервов) встречаются менее чем у 5% оперированных. Недостаточность гонадотропной, тиротропной и адренокортикотропной функций гипофиза различной степени встречается у 3-60% оперированных больных.

Наиболее распространенным методом консервативного лечения акромегалии является облучение гипофиза, которое в большинстве случаев дает хорошие результаты. Ионизирующая радиация для лечения акромегалии применялась в течение десятков лет до разработки методов микрохирургии. Эозинофильные опухоли гипофиза более чувствительны к рентгенотерапии по сравнению с хромофобными опухолями и краниофарингиомой. Для этих целей применяют традиционную рентгенотерапию и телегамматерапию, которая имеет преимущества по сравнению с рентгенотерапией. Общая доза курсового облучения на гипофиз составляет 4500-5000 рад (45-50Gy, Грей), которое проводится 5 раз в неделю с четырех полей в течение 4-5 недель (дробно-интенсивная методика облучения). Во время облучения могут появиться признаки отека мозга. В этих случаях необходимо несколько снизить разовую дозу облучения и назначить дегидратационную терапию. Эффективность терапии достигает 75%. К сожалению, после рентгенотерапии базальная секреция СТГ не возвращается до нормы, а остается умеренно повышенной при отсутствии клиических признаков прогрессирования заболевания. В последние годы для облучения гипофиза используются тяжелые a-частицы или облучение высокоэнергетическим протоновым пучком, которые высвобождают энергию в области аденомы гипофиза и почти не оказывают повреждающего влияния на другие ткани (кожа, кости черепа, мозговая ткань). С помощью протонового пучка доза облучения на опухоль гипофиза может составлять до 80-120 Грей при однократном облучении. Эффективность терапии при этом значительно увеличивается и более 80% больных через 5 лет после облучения имеют базальный уровень СТГ ниже 10 нг/мл. Гипопитуитаризм у таких больных встречается реже по сравнению с больными, для лечения которых применялась традиционная рентгенотерапия.

Разработка стереотаксических методов позволила осуществлять имплантацию радиоактивного золота, иттрия или ирридия в гипофиз с использованием трансэтмоидального, трансназального доступа. Чаще для этих целей применяется радиоактивный иттрий. Количество введенного иттрия зависит от размера опухоли, что определяется с помощью серии рентгенотомограмм. Форма и размер гранул радиоактивного иттрия соответствуют индивидуальным особенностям размеров аденомы и при этом учитывается, что зона некроза вокруг гранулы иттрия составляет до 1 см. Как правило, при этом разрушаются не только эозинофильные, но и другие клетки гипофиза, приводя к недостаточности секреции других гормонов передней доли гипофиза. Данный метод не нашел широкого распространения в связи с частыми осложнениями (менингиты, гипофизарные абсцессы, постоянное истечение ликвора, повреждения зрительного нерва).

Криогипофизэктомия осуществляется жидким азотом, который имеет температуру-1800C, что позволяет полностью разрушать гипофиз. Побочные явления (несахарный диабет, нарушения зрения) носят преходящий характер.

Для лечения гигантизма, который сопровождается гиперсекрецией СТГ и наличием аденомы гипофиза, также применяются перечисленные выше методы.

Медикаментозная терапия. В начальных стадиях заболевания и при торпидном его течении применяют препараты, которые являются антагонистами по отношению к действию СТГ на периферии (эстрогены), или препараты, которые незначительно угнетают секрецию СТГ (прогестерон, медроксипрогестерон-ацетат, хлорпромазин). Более выраженное ингибирующее действие на высвобождение СТГ аденомой гипофиза оказывают агонисты дофамина (l-дофа) и в большей степени бромокриптин (парлодел). Парлодел назначают в суточной дозе 10-25 мг. Учитывая, что в первые дни приема препарата могут быть побочные явления в виде тошноты, гипотонии и др., парлодел рекомендуют принимать начиная с небольших доз (первый день – 1,25 мг-1/2 таблетки, в последующие 4 дня дозу препарата увеличивают до 10 мг в день и к концу недели больной принимает 20-25 мг в день: по 2 таблетки 4 раза в день с интервалом в 6 ч во время еды). Эффективность терапии оценивают не ранее чем через месяц непрерывного лечения. В некоторых случаях доза парлодела может быть увеличена до 30 и даже 40-60 мг в сутки. У 70-90% больных имеется клиническое улучшение симптомов заболевания, а снижение гормона роста в сыворотке крови отмечается у 50-70% леченых больных. Однако снижение уровня СТГ в крови ниже 5 нг/мл встречается редко, причем в случае отмены парлодела часто вновь отмечается повышение содержания гормона роста в крови. Поэтому парлодел в основном используется как симптоматическая терапия после хирургического вмешательства или после применения одного из видов лучевого лечения. Помимо парлодела, для лечения акромегалии применяются и другие агонисты дофамина (метизергид, лерготрил, перголид, лизурид и каберголин).

Инфузия соматостатина быстро нормализует секрецию СТГ у больных акромегалией. Однако в связи с непродолжительностью действия (период его полураспада около 3 мин) после окончания инфузии соматостатина уже через несколько часов секреция гормона роста восстанавливается до уровня, наблюдаемого до лечебной процедуры. Поэтому соматостатин не используется для лечения акромегалии. Получение аналогов соматостатина и, в частности, октреотида (сандостатин), у которого период полураспада в сыворотке крови составляет около 90 мин, изменило отношение к возможности медикаментозного лечения акромегалии. Длительность ингибирующего действия на высвобождение СТГ составляет как у здоровых, так и у больных акромегалией более 8 ч. При подкожном введении сандостатин более чем в 20 раз сильнее ингибирует высвобождение гормона роста, чем соматостатин. И второе преимущество сандостатина заключается в том, что он более чем в 22 раза сильнее угнетает секрецию СТГ, чем инсулина. У соматостатина влияние на ингибирование секреции инсулина выражено значительно сильнее. Таким образом, у сандостатина более выражена селективность влияния на секрецию гормона роста. Результаты международного многоцентрового исследования (A. Harris и соавт., 1988), в котором проанализированы данные лечения 178 больных, показали, что у 88% больных имелись клинические признаки улучшения различных проявлений акромегалии. Так, клиническое улучшение течения парастезии отмечено у 87%, головной боли – у 84%, мышечной слабости – у 72%, проявлений туннельных симптомов – у 71%, потливости – у 67%, сонливости – у 65%, уменьшения отечности мягких тканей – у 61%, нейропатии – у 61%, артралгии (остеоартритов) – 58%, окружности пальца кисти (по кольцу) – 55%, уменьшение кистей и стоп – у 51%, улучшение черт лица – у 45%, гипертрихоз (гирсутизм) – у 23% больных. У некоторых больных при лечении соматостатином в течение 6 месяцев размеры языка уменьшились вдвое. Размер опухоли гипофиза уменьшился на 20-80% у 1/3 обследованных больных, что было подтверждено исследованиями с помощью ЯМР-томографии. Снижение уровня СТГ и ИФР 1 в сыворотке крови более чем на 50% отмечено у всех леченых больных, а почти у половины содержание гормона роста было ниже 5 нг/мл. Наш опыт применения сандостатина для лечения больных акромегалией полностью согласуется с представленными данными. Сандостатин назначают по 100 мкг подкожно 3 раза в день. Следует отметить, что у некоторых больных эффективная доза препарата (нормализующая секрецию СТГ) составляет 100 мкг в сутки, тогда как у других необходимо ее увеличение до 1000 и даже 1500 мкг в сутки (G. Sassolas и соавт., 1989), что связано с гетерогенностью и количеством рецепторов к соматостатину на мембранах клеток аденомы гипофиза. Показано также, что в ряде случаев более выраженное угнетение секреции СТГ наступает при комбинированной терапии сандостатином и парлоделом. Лечение сандостатином может сопровождаться побочными явлениями в виде снижения аппетита, тошноты, рвоты, болей в животе, повышенного газообразования в кишечнике, частого стула, диареи, стеатореи и более редко – растяжения живота, сильной боли в эпигастральной области. Перечисленные побочные явления со стороны желудочно-кишечного тракта уменьшаются, если до и после инъекции сандостатина в течение нескольких часов исключить прием пищи. Несмотря на то что введение сандостатина ухудшает постпрандиальную толерантность к глюкозе, персистирующая гипергликемия при длительном применении сандостатина встречается редко. Сандостатин угнетает сократимость желчного пузыря и в 10-15% случаев выявляется желчнокаменная болезнь, которая, как правило, протекает бессимптомно. Для снижения риска образования камней в желчном пузыре, как и других побочных явлений, рекомендуется инъекции сандостатина осушествлять через 2-3 ч после приема пищи. С учетом влияния сандостатина на уменьшение размеров аденомы его применение целесообразно перед проведением хирургического лечения, а также в случае рецидива или неэффективности проведенного лучевого лечения акромегалии. При акромегалии, вызванной эктопированной секрецией СТГ или соматолиберина, необходим поиск первичной опухоли, ответственной за развитие заболевания, и ее хирургическое удаление приводит к ремиссии заболевания. За последнее время появились работы о клиническом применении ланреотида (нового аналога соматостатина) для лечения акромегалии (I. Heron и соавт., 1993). Ланреотид, как и сандостатин, вызывает снижение на 60% содержания инсулина в сыворотке крови (T. Wolthers и соавт., 1994). Одновременно отмечается дозо-зависимое увеличение уровня белка-1, связывающего ИФР. Длительность биологического влияния нового аналога соматостатина позволила авторам высказать заключение о перспективах применения этого препарата, как и сандостатина, при различных заболеваниях, включая акромегалию. Эффективность проводимого лечения акромегалии, наступление и длительность стабилизации заболевания оцениваются с помощью пробы с тиролиберином или проведения глюкозотолерантного теста. Восстановление и нормализация реакции высвобождения гормона роста на эти вещества свидетельствует о сохраняющейся ремиссии болезни.

Прогноз. Успешная терапия заболевания, как правило, приводит к стабилизации процесса, и больные в течение многих лет сохраняют трудоспособность. В некоторых случаях ремиссия болезни наступает спонтанно вследствие кровоизлияния в гипофиз с последующим развитием синдрома “пустого турецкого седла” – состояния, при котором ткань гипофиза лишь частично заполняет объем турецкого седла, тогда как остальное пространство гипофизарной ямки занято спинномозговой жидкостью. Указанный синдром может развиться не только после кровоизлияния в гипофиз, но и после нейрохирургических вмешательств, облучения аденом гипофиза или после длительного лечения агонистами дофамина (парлодел, лизурид и др.).

При прогрессирующем росте опухоли гипофиза наблюдаются симптомы сдавления зрительных нервов, сужение полей зрения вплоть до полной слепоты. Такие больные должны быть направлены к нейрохирургу для оперативного лечения. Причиной смерти больных акромегалией являются сердечно-сосудистые заболевания и болезни легких.

Течение заболевания у больных, страдающих гигантизмом, так же как и при акромегалии, зависит от эффективности проводимого лечения. В некоторых случаях смерть может наступить от кровоизлияния в растущую аденому гипофиза или вследствие недостаточности аденогипофиза – пангипопитуитаризма. Сниженная сопротивляемость организма может быть причиной смерти от острых воспалительных заболеваний.