Михаил Бушма. «Знания, полученные с удовольствием, не забываются никогда»

«Знания, полученные с удовольствием, не забываются никогда»

(Альфред Мерсиер)

Фармакодинамика – наука об изменениях функций организма под влиянием лекарственных средств и о механизмах их действия. Или проще – это то, что «лекарственное средство делает с организмом».

Содержание фармакодинамики: 1) механизмы действия лекарственных средств, 2) их характер, 3) сила, 4) длительность.

Механизмы действия лекарственных средств: 1) действие на специфические рецепторы, 2) физико-химическое действие на мембраны, 3) прямое химическое взаимодействие.

Действие на специфические рецепторы. Лекарственное средство связывается: 1) со специфическим белком, локализованным в толще наружной мембраны, цитозоле, органеллах и 2) с ДНК. Изменяется скорость протекания биохимических реакций в клетке – фармакологический эффект.

Типы рецепторов: 1) регуляторные белки, 2) ферменты,
3) транспортные белки, 4) структурные белки, 5) ДНК.

Регуляторные белки. Через них сигнальная молекула (гормон, медиатор, фактор роста, лекарственное средство) передают информацию в клетку по одному из 4-х механизмов:
1) связывание с внутриклеточным рецептором, 2) регуляция внутриклеточной части трансмембранного рецептора, 3) регуляция открытия каналов для Na⁺ или Cl^-, 4) с участием G-белков.

Механизм 1. Связывание с внутриклеточным рецептором. Гидрофобная молекула (например, гидрокортизон) проникает в цитозоль клеток-мишеней. Связывается со специфическим белком (первый рецептор). Комплекс проникает в ядро. Связывается с ДНК (второй рецептор). Активируется геном. Синтезируются специфические ферменты. Изменяется метаболизм клетки – фармакологический эффект.

Механизм 2. Регуляция внутриклеточной части трансмембранного рецептора. [Например, инсулин ]. Лекарственное средство связывается с наружной частью трансмембранного рецептора. Активируется его внутриклеточная часть (тирозинкиназа). Фосфорилирует тирозин в составе ферментов. Изменяется метаболизм клетки – фармакологический эффект. [Например, глюкозапоступает в клетку].

Механизм 3. Регуляция открытия каналов для Na⁺ или Cl^- (см. ниже).

Механизм 4. С участием G-белков (см. ниже).

На рисунке 3.1 представлены механизмы передачи информации в клетку.

Рисунок 3.1. Механизмы передачи информации в клетку

Третий механизм передачи информации в клетку – регуляция открытия каналов для Na⁺ или Cl^-. Рассмотрим на примере регуляции ацетилхолином открытия каналов для Na⁺.

Передатчики нервного импульса (например, ацетилхолин) водорастворимы. Не проникают через гидрофобный слой наружной клеточной мембраны. Поэтому, чтобы получить сигнал от нервной системы и отреагировать на него изменением функции, в процессе эволюции клетки выработали «приемники сигналов». Они встроили в мембрану белки-рецепторы – своеобразные сенсоры, высокочувствительные датчики. [Например, никотиновый ацетилхолиновый рецептор]. Имеется ген, контролирующий его синтез. Через рецептор передается, в частности, импульс от одного нейрона на другой. Состоит из β-, γ-, δ- и двух α-субъединиц. Образуют цилиндрическую структуру. Когда 2 молекулы ацетилхолина из синаптической щели соединяются с двумя α-субъединицами, происходит изменение четвертичной структуры белка. В центре открывается гидрофильный канал. Na⁺ по градиенту проникает в клетку. Быстрота сигнала – милисекунды. Это важно для моментальной передачи информации через синапсы (рис. 3.2).

Рисунок 3.2. Никотиновый ацетилхолиновый рецептор

Четвертый механизм передачи информации в клетку – с участием G-белков. Включает: 1) трансмембранный белок-рецептор, 2) внутриклеточный G-белок, 3) трансмембранный эффекторный элемент (ферменты: аденилат- и гуанилатциклазы, фосфолипаза С; ионные каналы: калиевые, кальциевые). Наиболее широко распространен. Сигнальная молекула связывается с рецептором. Активируется G-белок. Изменяется функция эффекторного элемента (например, аденилатциклазы). Последний изменяет концентрацию внутриклеточного вторичного посредника (например, цАМФ). Фосфорилируются ферменты. Изменяется их активность – фармакологический эффект.

Классификация G-белков: 1) G_S (стимулируют), 2) G_I (ингибируют) эффекторный элемент.

Для чего нужны G-белки? Они ↑ передаваемый сигнал от милисекунд до десятков секунд. Экономится нервная энергия.

Рецепторы, сопряженные с G-белками, – «серпентинные» («змеиные»). Их полипептидные цепи пересекают мембрану 7 раз (рис. 3.3).

Рисунок 3.3. «Серпентинный» рецептор

К этому семейству принадлежат рецепторы для: 1) адренергических аминов, 2) серотонина, 3) ацетилхолина (мускариновые), 4) многих пептидных гормонов. С их помощью воспринимаются, в частности, запахи, свет.

Десенситизация рецепторов. После достижения высокого эффекта ответ клетки на лекарственное средство быстро ↓ и прекращается. [Например, нафазолин при насморке]. Десенситизация обратима. После перерыва в лечении повторное применение ведет к реакции, сравнимой по величине с начальной.

Механизм десенситизации. Между «серпентинным» рецептором и G-белком из цитозоля встраивается плоская молекула белка арристина. Он блокирует их взаимодействие. Сигнал не передается в клетку.

Down-регуляция рецепторов. При чрезмерной стимуляции рецептор погружается в цитозоль. Лизосомальные ферменты «переваривают» его до аминокислот. Мембрана, где был рецептор, восстанавливается. [Например, постоянный прием морфина приводит к down-регуляции опиоидных рецепторов. ↓ Эйфория у наркоманов. Для её поддержания они ↑ дозу] (рис. 3.4).

Исходное состояние После чрезмерной стимуляции

рецепторов

Рисунок 3.4. Схематическое изображение
down-регуляции рецепторов

Uр-регуляция рецепторов. Например, если перерезать аксоны, иннервирующие мышцу, она не получит сигнал на сокращение. Реакция мышцы – синтез дополнительных рецепторов. Они встраиваются в наружную мембрану миоцита. Клетка «хочет сократиться». Рецепторы особенно восприимчивы к ацетилхолину. Располагаются также вдали от синапсов (рис. 3.5).

Рисунок 3.5. Uр-регуляция никотиновых ацетилхолиновых
рецепторов в денервированной клетке скелетной мышцы

Вторичные посредники. «Серпентинный» рецептор принимает сигнал. G-белок его ↑. Эффекторный элемент реализует сигнал в фармакологический эффект за счет синтеза вторичных посредников: 1) цАМФ, 2) цГМФ, 3) диацилглицерола, 4) инозитолтрифосфата.

1. цАМФ

Механизм действия. Фосфорилирование белков.

Действие. Участвует в передаче следующих сигналов:
1) регуляция синтеза стероидов в половых железах и надпочечниках – эффекты фолликулостимулирующего гормона и кортикотропина; 2) ↑ частоты и силы сокращений сердца, мобилизация энергии при стрессе за счет распада гликогена в гепатоцитах и триглицеридов в адипоцитах, расслабление гладких мышц – эффекты эпинефрина и изопреналина; 3) задержка воды почками – эффекты вазопрессина; 4) поддержание гомеостаза Са⁺⁺ – эффекты паратиреоидина и др. Когда нервный или гормональный сигнал завершается, эффекты цАМФ прекращаются путем его разрушения фосфодиэстеразой. Один из механизмов лечебного действия кофеина –↓ распада цАМФ.

2. цГМФ

Механизм действия. См. цАМФ.

Действие. В отличие от цАМФ, участвует в передаче сигнала лишь в некоторых типах клеток. В слизистой кишечника и мышцах сосудов функционирует параллельно с цАМФ, как запасной. Расслабляет мышцы сосудов.

Диацилглицерол и инозитолтрифосфат. Некоторые гормоны, медиаторы, факторы роста и лекарственные средства связываются с «серпентинным» рецептором. Сигнал ↑ G-белок. Он активирует фосфолипазу С. Последняя расщепляет фосфолипиды плазматической мембраны. Образуются: диацилглицерол, инозитолтрифосфат.

3. Диацилглицерол

Механизм действия. Активирует протеинкиназу С. Фосфорилируются ферменты. Изменяется их активность (рис. 3.6).

Рисунок 3.6. Эффекты диацилглицерола (ДАГ) и
инозитолтрифосфата (ИТФ)

4. Инозитолтрифосфат

Механизм действия. Высвобождает Са⁺⁺ из внутриклеточных хранилищ в цитозоль (рис. 3.6). Он изменяет функции клетки. Например, провоцирует сокращение гладких мышц. Через диацилглицерол действует литий.

Лекарственные средства как агонисты и антагонисты лигандов. Лекарственные средства, возбуждающие рецептор, – агонисты. [Например, холинергические агонисты. Возбуждают рецепторы ацетилхолина].

Классификация агонистов: 1) полные, 2) частичные.

Полные. Вызывают максимальный эффект, подобно эндогенным лигандам.

Частичные. Эффект слабее, чем у эндогенных лигандов.

Вещества, препятствующие действию агонистов – антагонисты (блокаторы).

Ферменты, как рецепторы лекарственных средств. При связывании с ними они ингибируются или (реже) активируются. [Например, дигидрофолатредуктаза – рецептор метотрексата ].

Транспортные белки, как рецепторы лекарственных средств. [Например, Nа⁺-К⁺-АТФаза – рецептор сердечных гликозидов].

Структурные белки, как рецепторы лекарственных средств. [Например, тубулин – рецептор колхицина ].

Участки ДНК, как рецепторы лекарственных средств (см. выше).

При взаимодействии лекарственных средств с рецептором образуется комплекс. Развивается фармакологический эффект. Его величина пропорциональна: 1) количеству комплексов,
2) силе взаимодействия лекарственного средства с рецептором.

В процессе эволюции организм не выработал специальных рецепторов для лекарственных средств. Они «эксплуатируют» рецепторы медиаторов, гормонов, факторов роста. Почти все лекарственные средства (за исключением мазей, присыпок) действуют через фармакологические рецепторы.

Для возбуждения или блокады рецепторов и получения лечебного действия используют как эндогенные лиганды (например, эпинефрин), так и лекарственные средства, обладающие сродством к рецепторам. Часто они – структурные аналоги эндогенных лигандов. [Например, изопреналин ].

Классификация рецепторов. По их чувствительности к лигандам. [Например, чувствительные к ацетилхолину – холинергические, адреналину – адренергические].

Некоторые лекарственные средства возбуждают рецептор не путем взаимодействия с ним, а за счет: 1) высвобождения медиаторов из связанной формы (например, амфетамин),
2) ингибирования ферментов, разрушающих медиатор (например, физостигмин).

Рецепторы занимают небольшую часть наружной клеточной мембраны. [Например, ацетилхолиновые – 1/6000].

Второй механизм действия лекарственных средств - физико-химическое действие на мембраны. [Например, присыпки. Предохраняют пораженную кожу от раздражения].

Третий механизм действия лекарственных средств – прямое химическое взаимодействие. Лекарственное средство взаимодействует с молекулами. [Например, антидоты].

Конечные фармакологические эффекты, вызванные лекарственными средствами. Изменения, вызываемые всеми лекарственными средствами, имеют общие черты. Состоят либо в ↑ до нормы (тонизирование) и сверх нормы (возбуждение) деятельности органов. Либо в ↓ до нормы (успокоение), ниже нормы (угнетение), или в прекращении деятельности органов (паралич) (рис. 3.7).

Рисунок 3.7. Конечные фармакологические эффекты

Виды действия лекарственных средств (рис. 3.8)

Рисунок 3.8. Виды действия лекарственных средств

Местное. Эффект развивается на месте применения. [Например, при нанесении присыпки на кожу развивается местный подсушивающий эффект].

Рефлекторное. Действие на нервные окончания. [Например, при вдыхании паров раствора аммиака 10% при обмороке раздражаются окончания тройничного и верхнегортанного нервов в дыхательных путях. Возбуждаются дыхательный, сосудодвигательный центры и ядра вагуса. Углубляется дыхание, ↑ тонус сосудов и АД, развивается брадикардия. Доставка О₂ в мозг ↑. Обморок проходит] (рис. 3.9).

Рисунок 3.9. Механизм рефлекторного действия
раствора аммиака 10% (NH₄OH)

Резорбтивное действие. Действие после резорбции (всасывания) лекарственного средства. Бывает: 1) центральным,
2)периферическим.Центральное – влияние на ЦНС. Периферическое – на органы и ткани.

Влияние лекарственных средств на один и тот же орган за счет центральных и периферических эффектов может не совпадать или даже быть противоположным. [Например, кофеин.
1. Действует на метаболизм в сосудах и расширяет их (периферическое действие). 2. Возбуждает сосудодвигательный центр. Поток сосудосуживающих импульсов к тем же сосудам ↑. Они суживаются. Конечный эффект зависит от исходного состояния сосудистого тонуса (расширенные сосуды суживаются, спазмированные – расширяются)].

Избирательное действие. Это действие лекарственных средств на биохимические процессы в одном органе. [Например, механизм действия сердечных гликозидов связан с блокадой транспорта Na⁺ и К⁺ через клеточные мембраны, который происходит во всех клетках. Однако только в сердечной мышце их действие настолько выражено, что используется с лечебной целью. Избирательно действуют на миокард. Это объясняется присутствием в сердце специфической Na⁺-K⁺-АТФазы, которую они блокируют].

Общеклеточное действие. Лекарственные средства влияют на биохимические процессы в большинстве клеток в ↑ дозах. [Например, цитостатики при лечении рака].

Прямое действие. Действие на орган. [Например, сердечные гликозиды прямо стимулируют миокард].

Косвенное действие. Влияние и на другой орган. [Например, ↑ мочеотделения под влиянием сердечных гликозидов у больных с недостаточностью кровообращения является следствием: 1) ↑ систолы, 2) ↑ кровоснабжения почек, 3) ↓ секреции и ↑ инактивации альдостерона].

Обратимое действие. Характерно почти для всех лекарственных средств. [Например, эпинефрин вызывает тахикардию. Через некоторое время сердечная деятельность нормализуется].

Необратимое действие. [Например, при появлении бородавок на коже их прижигают кислотой. Наступает некроз – необратимый процесс].

Главное действие. Это действие, ради которого лекарственное средство применяется. [Например, обезболивающее у морфина ].

Побочное действие. Это нежелательное, но неизбежное действие лекарственных средств в лечебных дозах. [Например, морфин вызывает эйфорию. Последняя – причина наркомании].

Токсическое действие. Это: 1) передозировка, 2) ↑ чувствительность организма к обычным дозам.

Действие лекарственных средств может быть следствием вторичных сдвигов в организме. [Например, при введении физостигмина первичная реакциясо стороны сердца заключается в ↓ активности холинэстеразы. Ацетилхолин не разрушается. ↑ Его содержание в синапсах блуждающего нерва. Развивается брадикардия и ↓ АД. После этого следует вторичная компенсаторная реакция – ↑ выброс эпинефрина. Развивается тахикардия. Первичное действие физостигмина на сердце – ↓, а вторичное – ↑ частоты сокращений сердца].

Избирательность действия лекарственных средств. Нет лекарственных средств, избирательно действующих на рецептор, орган или патологический процесс. Они имеют и другое действие, наряду с действием, ради которого применяются. [Например, морфин обладает обезболивающим действием. Вместе с тем, ↓ дыхание, кашель, диурез; вызывает успокоение, запор, бронхоспазм]. Чем более избирательно действует лекарственное средство, тем оно лучше. Одни вещества в терапевтических дозах ↑ функции органов, другие – ↓.

Эффективность. Это максимальное действие, вызываемое лекарственным средством. Зависит от: 1) количества лекарственно-рецепторных комплексов; 2) степени, с которой активированный рецептор вызывает клеточный ответ. Вещества А, В, Г (рис. 3.10) обладают одинаковой максимальной эффективностью, а вещество Б – минимальной.

Рисунок 3.10. Кривые доза-эффект

Сила действия. Это доза, вызывающая эффект, равный половине от максимального. Определяется количеством лекарственных средств, участвующих в формировании эффекта. В малых дозах действуют сильнодействующие лекарственные средства. Сродство к рецептору – важный фактор, определяющий силу действия. По силе действия лекарственные средства располагаются в следующем убывающем ряду: Б > А > В > Г (рис. 3.10).

Если вещество А – полный агонист, то вещество Е в кривой Е+А – обратимый конкурентный антагонист. [Примечание. На фоне постоянной концентрации антагониста Е, низкие концентрации полного агониста А не вызвали эффекта. По мере ↑ концентрации агониста А, произошло вытеснение антагониста Е с рецепторов с развитием максимального эффекта вещества А. Однако кривая доза-эффект сдвинулась вправо, в сторону бóльших концентраций агониста А] (рис. 3.10).

Если вещество А – полный агонист, то вещество Б – частичный агонист. [Примечание. Его максимальный эффект меньше, чем у полного агониста] (рис. 3.10).

Если вещество А – полный агонист, то вещество Д в кривой Д+А – необратимый неконкурентный антагонист. [Примечание. На фоне постоянной низкой концентрации антагониста Д полный агонист А не вызвал максимального эффекта. Это означает, что антагонист Д необратимо связался с частью рецепторов. Эффект агониста А проявился только в результате возбуждения свободных от антагониста Д рецепторов. Величина кривой доза-эффект (Д+А) снизилась, по сравнению с кривой А] (рис. 3.10).

Эффект вещества Г нарастает быстро. Это объясняется вовлечением многих механизмов в его развитие. [Например, ↓ АД может происходить за счет угнетения сосудодвигательного центра + блокады адренорецепторов + мочегонного действия] (рис. 3.10).

Эффекты веществ А и В нарастают медленнее. Обусловлены одним механизмом (рис. 3.10).

РЕЗЮМЕ. Лекарственные средства преимущественно действуют через рецепторы, созданные для эндогенных регуляторных молекул (медиаторы, гормоны, факторы роста). В конечном итоге изменяется скорость протекания нормальных биохимических реакций в клетках – фармакологический эффект.