Кетоконазол

Механизм действия. ↓ Синтез гормонов в надпочечниках и половых железах.

Применение. Синдром Кушинга, микозы.

Гормоны средней зоны коры надпочечников. Средняя (пучковая) зона секретирует глюкокортикоиды: кортизол, кортизон, кортикостерон, 11-дезоксикортизол, 11-дегидрокорти-костерон.

Биологическая роль

Участие в метаболизме. ↑ Глюконеогенез за счет: 1) ↑ накопления аминокислот в печени и почках, 2) ↑ активности ферментов глюконеогенеза; 3) ↑ протеолиза и липолиза, обеспечивая строительными блоками и энергией синтез глюкозы. [Примечание. ↓ Глюкокортикоидов вызывает гипогликемию. Например, при стрессе].

↑ Устойчивости к стрессу. ↑ Глюкозу в плазме. Глюкокортикоиды обеспечивают организм энергией, необходимой для борьбы со стрессом (травма, страх, инфекция, кровотечение, заболевание, голод). Глюкокортикоиды ↑ АД (↑ сосудосуживающие действие катехоламинов). [Примечание. У людей с надпочечниковой недостаточностью при стрессе развивается гипотония].

Кроветворение. Глюкокортикоиды ↑ содержание эритроцитов, гемоглобина и нейтрофилов. [Примечание. ↑ В крови нейтрофилов – следствие ↑ их выхода из костного мозга и ↓ миграции в очаг воспаления – противовоспалительное действие]. ↓ Содержание эозинофилов, базофилов, моноцитов, лимфоцитов, макрофагов. [Примечание. ↓ Лимфоцитов и макрофагов приводит к развитию инфекций].

Действие на гормональную систему. Высокий уровень глюкокортикоидов ↓ секрецию АКТГ по принципу отрицательной обратной связи. ↓ Образование глюкокортикоидов, Т₃ и Т_4, а гормона роста – ↑.

Глюкокортикоиды, агонисты и антагонисты (рис.25.2)

Рисунок 25.2. Глюкокортикоиды, агонисты и антагонисты

Глюкокортикоиды и агонисты

Механизм действия. Связываются с внутриклеточным комплексом, состоящим из глюкокортикоидного рецептора и белка теплового шока. Затем последний высвобождается. Комплекс проникает в ядро. Взаимодействует с ДНК. ↑ Синтез специфических и-РНК, м-РНК и ферментов, обеспечивающих высокий уровень глюкозыв крови.

Применение: 1) с диагностической, 2) с лечебной целью.

С диагностической. Диагностика синдрома Кушинга (избыток глюкокортикоидов). Бывает при: 1) ↑ АКТГ, 2) опухоли надпочечника. Применяют дексаметазон. ↓ Секрецию кортизола у больных с избытком АКТГ и не ↓ при опухоли надпочечника.

С лечебной целью. 1) болезнь Адиссона, 2) вторичная и третичная недостаточность надпочечников, 3) врожденная гиперплазия надпочечников, 4) коллагенозы, 5) аллергия, 6) лейкозы.

Болезнь Адиссона. Это ↓ функции коркового слоя надпочечников. Диагностируется по отсутствию ответа больных на вводимый АКТГ]. Применяют гидрокортизон. Он идентичен природному кортизолу. 2/3 дозы вводят утром, 1/3 – после обеда. [Примечание. Цель схемы – приблизить уровень гормона к циркадному ритму кортизола. Его уровень в плазме максимальный в 8 часов. Повторно ↑ в 13 часов].

Вторичная и третичная надпочечниковая недостаточность. Развивается при ↓ образования кортикотропин-рилизинг гормона или АКТГ. [Примечание. Недостаточность минералокортикоидов менее выражена, чем глюкокортикоидов]. Применяют: 1) кортикотропин (↑ синтез и высвобождение надпочечниковых кортикостероидов), 2) гидрокортизон.

Врожденная гиперплазия надпочечников. Развивается при энзимопатиях ферментов синтеза кортикостероидов. Применяют недостающие кортикостероиды. Выбор гормона зависит от участка повреждения.

Коллагенозы. Применяют флуметазон, дексаметазон для ↓ покраснения и отека, жара и боли. Механизм. ↓ Уровень Т- и В-лимфоцитов, базофилов, эозинофилов и моноцитов. Уменьшают способность лейкоцитов и макрофагов отвечать на митогены и антигены, гистамин, простагландины и лейкотриены. Ингибируют действие кининов и иммунный ответ.

Аллергия (на лекарственные средства, сыворотку, переливание крови; бронхиальная астма, аллергические риниты). Не устраняют причину заболевания. ↓ Симптомы. [Примечание. Беклометазон в виде аэрозоля применяют при астме].

Лейкоз. [Примечание. Вызывают лейкопению].

Фармакокинетика. Гюкокортикоиды и агонисты назначают через рот, в вену, мышцу, местно. Всасываются в ЖКТ. > 90% связывается с кортикостероидсвязывающим глобулином и альбумином. Метаболизируются в печени. Выводятся почками. [Примечание. При ↓ функции печени удлиняется их период полувыведения].

Побочное действие. Подавляется гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось. Прекращение приема вызывает обострение заболевания и острую надпочечниковую недостаточность, которая может закончиться смертью. Для профилактики этого осложнения их вводят через день. Функция оси восстанавливается в день, когда гормон не вводят.

Остеопорозы, ↓ синтеза коллагена (тормозится заживление ран) и миопатия. Последняя – следствие катаболизма белков мышц. [Примечание. Нарушение роста детей и язвы ЖКТ – следствие их катаболического действия]. Отеки, ↑ АД, застойная сердечная недостаточность (следствие задержки Na⁺ и воды). Колебания настроения (от эйфории до психозов с суицидными попытками, психическая зависимость). Синдром Кушинга, проявляющийся перераспределением жировых отложений (одутловатое лицо, ↑ массы тела). Гирсутизм, акне, малосонница, ↑ аппетита.

Формы выпуска

Глюкокортикоиды короткого действия (8-12 ч)

Гидрокортизон. Мазь.

Кортизон. Таблетки.

Агонисты глюкокортикоидов средней длительности действия (8-36 ч)

Преднизолон. Таблетки, мазь.

Мазипредон. Мазь, раствор в ампулах.

Метилпреднизолон. Мазь, крем, эмульсия для наружного применения.

Флуметазон. Мазь, крем, лосьон.

Триамцинолон. Таблетки, водные суспензии для инъекций.

Агонисты глюкокортикоидов длительного действия (2-3 дня)

Беклометазон. Аэрозоль, порошок для ингаляций в капсулах с диско- или циклохалером, назальный спрей.

Дексаметазон. Таблетки, растворы (для инъекций, закапываний в глаза и уши), глазные суспензии.

Бетаметазон. Таблетки, растворы и суспензии для инъекций в ампулах; крем, мазь и глазная мазь, лосьон во флаконах, глазные и ушные капли во флаконах.

Антагонисты глюкокортикоидов