Михаил Бушма. «Всё лекарство и все яд. Будет вещество лекарством или ядом зависит от дозы»

«Всё лекарство и все яд.
Будет вещество лекарством или ядом зависит от дозы»

(Парацельс)

Классификация: 1) «внешние», 2) «внутренние».

«Внешние» (рис. 4.1)

Рисунок 4.1. «Внешние» факторы, влияющие на фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных средств

1. Связанные с окружающей средой

Сезон. [Например, летом после приёма тетрациклина возможны солнечные ожоги (↑ чувствительность кожи к уль-трафиолету)].

Температура. [Например, в жаркую погоду лекарственные средства, угнетающие ЦHC, действуют сильнее].

Давление 0₂. [Например, вызываемая эпинефрином тахикардия лучше переносится при ↑ парциальном давлении 0₂ и хуже в горах].

2. «Внешние» факторы, связанные со свойствами лекарственных средств

Растворимость. Справедлива поговорка «Вещества не действуют, если не растворяются». [Например, растворимый ВаСО_з ядовит, а нерастворимый BaS0₄ не ядовит].

Радикалы. [Например, барбитуровая кислота. Не активна. Ее производное – фенилэтилбарбитуровая кислота (фенобарбитал) в малых дозах – успокаивающее и спазмолитик. Входит в состав корвалола и валокордина. В средних дозах – снотворное и противосудорожное] (рис. 4.2).

Рисунок 4.2. Строение барбитуровой кислоты и ее производного – фенобарбитала

Изомерия. Большинство лекарственных средств существует в виде: 1) право- и 2) левовращающихся форм. Одна из них более эффективна. Это связано как с фармакокинетическими, так и с фармакодинамическими особенностями. Особенности фармакокинетики. Белки-переносчики лучше переносят через мембраны левовращающиеся большие водорастворимые молекулы, чем правовращающиеся. Особенности фармакодинамики. Если представить рецептор в виде перчатки, в которую должно войти лекарственное средство (рука), становится понятным, почему «левосторонние» изомеры более эффективны при связывании с рецептором для «левой руки». К сожалению, большинство лекарственных средств продаются в виде рацемической смеси. В результате больные получают дозы лекарственных средств, которые на 50% и > неактивны или токсичны.

Сила действия изомеров (табл. 4.1).

Таблица 4.1. Зависимость действия лекарственных средств от стереоизомерии

Полярность. [Например, кислота ацетилсалициловая. Слабая кислота. Всасывается при кислой рН (в желудке; не заряжена, гидрофобная). Если принимать натощак, действие развивается быстрее, чем после еды (приобретает заряд, становится водорастворимой)]. Полярные (водорастворимые) молекулы плохо растворимы в липидах мембран. Плохо всасываются.

3. «Внешние» факторы, связанные с поступлением лекарственных средств в организм

Лекарственная форма. [Например, лекарственное средство в жидкой форме обладает бóльшей биодоступностью. Действует быстрее и сильнее].

Путь введения. [Например, при внутривенном введении лекарственное средство действует быстрее, сильнее и менее продолжительно, чем при приёме внутрь] (табл. 4.2).

Таблица 4.2. Зависимость силы действия лекарственных средств от пути введения

Доза. Это количество лекарственного средства, назначаемого человеку или животному с лечебной, профилактической, диагностической и реабилитационной целью. Определяет: 1) скорость, 2) характер, 3) силу, 4) продолжительность действия.

Классификация (рис. 4.3)

Рисунок 4.3. Классификация доз

Минимальная – появление лечебного или токсического действия.

Средняя – лечебное или токсическое действие средней степени выраженности.

Высшая – максимальное лечебное действие без токсичности или максимальное токсическое действие без смертельного исхода. В ↑ дозах лекарственные средства действуют и на неспецифические рецепторы. Развивается токсичность.

Зависимость действия лекарственных средств от дозы. Действие ↑ с ↑ дозы, но не всегда. Последнее объясняется тем, что концентрация лекарственного средства в месте действия зависит от: 1) всасывания, 2) распределения, 3) биотрансформации, 4) выведения. Редко бывает линейная зависимость силы действия от дозы. Чаще наблюдается S-образная, гиперболическая, параболическая зависимость (рис. 4.4).

Рисунок 4.4. Зависимость действия лекарственных средств от дозы. [Примечание: 1 – морфин, 2 – ацетилхолин, 3 – общие анестетики,
4 – неопиоидные анальгетики]

Это объясняется следующим. Действие лекарственных средств реализуется через рецепторы. До определенных пределов ↑ концентрации лекарственных средств в тканях вызывает ↑ силы их действия, так как возрастает количество лекарственно-рецепторных комплексов. Когда происходит насыщение рецепторов, дальнейшее ↑ дозы не сопровождается ↑ эффекта.

С изменением дозы возможно не только количественное, но и качественное изменение эффекта. См. выше (фенобарбитал).

Широта терапевтического действия. Это отношение токсической дозы к лечебной. Отражает безопасность лекарственных средств. Большáя величина указывает на широкую границу между лечебной и токсической дозами.

Терапевтический индекс. Рассчитывают на животных. В числителе – доза, вызывающая гибель 50% животных; в знаменателе – доза, вызывающая лечебный эффект средней степени выраженности у 50% животных. Чем ↑ величина, тем безопаснее лекарственное средство (рис. 4.5).

Рисунок 4.5. Терапевтический индекс варфарина и пенициллина

Фармацевтическая несовместимость. Это взаимодействие лекарственных средств вне организма (например, в шприце) с образованием малоактивных продуктов. [Например, эпинефрин. Не совместим со щелочью (разрушается)]. Поэтому при введении нескольких лекарственных средств в одном шприце необходимо знать об их совместимости.

Комбинированное действие лекарственных средств. При одновременном введении 2-х и более лекарственных средств в организме может происходить: 1) синергизм, 2) антагонизм,
3) синергоантагонизм.

Синергизм. Это ↑ эффектов. Бывает: 1) суммированный,
2) потенцированный.

Суммированный. Бывает при введении лекарственных средств, влияющих на одни и те же рецепторы или имеющих одинаковые механизмы действия. [Например, суммируется сокращение кишечника ацетилхолином и карбахолом, которые возбуждают один и тот же рецептор].

Потенцированный. Бывает при введении лекарственных средств, действующих на различные рецепторы или имеющих различные механизмы действия. [Например, хлорпромазин потенцирует действие ингаляционных анестетиков].

Использование синергизма в медицине. Потенцированного – для получения лечебного действия от мéньших доз лекарственных средств.

Антагонизм. Это взаимодействие лекарственных средств в организме, в результате которого ↓ или исчезают эффекты одного из них или обоих (табл. 4.3).

Таблица 4.3. Фармакологические эффекты, возникающие при комбинации лекарственных средств

Виды антагонизма: 1) прямой, 2) непрямой, 3) конкурентный, 4) неконкурентный.

Прямой. Проявляется между веществами, близкими по строению. [Например, фолиевая кислота. Необходима бактериям. Не проникает в их клетки. Бактерии синтезируют её из парааминобензойной кислоты (ПАБК) и птеридина. Стрептоцид близок по строению к ПАБК. Конкурирует с ней за дигидро-птероатсинтетазу в синтезе фолата. Нарушается синтез витамина. Бактерии погибают] (рис. 4.6).

Рисунок 4.6. Строение ПАБК и стрептоцида

Непрямой. Это антагонизм между лекарственными средствами, действующими на различные рецепторы и вызывающими противоположные эффекты. [Например, сужение зрачка, вызванное ацетилхолином, устраняется эпинефрином, который возбуждает мышцы-антагонисты].

Конкурентный. Лекарственное средство конкурирует с естественным регулятором за связывание с рецептором (см. стрептоцид).

Неконкурентный. См. выше (зрачок). Ацетилхолин и эпинефрин не конкурируют за рецептор. У них разные рецепторы.

Антагонизм может быть следствием взаимодействия веществ в организме, в результате которого прекращается их действие. [Например, унитиол. Связывает SH-группами тяжелые металлы и сердечные гликозиды. Устраняет их токсичное действие на белки, содержащие SH- группы].

Синергоантагонизм. Одни эффекты веществ ↑, другие ↓. [Например, при комбинации празозина (a-адреноблокатор) с эпинефрином (b-,a-адренергический агонист) стимулирующее действие эпинефрина на a-адренорецепторы ↓ (заблокированы празозином), а на b-адренорецепторы ↑ (весь эпинефрин возбуждает b-адренорецепторы). В результате, на фоне празозина, эпинефрин не ↑, а ↓ АД].

Использование антагонизма в медицине. 1. Для устранения побочного действия лекарственных средств. 2. При отравлениях.

Зависимость действия лекарственных средств от длительности введения. [Например, при длительном применении барбитуратов действие ↓ из-за ↑ их метаболизма в печени].

«Внутренние» факторы, влияющие на фармакокинетику и фармакодинамику (рис. 4.7)

Рисунок 4.7. «Внутренние» факторы, влияющие на фармакокинетику и фармакодинамику

1. Биологический объект

Видовые особенности. [Например, кролики. Легко переносят смертельные для человека дозы атропина. Механизм. Имеется атропиназа, разрушающая атропин ].

Этнические особенности. [Например, у монголоидов чаще встречается недостаточность альдегиддегидрогеназы. Более чувствительны к спирту этиловому, чем европеоиды].

Возраст. [Например, у маленьких детей с бронхиальной астмой β-адренергические агонисты малоэффективны из-за недоразвития β-адренорецепторов. У стариков лекарственные средства, действующие на сердечно-сосудистую систему, вызывают чрезмерные эффекты из-за замедления компенсаторных рефлексов с барорецепторов (атеросклероз)].

Особенности назначения лекарственных средств детям и пожилым

Особенности детей. 1. рН желудочного сока до 1 года близка к нейтральной, желудок опорожняется нерегулярно (нерегулярное, непредсказуемое всасывание). Поэтому лекарственные средства лучше назначать инъекционно. 2. В кишечнике до 1 года мало микрофлоры. 3. Низкая способность печени к биотрансформации + замедление удаления с желчью (из-за слабого желчеотделения) – лекарственные средства кумулируют. 4. При накожном применении ↑ всасывание, возможна интоксикация. 5. Связывающая способность белков ↓ («перегружены» билирубином и другими метаболитами), действие ↑. 6. Объем жидкости у детей ↑ (70–85 % от массы тела), чем у взрослых (50–60 %), поэтому объем распределения водорастворимых лекарственных средств у детей ↑, чем у взрослых, а жирорастворимых – ↓. 7. Выделение с мочой ↓, возможна кумуляция. 8. Гематоэнцефалический барьер недоразвит. Более чувствительны к лекарственным средствам, действующим на ЦНС. 9. Недоразвиты рецепторы (см. выше пример с бронхиальной астмой).

Особенности пожилых. 1. Старение. 2. Сочетанная патология. Это сопровождается: ↑ числа побочных эффектов, ↓ биодоступности (из-за ↑ рН в желудке, замедления его эвакуации). 3. ↓ Связывание лекарственных средств с альбумином (из-за ↓ его содержания). 4. ↓ Биотрансформация лекарственных средств из-за ↓ активности ферментов. 5. ↓ Элиминация с мочой из-за: ↓ почечного кровотока (атеросклероз), ↓ массы почек как следствие ↓ числа нефронов (к 60 годам ≈ на 30 %), ↓ канальцевой экскреции. 6. ↓ Объем распределения водорастворимых лекарственных средств из-за ↓ массы воды, мышц, ↑ липидов.

Другие особенности пожилых. Лекарственные средства, действующие на ЦНС, часто нарушают сознание (угнетение, заторможенность). Действующие на сердечно-сосудистую систему – чрезмерные эффекты (см. выше).

Резюме. Чувствительность детей и пожилых к лекарственным средствам ↑. Дозу ↓.

Зависимость действия лекарственных средств от пола.
[Например, сон, вызванный гексобарбиталом у крыс-самок, ≈ 50 мин., у самцов ≈ 21 мин. Зависит от андрогенов. Кастрация самцов и введение им эстрогенов выравнивают различия].

Генотип. [Например, у людей с малоактивной псевдохолинэстеразой остановка дыхания после введения суксаметония длится не 2–3 минуты, как у большинства, а 2–3 и более часов. Механизм. ↓ Скорость разрушения суксаметония ].

Фенотип. [Например, у тучных людей гидрофобные лекарственные средства кумулируют в бóльшей степени, чем у худощавых].

2. Зависимость действия лекарственных средств от физиологии организма

Питание. [Например, большие количества тирамина в старом сыре могут вызвать гипертонический криз и смерть от инсульта у больных, принимающих ингибиторы МАО].

Беременность. [Например, у женщин-наркоманок рождаются дети с зависимостью от опиоидов].

Лактация. [Например, антибиотики, применяемые ма-терью, с молоком получает ребенок. Развивается дисбактериоз].

Стресс. [Например, холерики более чувствительны к стимуляторам ЦНС].

Циркадные ритмы. Их изучает хронофармакология. Это наука, изучающая взаимодействие лекарственных средств с организмами в зависимости от ритмов (суточных, сезонных и т.д.).

Влияние биоритмов на действие лекарственных средств. [Например, сульфаниламиды медленнее выводятся с мочой ночью, когда рН мочи сдвигается в кислую сторону].

3. Зависимость действия лекарственных средств от патологического состояния

Заболевания. [Например, сердечные гликозиды не действуют на здоровое сердце. На сердце с недостаточной деятельностью оказывают отчетливое лечебное действие].

Алкоголизм. [Например, метронидазол вызывает выраженное побочное действие только у пьющих].

Курение. Компоненты табачного дыма ↑ биотрансформацию лекарственных средств. Их эффективность ↓.

Клиническая фармакология. Это наука, изучающая действие лекарственных средств на здорового и больного человека. Разрабатывает методы изучения действия лекарственных средств в клинических условиях.

Задачи клинического фармаколога. 1. Анализирует лечение с учетом подбора наиболее эффективных, безопасных и экономически выгодных лекарственных средств, осуществляет контроль их эффективности и безопасности. 2. Дает рекомендации по выбору оптимальных лекарственных форм, доз и путей введения лекарственных средств с учетом фармакокинетических параметров. 3. Разрабатывает научно обоснованную комбинированную терапию с учетом свойств лекарственных средств и особенностей течения заболевания, то есть индивидуализирует терапию. 4. Прогнозирует и выявляет побочное действие лекарственных средств, осуществляет его коррекцию и профилактику. 5. Проводит коррекцию лечения при недостаточной эффективности, появлении резистентности к лекарственным средствам, развитии побочных эффектов, непереносимости лекарственных средств. 6. Оказывает помощь при отравлениях лекарственными средствами.

Фармакогенетика. Это наука, изучающая генетически обусловленные различия в действии лекарственных средств. Различают: 1) наследственные дефекты ферментов, выявляемые при применении лекарственных средств; 2) атипичное действие лекарственных средств при наследственных болезнях обмена веществ.

Наследственные дефекты ферментов, выявляемые при применении лекарственных средств: 1) атипичные цитохромы Р450, 2) атипичная псевдохолинэстераза, 3) недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, 4) недостаточность ацетилтрансферазы, 5) акаталазия и гипокаталазия.

Атипичные цитохромы Р450. Нарушен синтез цитохромов (генетический дефект). [Например, мефенитоин медленно метаболизируется. Вызывает выраженное успокоение и атаксию после доз, которые хорошо переносятся больными с нормальной активностью цитрохомов Р450].

Атипичная псевдохолинэстераза. ↓ Активность (изменен аминокислотный состав). [Например, при введении суксаметония остановка дыхания длится не 2–3 минуты, как у большинства больных, а 2–3 и более часов из-за ↓ скорости разрушения суксаметония ].

Недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Наиболее распространенный дефект. Фермент участвует в образовании восстановленного глутатиона, который защищает мембраны эритроцитов от окислительного разрушения. При недостаточности фермента некоторые лекарственные средства (например, сульфаниламиды) вызывают гемолиз эритроцитов.

Недостаточность ацетилтрансферазы. [Например, одни больные туберкулезом хорошо переносят изониазид. У других появляются головная боль, головокружение, тошнота, рвота, боли за грудиной, тахикардия, полиневриты, раздражительность, малоссонница. Причина: дефект N-ацетилтрансферазы печени и медленный метаболизм изониазида. Он кумулирует. Развивается интоксикация].

Гипо- и акаталазия. Развивается альвеолярная гангрена, атрофия десен, выпадают зубы. ↑ Чувствительность к алкоголю, поскольку фермент участвует в метаболизме спирта этилового.

Толерантность. Это устойчивость (привыкание). Различают толерантность: 1) индивидуальную, 2) видовую.

Индивидуальная толерантность. Это ослабление действия лекарственных средств при их повторном применении у отдельного больного в сравнении с другими людьми, у которых они вызывали эффекты. Чаще развивается медленно. При этом ↓: 1) лечебное, 2) побочное, 3) токсическое действие лекарственных средств. Механизмы: 1) фармакокинетический (↓ всасывания, ↑ биотрансформации и выведения), 2) фармакодинамический (↓ чувствительности рецепторов).

1. Фармакокинетические механизмы толерантности

↓ Всасывания. [Например, привыкание к соединениям мышьяка обусловлено воспалением слизистой ЖКТ. Всасывание ↓. При парентеральном введении привыкание не развивается].

↑ Биотрасформации. [Например, привыкание к барбитуратам].

2. Фармакодинамический механизм толерантности

↓ Чувствительности рецепторов. [Например, привыкание к фосфорорганическим соединениям. Происходит «разборка» рецепторов (down-регуляция) ].

Видовая толерантность. [Например, атропин. В десятых долях миллиграмма у человека вызывает лечебное действие. Кролики переносят бóльшие дозы атропина. Механизм: у кроликов имеется атропиназа, разрушающая атропин ядовитых растений (белена, дурман). Это адаптация к среде обитания]. В целом, человек более чувствителен к лекарственным средствам, чем другие теплокровные.

Идиосинкразия. Это генетически обусловленная извращенная реакция организма на лекарственное средство. [Например, гемолиз эритроцитов при приеме сульфаниламидов. Причина – недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах. ↓ Уровень восстановленного глутатиона, защищающего эритроциты от гемолиза].

Явления, возникающие при повторном применении лекарственных средств: 1) толерантность, 2) тахифилаксия, 3) сенсибилизация, 4) кумуляция, 5) зависимость.

Толерантность. См. выше.

Тахифилаксия. Это быстрое (от минут до суток) развитие толерантности. [Например, неэффективность повторных доз нафазолина при насморке].

Сенсибилизация. Это ↑ чувствительности к лекарственным средствам, заключающееся в выработке антител. [Например, аллергия на свиной инсулин ].

Кумуляция. Это накопление в организме: 1) лекарственного средства (материальная), 2) его эффектов (функциональная).

Материальная кумуляция. [Например, кумулируют сердечные гликозиды].

Функциональная кумуляция. [Например, при длительном приеме резерпина развивается депрессия, приводящая к суициду].

Кумуляция возникает при повторном применении медленно удаляемых лекарственных средств. Чем чаще их назначают, тем скорее они накопятся и создадут ↑ концентрации в тканях.

Кумуляция возможна при повторном введении веществ, имеющих большой период полувыведения. Иногда она необходима для получения лечебного эффекта. [Например, повторное применение сердечных гликозидов приводит к их накоплению и созданию лечебной концентрации, необходимой для усиления систолы].

Кумуляция может привести к интоксикации. [Например, сердечные гликозиды вызывают нарушения сердечного ритма].

Особенно легко кумуляция достигается при недостаточности функции печени и почек. Поскольку у детей до 3-х лет функция этих органов недостаточна, явления кумуляции у них возникают легче, чем у взрослых. При назначении лекарственных средств детям, следует учитывать более длительный период их полувыведения, чем у взрослых. В любом возрасте заболевания печени и почек способствуют кумуляции лекарственных средств.

При заболеваниях печени кумулируют лекарственные средства, подвергающиеся в ней метаболизму. [Например, гиосцин ]. При заболеваниях почек – выделяющиеся с мочой (например, гентамицин). Больным с почечной недостаточностью лекарственные средства назначают в ↓ дозах и удлиняют промежутки между отдельными приемами.

Синдромы, развивающиеся при внезапной отмене лекарственных средств: 1) «отдачи», 2) абстиненции, 3) «отмены».

Синдром «отдачи». Лекарственное средство ↓ функцию. Его отменяют. Функция ↑ выше нормы. Болезнь обостряется. [Например, прием питьевой соды вызывает нейтрализацию HCl. Ее секреция компенсаторно ↑. Отмена антацида приводит к еще большему ↑ HCl].

Синдром абстиненции (лишения лекарственных средств). [Например, у наркоманов при внезапной отмене наркотиков]. Клиника синдрома абстиненции противоположна проявлениям действия лекарственных средств.

Синдром «отмены». [Например, длительно назначают преднизолон. Выработка собственных глюкокортикоидов прекращается из-за атрофии надпочечников. Отменяют преднизолон. Развивается острая надпочечниковая недостаточность].

Профилактика синдрома «отмены». 1. Медленное ↑ вначале и медленное ↓ перед отменой дозы лекарственных средств. 2. Медленное ↑ интервалов между их приемами. 3. Учет циркадных ритмов секреции эндогенных гормонов. [Например, утром – 2/3; днем – 1/3 суточной дозы глюкокортикоидов]. 4. «Лекарственные каникулы». [Например, при лечении ревматоидного артрита по четным дням дают преднизолон, по нечетным – кислоту ацетилсалициловую. В нечетные дни восстанавливается секреция глюкокортикоидов].

Виды лекарственной терапии: 1) профилактическая, 2) этиотропная, 3) симптоматическая, 4) заместительная, 5) патогенетическая.

Профилактическая. Предупреждение болезней. [Например, дезинфекция. Обязательна в очагах заразных заболеваний и операционных].

Этиотропная. Устранение причины заболевания. [Например, уничтожение микроорганизмов антибиотиками. Используют инфекционисты].

Симптоматическая. Устранение нежелательных симптомов. [Например, снятие боли морфином. Используют реаниматологи].

Заместительная. Замещение недостающих веществ в организме. [Например, инсулин при сахарном диабете. Используют эндокринологи].

Патогенетическая. Вмешательство в патогенез заболевания. [Например, закапывание фенилэфрина в нос при насморке вызывает сужение сосудов и ↓ выделений из носа]. Используют врачи различного профиля.

Побочное действие лекарственных средств. Этонежелательное, но неизбежное действие лекарственных средств в терапевтической дозе. [Например, трициклические антидепрессанты, устраняя депрессию, вызывают сухость во рту, диплопию]. Иногда побочное действие становится главным. [Например, анальгетик кодеин вызывает запоры. Это полезно при поносе].

Разновидности побочного действия лекарственных средств (рис. 4.8)

Тип А (зависимое от дозы)

Тип В (независимое от дозы)

Тип С (эффекты при длительном

применении)

Тип Д (отсроченные эффекты)

Рисунок 4.8. Побочное действие лекарственных средств

Тип А (зависимое от дозы). Предсказуемое, частое. Низкая летальность.

Тип В (независимое от дозы). Это реакции гиперчувствительности. Непредсказуемое, редкое, серьезное (например, анафилактический шок). Высокая летальность.

Тип С (эффекты при длительном применении). [Например, фиброз легких, вызванный метотрексатом ]. Часто развивается толерантность, лекарственная зависимость (например, «ломка» при использовании опиоидов); эффект «отмены» (например, артериальная гипертензия после внезапного прекращения приема празозина).

Тип Д (отсроченные эффекты): 1) канцерогенность (например, аденокарцинома влагалища у дочерей женщин, принимавших во время беременности диэтилстильбестрол), 2) нарушения репродуктивной функции, 3) тератогенность (например фенитоин).

Профилактика побочного действия лекарственных средств. Необходимо учитывать: 1) фармакологическую группу, 2) специфичность лекарственного средства, 3) возраст, 4) лекарственнометаболизирующую функцию печени, 5) выделительную функцию почек, 6) сопутствующие заболевания, 7) образ жизни.

Фармакологическая группа. Можно предсказать побочное действие.

Специфичность. [Например, преднизолон более ценный стероид, чем кортизон, так как при одинаковом противовоспалительном эффекте он ↓ задерживает Nа⁺].

Возраст. [Например, старикам дозу ↓ на 30 – 50%].

Лекарственнометаболизирующая функция печени. [Например, токсическое действие изониазида более выражено у «медленных ацетиляторов»].

Выделительная функция почек. [Например, при хронической почечной недостаточности лекарственные средства плохо удаляются и плохо связываются с белками из-за гипоальбуминемии. ↑ Количество несвязанного, фармакологически активного лекарственного средства].

Сопутствующие заболевания. [Например, НПВС могут обострить язву желудка].

Образ жизни. [Например, при физической нагрузке ↑ элиминация лекарственных средств].

Лекарственная аллергия. Это нежелательная реакция на лекарственное средство (антиген), обусловленная выработкой антител.

Классификация: 1) немедленного, 2) замедленного типа.

Немедленный тип лекарственной аллергии (анафилаксия). Развивается в пределах 1 часа с момента приема лекарственных средств (спазмы гладкой мускулатуры, ангионевротический отек, генерализованная крапивница, ринит, конъюнктивит, отек гортани).

Замедленный тип лекарственной аллергии. Развивается на 9–11 дни от начала лечения (лихорадка, сыпь, угнетение кроветворения).

Диагностика лекарственной аллергии: 1) кожная реакция, 2) уровень иммуноглобулинов до и после приема лекарственных средств.

Профилактика лекарственной аллергии. 1. Избегать длительного назначения лекарственных средств или близких по строению и действию аналогов. 2. Осторожность и тщательный контроль приема лекарственных средств больными, предрасположенными к лекарственной аллергии (бронхиальная астма, экзема, экссудативный диатез, нейродермит).

Лечение лекарственной аллергии. 1. Отмена лекарственного средства. 2. Стабилизаторы мембран тучных клеток (например, кромолин). 3. Блокаторы Н₁ рецепторов (например, дифенгидрамин). 4. Симптоматическая (противошоковая) терапия (например, эпинефрин). 5. Лекарственные средства, ↓ повреждение тканей (например, преднизолон).

Суперинфекции, вызываемые лекарственными средствами. Это возникновение дополнительной инфекции при лечении инфекции.

Разновидности суперинфекций: 1) дисбактериоз (вызывают бактерии), 2) кандидомикоз (вызывают грибы).

Причины суперинфекций. Это подавление антибиотиками широкого спектра (например, цефалоспоринами) нормальной флоры (например, в ЖКТ), которая в норме сдерживала размножение патогенной, выделяя антибиотики.

Лечение суперинфекций. 1. Идентификация микроорганизма, вызвавшего суперинфекцию. 2. Установление его чувствительности к химиотерапевтическим лекарственным средствам. 3. Назначение высокоэффективных антибиотиков (дисбактериоз) или противогрибковых лекарственных средств (кандидомикоз).

Профилактика суперинфекций. Избегать необоснованного назначения антибиотиков широкого спектра (особенно цефалоспоринов третьего поколения).

Отрицательное действие лекарственных средств на эмбрион и плод: 1) мутагенное, 2) тератогенное, 3) канцерогенное, 4) эмбриотоксическое, 5) фетотоксическое.

Мутагенное. Мутации ДНК.

Тератогенное. Может быть: 1) неморфологическим (например, дефекты психического развития младенцев, матери которых в период беременности принимали противосудорожные лекарственные средства); 2) морфологическим (например, нарушения развития зачатков зубов у плода при назначении беременным тетрациклина).

Канцерогенное. Это опухоли. [Например, прием беременными диэтилстильбестрола ↑ риск развития аденокарциномы влагалища у их дочерей].

Эмбриотоксическое. Это побочное действие лекарственных средств на плод до 12 недель.

Фетотоксическое. Это побочное действие лекарственных средств на плод после 12 недель.

Профилактика отрицательного действия лекарственных средств на эмбрион и плод. Избегать назначения лекарственных средств беременным в периоды: а) 1 неделя беременности – максимальный риск токсического действия лекарственных средств, приводящий к гибели зародыша до диагностики беременности); б) 3 – 6 недели – вероятность эмбриотоксического действия; в) перед родами; г) избегать назначения лекарственных средств, противопоказанных при беременности (например, тетрациклин связывает Са⁺⁺ и вызывает деформацию скелета у новорожденных).

Лекарственная зависимость (пристрастие). Это потребность в постоянном или периодически возобновляемом приеме лекарственных средств (например, морфина).

Токсикомания. Это потребность в постоянном или периодически возобновляемом приёме токсических веществ (например, вдыхание паров бензина).

Виды наркоманий: 1) психическая (например, кокаин); 2) физическая (например, спирт этиловый); 3) психическая + физическая (например, героин).

Психическая зависимость. Вещество вызывает чувство удовлетворения и психического подъема (кейф). Возникает желание периодически возобновлять или постоянно его вводить.

Физическая зависимость. Физические расстройства (например, «ломка»), развивающиеся после прекращения введения вещества. Заставляют больного возобновлять прием.

Вещества, вызывающие зависимость: 1) депрессанты ЦНС алкогольно-барбитуратного типа, 2) кокаин, 3) галлюциногены (например, ЛСД, мескалин, псилоцибин); 4) каннабиноиды (например, марихуана, гашиш); 5) опиоиды (например, морфин); 6) растворители (например, ацетон). Наиболее тяжелая зависимость – сочетание физической, психической зависимости и толерантности. [Например, морфиновая].

Медицинские и социальные аспекты борьбы и профилактики наркоманий. Во многих случаях развития наркоманий виноваты медицинские работники, назначающие опиоиды без достаточных оснований и контроля. Вероятность развития наркомании зависит от особенностей человека. У людей со слабой волей и низкой целеустремленностью зависимость может развиться после 3 – 4 инъекций морфина. Чаще – после 6–12 введений морфина, омнопона или 12–15 – промедола. У людей со слабо выраженным эйфорическими переживаниями и выраженным побочным действием опиоидов (тошнота, рвота, головокружение) пристрастие развивается редко.

РЕЗЮМЕ. Вариабельность действия лекарственных средств в популяции людей определяется «внешними» и «внутренними» факторами. Поэтому врач, назначая лекарственное средство, должен учитывать их вклад в развитие лечебного, побочного и токсического действия лекарственных средств.

ЧАСТЬ II.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ
НА ФУНКЦИИ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ