Лечение РА

Методические указания

Для студентов

Педиатрического факультета

По изучению дисциплины «Внутренние болезни.

Общая физиотерапия. ВПТ»

Раздел дисциплины (модуль)

«Болезни суставов, системные заболевания соединительной ткани»

Автор раздела ассистент кафедры внутренних болезней

стоматологического и педиатрического факультетов ТГМА

Петрова И.А.

Цель и задачи модуля

Научить студентов, обучающихся по специальности – «Педиатрия», методам диагностики важнейших заболеваний суставов, соединительной ткани и системных васкулитов, изучить этиологию, патогенез, клинику и принципы лечения этих заболеваний. Особое внимание следует обратить на проявления этих заболеваний в подростковом возрасте.

Учебные темы:

1. Ревматоидный артрит.

2. Остеоартроз. Подагра.

3. Системные заболевания соединительной ткани.

4. Системные васкулиты.

Тема 1. РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ

Место проведения занятия – учебная комната кафедры внутренних болезней, терапевтическое отделение городской клинической больницы № 6.

Цель занятия – получение новых знаний по этиологии, патогенезу, клиническим проявлениям, диагностике и дифференциальной диагностике, лечению ревматоидного артрита (РА).

Основные термины: ревматоидный артрит, моноартрит, полиартрит, олигоартрит, серопозитивный, серонегативный, остеопороз, узуры, функциональная способность больного.

План изучения темы

1. Определение понятия «ревматоидный артрит», классификация, распространенность.
2. Этиология, факторы риска развития, предполагаемые патогенетические механизмы, патоморфологические изменения при РА.
3. Клиническая картина, показатели лабораторных и инструментальных исследований при РА.
4. Дифференциальная диагностика при РА.
5. Принципы лечения РА.
6. Заслушивание рефератов.
7. Вопросы профилактики, прогноза и диспансеризации больных РА.

Вопросы для контроля исходного уровня знаний

1. Дайте определениеРА.

2. Какова распространенность РА в популяции?

3. Каковы основные причины развития РА?

4. В чем заключаются патогенетические механизмы развития РА?

5. Какие симптомы можно выявить при общем осмотре и объективном обследовании больных РА?

6. С помощью каких лабораторных и инструментальных методов исследования можно подтвердить диагноз РА?

7. С какими заболеваниями следует проводить дифференциальную диагностику?

8. Дайте определение серонегативных артритов.

9. Назовите принципы лечения РА.

10. Принципы вторичной профилактики и диспансеризации при РА?

РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ (РА)

Определение понятия РА – хроническое системное иммуноопосредованное воспалительное заболевание с преимущественным поражением периферических (синовиальных суставов) по типу симметричного эрозивно-деструктивного полиартрита с пролиферацией синовиоцитов и ангиогенезом.

Распространенность в популяции около 1%. Встречается во всех климатогеографических зонах. Ж > М в 3-4 раза; пик болезни Ж 20-30 лет и > 55лет. Экономические потери для общества сопоставимы с таковыми при ИБС. Через 20 лет от начала болезни 60-90% больных теряют трудоспособность, а 1/3 становится инвалидами. У многих пациентов с РА жизненный прогноз столь же неблагоприятен, как при лимфогрануломатозе, сахарном диабете 1 типа, трехсосудистом поражении коронарных артерий и инсульте. Отличительной особенностью ревматоидного артрита является прогрессирование суставных изменений с развитием стойкой деформации суставов и нарушение их функции. Течение заболевания отличается большой вариабельностью, у некоторых больных они протекает очень длительно, деформации развиваются медленно; у части больных прогрессирование происходит катастрофически быстро, приводя к стойкой суставной инвалидизациии.

Этиология. Этиология РА точно не установлена. В настоящее время РА рассматривается как мультифакториальное заболевание. Предполагается инфекционная природа заболевания, в том числе рассматриваются такие инфектагенты, как: вирус Эбстайна-Барра, микоплазмы, ретровирусы, стрептококки группы В. Однако конкретный возбудитель заболевания до сих пор не установлен.

Существуют факторы риска ревматоидного артрита. К ним относятся пол и возраст – чаще болеют женщины в возрасте старше 40 лет. Отмечается генетическая предрасположенность к заболеванию по женской линии, маркерами которой являются антигены системы HLA B12, B35, DR1, DW4, DW14 и DR4. Определенную роль играют гормональные нарушения: до 50 лет у Ж начинается чаще, а старше половые различия стираются; неспецифические факторы – переохлаждение, инсоляция, травма, аллергия, воздействие компонентов табака и др. Выделяют также некоторые предшествующие ревматоидному артриту болезни – кожные аллергозы, носоглоточные инфекции. Неизвестный этиологический фактор ревматоидного артрита вызывает первичную иммунную реакцию в виде образования антител в виде IgG. По неизвестной причине эти антитела трансформируются и превращаются в аутоантигены, которые в условиях иммунодефицита по Т-супрессорам инициируют выработку В-лимфоцитами антитела групп Ig M, A, G. Эти аутоантитела названы ревматоидными факторами. Они образуют с аутоантигеном циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК), оседающие, главным образом, в синовиальной оболочке суставов. ЦИК вызывают повышение активности медиаторов воспаления, нарушают микроциркуляцию, активируют хемотаксис лейкоцитов и процессы фагоцитоза лейкоцитами и макрофагами ЦИК. В процессе фагоцитоза повреждаются лизосомы нейтрофилов и макрофагов, высвобождаются лизосомальные ферменты, которые повреждают клеточные структуры. Образуются новые аутоантигены, новые аутоантитела, и патологический процесс приобретает характер цепной реакции. На какое то время она может затихать, но затем вновь возобновляется под влиянием специфических и неспецифических факторов.

Патоморфологические изменения. Морфологические изменения в синовиальной оболочке суставов при ревматоидном артрите обусловлены продуктивным воспалением. В полости сустава имеется выпот, богатый фибрином. Одновременно происходит гиперплазия внутреннего синовиального слоя. В строме образуется большое число сосудов, и формируются периваскулярные клеточные инфильтраты. Характерным для РА считается возникновение паннуса – грануляционной ткани, богатой сосудами и волокнистыми элементами. Паннус постепенно нарастает от кости на суставной хрящ, заполняет полость сустава и неуклонно разрушает хрящ и суставные поверхности костей, образующих сустав. Возникают эрозии, узуры, а по мере прогрессирования артрита вместо грануляционной ткани образуется фиброзная. Создаются условия для анкилозирования и выраженной деформации суставов. Ревматоидный артрит классифицируется по нескольким критериям.

Клинико-анатомическая характеристика:
1. Ревматоидный артрит, суставная форма – полиартрит, олигоартрит, моноартрит.
2. Ревматоидный артрит с висцеритами: с поражением РЭС, серозных оболочек, легких, сердца, сосудов, глаз, почек, нервной системы, амилоидоз органов, синдром Фелти, псевдосептический синдром.
3. Ревматоидный артрит в сочетании с ревматизмом, деформирующим остеоартрозом, другими диффузными заболеваниями соединительной ткани.
4. Ювенильный артрит (включая болезни Стилла).

Клинико-иммунологическая характеристика: РА серопозитивный и сернегативный.

Течение заболевания: мало прогрессирующее, медленно прогрессирующее, быстро прогрессирующее.

Степень активности: Ремиссия, минимальная, средняя, высокая активность.

Рентгенологическая стадия артрита: I - околосуставной остеопороз; II - остеопороз + сужение суставной щели; III - остеопороз, сужение суставной щели и множественные узуры; IV - то же + костные анкилозы.

Функциональная способность больного: А. Сохранена. Б. Нарушена: I - профессиональная трудоспособность сохранена; II - профессиональная трудоспособность утеряна; III - утрачена способность к самообслуживанию.

Клиника суставной формы. Начало заболевания может быть острым или постепенным. Появляются боли в одном – двух суставах кистей или стоп, ограничение в них движений. Сами суставы отечны, кожа над ними гиперемирована. Может быть лихорадка, обычно умеренная. Появляется симптом утренней скованности в суставах, когда больному необходимо утром после сна в течение 20-30 минут “разрабатывать” пораженные суставы. Сразу обращает на себя внимание, что применяемые традиционные средства для лечения суставных болей (аспирин, вольтарен, индометацин) недостаточно быстро дают эффект, болевой синдром и нарушения функции суставов держатся длительно. Постепенно воспалительный процесс затихает, но вскоре возникает обострение заболевания. Поражаются другие, обычно симметричные суставы. Процесс непрерывно прогрессирует. Наряду с дефигурацией суставов вследствие периартикулярного отека, постепенно развивается деформация суставов, подвывихи, анкилозы. Характерна атрофия мышц, расположенных вблизи пораженных суставов. У некоторых больных около суставов появляются ревматоидные узелки до 2-3 см в диаметре. Кожа больного становится атрофичной, истонченной, морщинистой, легко травмируется и плохо регенерирует. Для ревматоидного артрита характерно поражение мелких суставов кистей и стоп, в основном проксимальных межфаланговых, а также лучезапястных и пястнофаланговых. Однако нередко поражаются и крупные суставы. Для быстро прогрессирующего течения болезни свойственно развитие грубых деструктивных изменений в суставах в срок до 3 лет от начала заболевания. Если стойкие деформации развиваются в течение 7 лет, констатируется медленно-прогрессирующее течение; более 10 лет - мало прогрессирующее. Особенно трудны для распознавания начальные формы ревматоидного артрита, который начинается по типу олиго - или моноартрита. При этом поражается один или два крупных сустава, течение очень упорное. Иногда лишь наблюдение за больным в течение 1-2 лет, исключение других причин суставной патологии позволяет поставить правильный диагноз.

Клиника суставно-висцеральной формы. Суставно-висцеральные формы наблюдаются у 10-15% больных ревматоидным артритом, обычно развиваются у молодых людей. Прогностически наиболее неблагоприятно вовлечение в процесс почек. Чаще всего развивается амилоидоз. Первым и устойчивым его признаком является протеинурия. Затем присоединяются нарушения концентрационной и азотвыделительной функций почек, анемия, гипертензия. Постепенно проявляются все признаки хронической почечной недостаточности. Реже поражение почек развивается по типу диффузного гломерулонефрита, который протекает более благоприятно, чем амилоидоз. По современным представлениям более чем у половины больных ревматоидным артритом поражается сердце, но признаки его нарушений выражены незначительно. Характерен перикардит с умеренным количеством выпота в полость перикарда, реже можно выявить симптомы миокардита и эндокардита. Легкие поражаются по типу диффузного фиброзирующего альвеолита и малосимптомного экссудативного плеврита с последующим развитием плевральных спаек. У больных ревматоидным артритом встречаются васкулиты, которые проявляются кожными высыпаниями, ревматоидными узелками, хроническими язвами голени, ишемической полинейропатией. Могут быть поражения глаз - склерит, эписклерит, кератит, иридоциклит.

Клиника особых форм. Синдром Стилла - своеобразная форма ревматоидного артрита, которая встречается у детей (ювенильный РА), но может быть также и у взрослых. Характеризуется тяжелым быстро прогрессирующим суставным синдромом в сочетании с генерализованной лимфаденопатией, кожными высыпаниями, значительным похуданием. Быстро появляются признаки поражения внутренних органов - почек с развитием почечной недостаточности, сердца с возникновение клапанных пороков сердца, серозных оболочек, глаз. В крови определяется лейкоцитоз, анемия, значительное ускорение СОЭ. Синдром Фелти - характеризуется сочетанием суставных проявлений со спленомегалией, лейкопенией, тромбоцитопенией. Очень часто развиваются вторичные бактериальные осложнения. Течение заболевания волнообразное, прогноз неблагоприятный. Синдром Шегрена - сочетание суставных поражений с патологией слюнных и слезных желез, т.н. “сухой” синдром, проявляющийся ксерофтальмией и ксеростомией. Часто поражаются слизистые полости рта - стоматит, хейлит, глоссит.

Данные лабораторных и инструментальных методов. При исследовании крови отмечается ускорение СОЭ, умеренно выраженная нормохромная анемия. Характерно изменение острофазовых реакций - положительная реакция на С-реактивный белок, повышение содержания фибриногена, сиаловых кислот, альфа-глобулинов. Эти показатели позволяют характеризовать активность воспалительного процесса. Более чем у 2/3 больных выявляется ревматоидный фактор. Ценным методом исследования является изучение синовиальной жидкости, хотя диагностическое значение имеет комплекс признаков. Отмечается высокий цитоз жидкости (более 0,3 гига/л), преобладание нейтрофилов, причем 30% из них т.н. рагоциты - нейтрофилы, фагоцитирующих иммунные комплексы. В синовиальной жидкости может определяться ревматоидный фактор при отсутствии его в сыворотке крови. Основным инструментальным методом исследования является рентгенологический. Отмечается определенная стадийность рентгенологических признаков поражения суставов. В первой стадии отмечается только околосуставной остеопороз, во второй - сужение суставной щели и единичные костные узуры. Третья стадия характеризуется выраженным сужением суставной щели, множественными костными узурами и подвывихи. В четвертой стадии определяется костный анкилоз, суставная щель не определяется. Применяется артроскопия с помощью современных гибких фиброартроскопов, при этом практически всегда производится биопсия синовиальной оболочки. Исследование биоптатов выявляет относительно характерные морфологические изменения. Характерны нарушения иммунологического статуса - снижение общего содержания Т-лимфоцитов, Т-супрессоров, повышено количество IgM и IgG, снижение уровня комплемента, повышение содержания ЦИК.

Диагностические критерии. Используются диагностические критерии РА, предложенные Американской ревматологической ассоциацией.

1. Утренняя скованность движений.
2. Боль при движении или чувствительность по крайней мере, в одном суставе.
3. Припухлость по меньшей мере, в одном суставе.
4. Припухлость хотя бы еще в одном суставе.
5. Симметричное припухание суставов.
6. Наличие подкожных ревматоидных узелков.
7. Рентгенологические изменения в суставах, характерные для РА.
8. Обнаружение в крови ревматоидного фактора.
9. Скудный муциновый преципитат в синовиальной жидкости.
10. Характерные гистологические изменения синовиальной оболочки.
11. Характерные гистологические изменения в ревматоидных узелках.

Критерии 1-5 должны иметь продолжительность не менее 6 недель. Критерии 2-6 должны быть констатированы врачом. Наличие семи или более критериев свидетельствует о наличии РА, пяти-шести критериев делают диагноз достоверным, трех-четырех - вполне вероятным.

Дифференциальная диагностика проводится с серонегативнымиартритами, ревматизмом, остеоартрозом, паранеопластической артропатией.

ЛЕЧЕНИЕ РА

Нестероидные противоспалительные препараты (НПВП) широко применяются при РА для симптоматического лечения. Основной механизм их действия заключается в подавлении синтеза простагландинов - медиаторов воспаления. При сильных болях в суставах их вводят в/м (не более 3 дней), затем переходят на пероральный прием. Самым неприятным и опасным побочным действием НПВС является их влияние на слизистую желудка - образование эрозий и язв, опасность развития гастродуоденальных кровотечений. Эти побочные действия можно предупредить или смягчить, назначая больному вместе с НПВС антисекреторные препараты - ранитидин, омепразол или препараты простагландинов - мизопростол.

Глюкокортикостероидные гормоны (ГК)в низких дозах (преднизолон внутрь < 10 мг/сут) обычно позволяют адекватно контролировать ревматоидное воспаление, снижают скорость прогрессирования деструктивного процесса в суставах, обладают приемлемой токсичностью. Особенно показаны больным, не отвечающим на противовоспалительные дозы НПВП или имеющим противопоказания к их назначению. Пульс-терапия ГК позволяет достигнуть быстрого (в течение 24 ч), но кратковременного (3—12 нед) подавления активности воспаления, в т. ч. у больных, резистентных к предшествующей терапии. Локальное введение ГК способствует подавлению активного синовита в начале болезни и при его обострении в одном или нескольких суставах, улучшению их функции. Наиболее активны КГ пролонгированного действия (триамсинолон, метилпреднизолон) и комбинации солей бетаметазона.

Базисные средства лечения РА получили такое свое название, поскольку с их помощью осуществляется воздействие на глубинные иммунологические сдвиги патогенеза РА. В частности препараты золота предположительно таким образом воздействуют на IgG, что он прекращает индуцировать ревматоидный фактор.

Поскольку наиболее высокая скорость деструкции суставов, в конечном счете и определяющая неблагоприятный (непосредственный и отдаленный) прогноз болезни, наблюдается именно в дебюте РА, активное лечение РА базисными препаратами нужно начинать как можно раньше. Рано начатая базисная терапия позволяет снизить потребность в НПВП и ГК (а следовательно, вероятность развития побочных эффектов, возникающих на фоне лечения этими препаратами), способствует улучшению качества и продолжительности жизни пациентов с РА, позволяет снизить общую стоимость медицинского обслуживания пациентов. Незамедлительное назначение базисных препаратов необходимо у пациентов с достоверным РА, у которых, несмотря на применение НПВП в адекватных дозах в течение 3 мес, сохраняются боли в суставах, утренняя скованность (или общее недомогание), активный синовит, стойкое увеличение СОЭ или СРБ и/или признаки эрозивного поражения суставов.

Выбор зависит от ряда субъективных и объективных факторов и должен быть по возможности индивидуализирован. У женщин детородного возраста на фоне приема большинства базисных препаратов необходима эффективная контрацепция, а в случае наступления беременности или при кормлении грудью режим приема базисных препаратов должен быть модифицирован.

Учитывая высокую безопасность, у пациентов с «ранним» РА при отсутствии факторов риска неблагоприятного прогноза можно начинать базисную терапию с назначения гидроксихлорохина или сульфасалазина. Сульфасалазин подавляет воспаление быстрее, чем гидроксихлорохин, в течение первого месяца от начала терапии и позволяет замедлить прогрессирование деструкции суставов. Частота побочных эффектов сульфасалазина снижается при медленном увеличении дозы препарата. При отсутствии клинического эффекта в течение 4 мес необходимо назначение другого базисного препарата. Сульфасалазин выпускается в таблетках по 0,5, в первую неделю назначают по 0,5/сутки, далее при хорошей переносимости увеличивают дозу до 1,0-1,5 г/сутки, курс лечения 6 месяцев.

У пациентов с «активным» РА или имеющих факторы риска неблагоприятного прогноза препаратом выбора является метотрексат, который обладает наиболее благоприятным соотношением эффективность/токсичность. Метотрексат рассматривают как «золотой стандарт» фармакотерапии РА. Частоту некоторых побочных эффектов метотрексата (стоматит, тошнота, диарея, алопеция) можно снизить при назначении фолиевой кислоты (1 мг/сут).

Пациентам, которым противопоказано лечение метотрексатом, у которых на фоне лечения метотрексатом не удается достигнуть стойкого клинического улучшения или развиваются побочные эффекты, показано назначение лефлуномида. Снижение активности РА и замедление рентгенологического прогрессирования поражения суставов на фоне лечения лефлуномидом выражено в той же степени, что и при использовании метотрексата. Необходимо иметь в виду, что, поскольку метаболизм лефлуномида зависит от печеночной энтероциркуляции, этот препарат имеет очень длительный t _1/2 и может задерживаться в организме более 2 лет. Для его элиминации рекомендуется использовать колестирамин.

К числу эффективных препаратов для лечения РА относят парентеральные соли золота, применение которых показано большинству пациентов, у которых имеются противопоказания для назначения метотрексата. Азатиоприн, пеницилламин и циклоспорин в настоящее время применяют реже, в первую очередь из-за побочных эффектов. Длительное применение циклоспорина лимитируется развитием АГ и дозозависимого нарушения функции почек, которое иногда сохраняется после отмены препарата. Кроме того, многие препараты могут вызывать увеличение концентрации циклоспорина в сыворотке крови и таким образом способствовать нефротоксичности последнего. Поэтому циклосопорин рекомендуется применять преимущественно у пациентов РА, которые рефрактерны к другим базисным препаратам.

В настоящее время для лечения наиболее тяжелых, устойчивых к стандартным базисным препаратам форм РА применяют принципиально новую группу ЛС, которые получили название «биологические агенты». Их механизм действия связан с подавлением активности провоспалительного цитокина — фактора некроза опухолей (ФНО)-a, который играет ключевую роль в иммунопатогенезе РА. Наиболее эффективным препаратом этой группы является инфликсимаб (ремикейд), содержащий химерные мышино-человеческие моноклональные антитела к ФНО-a. Инфликсимаб рекомендуется назначать в комбинации с метотрексатом при недостаточной эффективности последнего. Применение инфликсимаба позволяет снизить активность иммуновоспалительного процесса и добиться клинического эффекта, улучшить качество жизни и замедлить рентгенологическое прогрессирование поражения суставов даже у пациентов, устойчивых к предшествующей монотерапии метотрексатом.

Поскольку монотерапия базисными препаратами во многих случаях не позволяет контролировать прогрессирование РА, изучается возможность использования комбинированной терапии несколькими базисными препаратами. Наиболее хорошо изученными комбинациями являются циклоспорин и метотрексат и «тройная» терапия метотрексатом, сульфасалазином и гидроксихлорхином. Однако, хотя комбинация циклоспорина и метотрексата более эффективна, чем монотерапия метотрексатом, при длительном ее применении у части пациентов отмечено развитие АГ и повышение уровня креатинина.

Наиболее эффективный метод лечения системного ревматоидного васкулита — интермиттирующая пульс-терапия циклофосфамидом (5 мг/кг/сут) и метилпреднизолоном (1 г/сут) каждые 2 нед в течение 6 нед с последующим удлинением интервалов между введениями. Для поддержания ремиссии можно использовать азатиоприн. При наличии криоглобулинемии и тяжелых проявлений васкулита целесообразно проведение плазмафереза в сочетании с пульс-терапией и активной базисной терапией.

Хирургическое лечение. Хирургическое вмешательство является важным компонентом лечения РА. Основным видом хирургического лечения РА является протезирование (замена разрушенного сустава протезом) коленных и особенно тазобедренных суставов. В лечении поражения мелких суставов кистей, стоп, лучезапястных суставов ведущее место занимают синовэктомия (суставов кистей), артродез и артропластика. Наибольший успех в хирургическом лечении РА связан с протезированием суставов. Показания к операции, вид хирургического лечения определяются совместно ревматологом и хирургом-ортопедом. По мнению В. А. Насоновой при моно- и олигоартритах показаны ранняя синовэктомия (удаление плацдарма иммунного воспаления) и эндопротезирование на поздних стадиях РА.

Примерные темы рефератов:

1. Псориатическая артропатия.

2. Болезнь Рейтера.

3. Паранеопластическая артропатия.

Примерные тестовые задания по изучаемой теме (в тестовых заданиях необходимо выбрать один неправильный ответ):

1. Суставные боли при ревматоидном артрите имеют следующие особенности:

1. ноющие

2. усиливаются ночью, к утру

3. широкая иррадиация по костям выше и ниже сустава

4. боли уменьшаются после начала движения

5. по утрам боли сопровождаются "скованностью" сустава

2. Суставные боли при деформирующем остеоартрозе имеют следующие особенности:

1. тупого характера

2. усиливаются к концу дня

3. усиливаются при согревании сустава

4. усиливаются при нагрузке

5. возможны длительные ремиссии

3. Основными причинами моноартритов являются:

1. инфекции (туберкулез, гоноррея)

2. системная красная волчанка

3. травмы

4. опухоли, саркоидоз

5. ревматоидный артрит

Типовая задача по данной теме:

Литература дополнительная

1. Внутренние болезни. Учебник для медицинских вузов. Под редакцией С.И. Рябова, В.А. Алмазова, Е.В. Шляхто. СПБ.: СпецЛит. 2001. 861 с.

2. Виноградов В.Ф., Смирнова Л.Е. Основные классификации внутренних болезней. Учебно-методическое пособие. Тверь. 2006. 72 стр.

3. Ревматология. Клинические рекомендации. Под редакцией Е.Л. Насонова. М. Гэотар-Медиа. 2006. 288 с.