Диабетический кетоацидоз

Диабетический кетоацидоз связан с накоплением в крови кетоновых тел (ацетона, ацетоацетата и β-гидроксибутирата) на фоне выраженной инсулиновой недостаточности и гиперпродукции глюкагона. Клинические симптомы нарастают постепенно, в течении суток или нескольких дней, и вначале прогрессирует гипергликемический синдром, к которому присоединяется кетоацидотическое состояние с симптомами: тошнота, рвота, шумное глубокое дыхание с запахом ацетона в выдыхаемом воздухе, мышечные боли, боли в животе, сонливость и заторможенность, которые могут перейти в явную кому. При осмотре, кроме признаков дегидратации, выявляются тахикардия и гипотония.

Лабораторные признаки диабетического кетоацидоза: сывороточный бикарбонат снижается менее 15 мэкв/л, рН артериальной крови - менее 7,3, ацетон плазмы положителен в разведении 1:2 и более, уровень гликемии превышает 350 мг% (19,5 ммоль/л), гиперкалиемия, гиперфосфатемия, умеренная гипонатриемия, повышенный уровень азота мочевины и креатинина [3].

В состоянии кетоацидоза лечение проводится в следующих основных направлениях: устранение дегидратации, заместительная инсулинотерапия, коррекция электролитных нарушений и поиск и устранение причины (острое инфекционное заболевание, инфаркт, инсульт и др.), спровоцировавшей кетоацидоз.

Для устранения дегидратации обычно требуется ввести до 6-10 л жидкости за сутки. Больным с гипотонией вводится изотонический физиологический раствор, а в остальных случаях - 0,45% физиологический раствор, так как осмолярность плазмы обычно значительно повышена. При этом скорость введения жидкости должна быть высокой: 1000 мл/час в первые 1-2 часа, в дальнейшем - 300-500 мл/час в течении первых 24 часов. Скорость введения зависит от интенсивности мочеотделения, артериального давления и циркуляторной реакции на большую водную нагрузку. Как только гликемия снизится до 250 мг%, вместо физиологического раствора начинают вводить 5% раствор глюкозы, поддерживая гликемию на уровне 250-300 мг%, чтобы предотвратить трудно прогнозируемую гипогликемию и развитие отека мозга [3,9].

Предложен целый ряд схем инсулинотерапии диабетического кетоацидоза, но определяет успех лечения, главным образом, регулярное ежечасовое исследование гликемии с оперативной оценкой эффективности введения предшествующей дозы инсулина. Используется для лечения только простой инсулин, предпочтительно человеческий. Вначале вводится струйно внутривенно простой инсулин в дозе 10 ед и одновременно начинают постоянное внутривенное введение инсулина со скоростью 6 ед/час или точнее 0,1 ед/кг/час. Раствор инсулина для внутривенного введения готовится из расчета - 25 ед простого на 250 мл физиологического раствора. Когда для выведения из комы используют внутримышечный способ введения инсулина, то его вводят каждый час из расчета 0,1 ед/кг массы тела. Постоянное внутривенное или ежечасовое внутримышечное введение инсулина продолжают до тех пор пока не нормализуется рН крови. Далее переходят на интенсивную инсулинотерапию [3,9].

ГЛИКОГЕНОЗЫ

Гликогенозы (glycogenosis; син. болезнь глнкогеновая).Ряд наследственных болезней связан с нарушением обмена гликогена. Эти болезни получили название гликогенозов. Они возникают в связи с дефицитом или полным отсутствием ферментов, катализирующих процессы распада или синтеза гликогена, и характеризуются избыточным его накоплением в различных органах и тканях[7].

Для понмания развития гликогенозов необходимо рассмотреть основные моменты обмена гликогена. Этот полисахарид - полимер субъединиц D-глюкозы, связанных 1,4-гликозидными связями в линейные цепи, у которых имеются ответвления через 1,6-гликозидные связи.

Мономеры глюкозы в составе УДФ-глюкозы включаются в цепь гликогена гликогенсинтетазой (с выделением воды), образуя связи 1,4. Боковые цепи (за счет связей 1,6) присоединяют ветвящий фермент (а-глюкангликозил-1,6-трансфераза). Молекулы гликогена агрегируют, образуют крупные частицы видимые в электронный микроскоп. С этими частицами связаны нековалентно ферменты синтеза и деградации гликогена.

Гликоген расщепляется фосфорилазой, атакующей 1,4-гликозидные связи с высвобождением глюкозо-1-фосфата. Связи ветвлений расщепляет амило-1,6-глюкозидаза, высвобождающая глюкозу. Глюкозо-1-фосфат включается в гликолиз, или в пентозный цикл, либо гидролизуется фосфатазой до глюкозы. Синтез и распад гликогена контролируются гормонами, которые через адени-латциклазную систему обеспечивают фосфорилирование-дефосфорилирование гликогенсинтетазы и фосфорилазы. Фосфорилирование повышает активность фосфорилазы и снижает активность синтетазы.

При немедленной потребности в глюкозе а-клетки поджелудочной железы секретируют глюкагон, который через аденилатциклазу активирует путем фосфорилирования фосфорилазу, переводя ее в активную форму. Последняя высвобождает из молекул гликогена глюкозу. Одновременное фосфорилирование синтетазы гликогена ограничивает его синтез. При избыточном поступлении углеводов с пищей в-клетки панкреатической железы секретируют инсулин, активирующий гликогенсинтетазу. Поступающая в клетки глюкоза частично инактивирует фосфорилазу путем связывания с ней [2,8].

Гликогеноз I типа (син.: бо­лезнь Гирке, синдром Гирке - Ван-Кревельда, Г. гепатонефромегальный, Г. нефромегалический) встречается наиболее часто, характеризуется гипотрофией с гепатомегалией, нередким увеличением почек, гипогликемией, гиперлактатемией, гипертриглицеридемией, гиперурикемией и кровоточивостью. Патологические симптомы появляются уже на первом году жизни. Характерно выражение лица — «вид китай­ской куклы» [2,3,7].

В основе заболевания — дефект печеночной глюкозо-6-фосфатазы, ограни­чивающий выход глюкозы в кровь при расщеплении гликогена в печени. В связи с этим большая часть глюкозо-6-фосфата вовлекается в основной путь превращений и в пентозофосфатный цикл. В результате увеличивается продукция лактата, который тормозит выделение почками уратов.

Ускорение гликолиза и гликогенолиза ведет к истощению пула АТФ и, следовательно, к ускорению распада нуклеотидов до мочевой кислоты. Таким образом, гиперурикемия обусловлена, с одной стороны, задержкой выведения уратов (торможение лактатом), с другой — усиленным образованием из-за ускоренного распада нуклеотидов.

Гипогликимия(причина судорог), обусловленная недостаточным поступлением в кровь глюкозы, сопровождается снижением уровня инсулина, что ускоряет липолиз, выход свободных жирных кислот. С другой стороны за счет ускоренного гликолиза увеличивается образование 3-фосфоглицеринового альдегида и его окисление в 1,3-дифосфоглицериновую кислоту, сопровождающееся накоплением НАДН₂. Рост концентрации НАДН₂ стимулирует синтез триглицеридов из α-глицерофосфата и свободных жирных кислот. В итоге гипертриглицеридемия [2].

Наличие гиперлактатемии, гиперурикемии и гипогликемии заставляют за­подозрить болезнь Гирке. Уточнить диагноз позволяет отсутствие гипергликемической реакции на введение глюкагона, глюкозы или галактозы. Дело в том, что при отсутствии глюкозо-6-фосфатазы образующийся глюкозо-6-фосфат не превратит­ся в глюкозу и уровень ее в крови не повысится.

Абсолютная уверенность в диагнозе обеспечивается выявлением дефицита глюкозо-6-фосфатазы в биоптате печени.

Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Гликогеноз II типа (син.: болезнь Помпе, Г. генера­лизованный,)проявляется уже в начале первого года жизни: вялость, медленная прибавка массы тела, цианотичность, часто увели­чен язык. Причина заболевания — дефект кислой мальтазы (α -1,4-глюкозидазы), являющейся лизосомным ферментом, который расщепляет гликоген до глюкозы. В отсутствии фермента гликоген накапливается в лизосомах, а позднее — и в цитозоле.

Диагноз устанавливают путем исследования биоптатов печени или мышцы — отсутствие кислой мальтазы. Возможно пренатальное установление дефекта по результатам исследования амниотических клеток [2,7,8].

Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Гликогеноз III типа (син.: бо­лезнь Кори, лимитдекстриноз, болезнь Форбса) характери­зуется мышечной гипо­тонией, гипертрофией отдельных мышеч­ных групп, нарушениями сердечной про­водимости и кровообращения, гипогликемией, кукловидным лицом.

В основе заболевания лежит дефект амило-1,6-глюкозидазы, нарушающий отщепление ветвлений в молекуле гликогена. |

Лабораторныепризнаки близки к наблюдающимся при болезни Гирке: гипер­гликемия, гипертриглицеридемия, гиперурикемия, а также гиперхолестеролемия.

В отличие от симптомов при болезни Гирке введение галактозы илифруктозы повышает гликемию, так как глюкозо-6-фосфатаза функционирует. Проба с глюкагоном не вызьшает гипергликемии, но и не увеличивает содержание лактата.

В биоптатах печени снижена активность амило-1,6-глюкозидазы.

Наследуется по аутосомно-рецессивному типу [2,7,8].

Гликогеноз IV типа (син.: болезнь Андерсена, амилопектиноз,, Г. диффуз­ный с циррозом печени) проявляется как цирроз печени с желтухой и печеночной недостаточностью, обусловленный накоплением гликогена в печени. Позднее может присоединиться мышечная слабость, также вызванная накоплением гликогена. Его избыточное отложение связано с дефектом ветвящего фермента (амило-1,4;1,6-трансглюкозидазы). Этот фермент лимитирует рост наружных ветвей, в его отсутствии гликоген отличается очень длинными наружными ветвями с редкими точечными ветвлениями.

Наличие печеночной недостаточности в качестве единственного признака требует исключить галактоземию и наследственную непереносимость фруктозы, тирозинемию и болезнь Вильсона. Диагноз ставят по результатам исследования активности ветвящего фермента в лейкоцитах.

Наследуется по аутосомно-рецессивному типу [2].

Гликогеноз V типа (син.: болезнь Мак-Ардла, болезнь Мак-Ардла - Шмида - Пирсона, миофосфорилазная недостаточ­ность) проявляется впервые около 30 лет: боли в мышцах после умеренной физической нагрузки, слабость мышц, мышечные спаз­мы, тахикардия. Установлена связь заболевания с дефицитом мышечной фосфорилазы, отличающейся от печеночной.

Дефект диагностируется на основании лабораторных данных: после напря­женной мышечной работы в крови увеличивается активность мышечных ферментов — креатинфосфокиназы, альдолазы и лактатдегидрогеназы, но остается в норме концентрация лактата. Дело в том, что лактат при мышечной нагрузке растет в связи с ускоренным потреблением мышцами глюкозы. При отсутствии мышечной фосфорилазы энергетика мышцы обеспечивается не глюкозой, а жирными кислотами.

Наследуется по аутосомно-рецессивному типу [7,8].

Гликогеноз VI типа (син.: болезнь Герса, гепато-фосфорилазная недостаточность) — самый легкий по течению однако вариант болезни накопления гликогена, проявляющийся гепатомегалией, слабовыраженным замедлением темпов роста, умеренной ги­погликемией, липемией. В основе заболевания лежит нарушение актива­ции печеночной фофорилазы. Участок нарушения активации фермента у разных больных неодинаков — дефект активации протеинкиназы, киназы фосфорилазы или собственно фосфорилазы. У большей части больных наблюдали отсутствие киназы фосфорилазы.

Лабораторно: гипогликемия обнаруживается не всегда, однако глюкагон не вызывает роста гликемии. Это изменение наряду с легкостью течения позволяет заподозрить заболевание. Однако окончательный диагноз

можно устано­вить, только оценив активность фосфорилазного комплекса в лейкоцитах.

Наследуется по аутосомно-рецессивному типу [2,7,8].

Гликогеноз VII типа (син.: болезнь Томсона,гепатофосфоглюкомутазная недостаточность,) напоминает болезнь Мак-Ардля тем, что мышечная нагрузка вызывает боли в мышцах и сопровождается гиперлактат-и гиперпируватемией, возможна миоглобулинурия. Отличается механизмом нарушения углеводного обмена в мышцах — дефицит фосфоглюкомутазы. Диагноз ставят на основании сниженной активности этого фермента в эритро­цитах [2,8]. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Гликогеноз VIII типа (син.: болезнь Таруи, миофосфофруктокиназная недостаточность,) - гликогеноз, обусловленный недостаточ­ностью или полным отсутствием активности фосфофруктокиназы в мышцах; характеризу­ется мышечной слабостью, повышенной утомляемостью и отсутствием гиперлактацидемии после физической нагрузки [2].

Гликогеноз IX типа (син.: бо­лезнь Хага) - сходен по проявлениям с глико-генозом типа YI. Причина — низкая активность фосфорилазы В гепатоцитов.; характе­ризуется гепатомегалией, отсутствием ап­петита; наследуется по рецессивному, свя­занному с полом типу. Может рассматриваться как один из уточненных вариантов болезни Герса.

Гликогеноз комбинированный (g, combinata) -гликогеноз, обусловленный сочетанной недостаточностью нескольких ферментов, например глюкозо-6-фосфатазы и амило-1,6-глюкозидазы и (или) гликоген-ветвящего фермента [2].

Таблица 2. Типы гликогенозов и их характеристика [8].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Регуляция скорости протекания реакций определенного метаболического пути является необходимым аспектом в согласованном функционировании сопряженных метаболических путей с целью удовлетворения потребностей отдельных клеток, органов или организма в целом. В большинстве случаев регуляция осуществляется путем изменения скорости одной или двух ключевых реакций, катализируемых «регуляторными ферментами». Главным регуляторным фактором для таких ферментов является концентрация субстрата, определяющий общую скорость образования продук­та данного пути метаболизма. В то же время другие факторы, влияющие на активность ферментов, на­пример температура и рН, у теплокровных живот­ных постоянны и практически не имеют значения для регуляции скорости процессов метаболизма. Кроме того, существуют определенные реакции, ферменты которых имеют К_м меньше чем концентрация субстрата в норме, их называют лимитирующими реакциями.

Ясно, что основной точкой регуляторных воздействий является «регуляторные ферменты». Активность таких ферментов, чаще всего, осуществляется по принципу «обратной связи» или «прямой связи» под действием аллостерических модуляторов. Они изменяют конформацию макромолекулы регуляторного фермента, увеличивая или уменьшая его каталитическую активность.

Не меньшее значение имеет и гормональная регу­ляция, осуществляющаяся с помощью нескольких меха­низмов, одним из которых является ковалентная модификация фермента путем фосфорилирования и дефосфорилирования. Этот процесс проте­кает с участием цАМФ и цАМФ-зависимой протеинкиназы и называется быстрой гормональной регуляцией. Второй механизм, – медленная гормональная регуляция, гормоны при этом выступают в качестве индукторов или репрессоров синтеза мРНК в ядре или как стимуляторы стадии трансляции белкового синтеза на уровне рибосом. Такой механизм реализуется достаточно медленно.

Одной из важнейших задач системы регуляции обмена углеводов является также поддержание концентрации глюкозы на определенном уровне в пределах 3,3 - 5,5 мМ/л - обеспечивающей нормальное течение процессов катаболизма и анаболизма в тканях. Постоянная концентрация глюкозы в крови есть результат достаточно сложого баланса процессов поступления глюкозы в кровь и процессов её утилизации в органах и тканях. Важную роль в поддержании постоянной концентрации глюкозы в крови играет эндокринная система организма. При этом гормоны делят на: повышающие уровень глюкозы в крови (глюкагон, адреналин, глюкокортикоиды (для человека это в основном кортизол), соматотропный гормон, тироксин) и понижающие уровень глюкозы в крови.

Ко второй группе относится только инсулин. Также гормоны можно разделить на гормоны прямого действия на энергетический метаболизм и гормоны косвенного действия (соматотропный гормон).

Патология углеводного обмена. В отношении содержания углеводов в крови выделяют две формы отклонения: гипогликемия и гипергликемии. Увеличение содержания глюкозы в крови — гипергликемия может происходить вследствие чрезмерно интенсивного глюконеогенеза либо в результате понижения способности утилизации глюкозы тканями, например при нарушении процессов ее транспорта через клеточные мембраны. Понижение содержания глюкозы в крови — гипогликемия — может являться симптомом различных болезней и патологических состояний, причем особенно уязвимым в этом отношении является мозг: следствием гипогликемии могут быть необратимые нарушения его функций.

В ряде случаев, генетически обусловленные дефекты ферментов углеводного обмена являются причиной многих наследственных болезней. Примером генетически обусловленного наследственного нарушения обмена моносахаридов может служить галактоземия (дефект синтеза фермента галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы),

фруктозурия (дефект фруктозофосфатальдолазы). Значительную группу составляют

гликогеновые болезни связаные с наследственными,т.е. генетически обусловленными нарушениями метаболических путей синтеза или распада гликогена. Могут наблюдаться или избыточное накопление гликогена в клетках ── гликогеноз, или отсутствие (пониженное содержание) гикогена в клетках ── агликогеноз. При гликогенозах в результате отсутствия одного из ферментов, участвующих в расщеплении гликогена, гликоген накапливается в клетках, причем избыточное накопление гликогена приводит к нарушению функции клеток и органов. В некоторых случаях дефектным является один из ферментов синтеза гликогена, в результате в клетках накапливается гликоген с аномальной структурой, который расщепляется медленнее и в результате он накапливается в клетках. По распространенности гликогенозы могут быть локальными, в этом случае гликоген накапливается в каком-либо одном (иногда двух) органе, но они могут быть и генерализованными, в таком случае гликоген накапливается в

клетках многих органов. Известно более десятка гликогенозов, отличающихся друг от друга характером энзимного дефекта.

Среди патологических состояний углеводного обмена, в данной работе рассматривается, актуальное на сегодняшний день заболевание - сахарный диабет. Выделяют две основные формы сахарного диабета: инсулинзависимый (тип 1) и инсулиннезависимый (тип 2) сд..

Пик заболеваемости ИНСД приходится на возраст 10-12 лет, тогда как ИЗСД страдают люди пожилого возраста. По данным ВОЗ в настоящее время насчитывается около 100 млн. больных сахарным диабетом, и 200-300 млн. страдает скрытым сахарным диабетом.

Все выше изложенное подтверждает огромную значимость углеводного обмена в организме человека. И проявляется как в наличие многочисленных связей углеводного обмена и обмена белков, липидов и минеральных веществ, так и в изобилии энзимопатий (генетически обусловленных), в большинстве своем требующих дальнейших исследований и разработки методов лечения.