Этиология и патогенез. Этиология заболевания неизвестна

Этиология заболевания неизвестна. В основе заболевания лежит появление патологического клона эритроцитов, имеющих мембран­ные дефекты, что обусловливает повышенную чувствительность к комплементу сыворотки крови с последующим внутрисосудистым гемолизом.

В настоящее время выделяют по меньшей мере три популяции эритроцитов, различающиеся между собой степенью чувствительнос­ти к комплемент-обусловленному лизису. Первая популяция эритроцитов имеет нормальную чувствительность, вторая - характеризуется умеренной гиперчувствительностью (в 3-5 раз выше по сравнению с нормальными эритроцитами), у третьей популяции эритроцитов чувствительность к комплемент-зависимому лизису превышает нормальную в 15-25 раз.

Установлено, что у 78% больных циркулируют эритроциты I и III популяций, у 9% - I и II популяций, у 10% - представлены все три популяции эритроцитов и лишь у 3% больных - II и III популяции. Таким образом, у больных пароксизмальнои ночной гемоглобинурией в крови циркулирует, наряду с нормальной, популяция эритроцитов с чрезвычайно высо­кой чувствительностью к комплементу.

Установлено, что в лизисе эритроцитов основную роль играет тре­тий компонент комплемента С_3b, который фиксируется на мембране эритроцитов патологического клона в количестве в 6 раз большем, чем на поверхности нормальных эритроцитов.

В настоящее время доказано, что гиперчувствительность эритро­цитов патологического клона к комплементу обусловлена структур­ными и биохимическими дефектами эритроцитарной мембраны. Уста­новлено наличие следующих мембранных дефектов:

· снижение активности ацетилхолинэстеразы;

· дефицит протеина, угнетающего ускоряющий фактор. Под влия­нием ускоряющего фактора активируется С₃-конвертаза и ускоря­ется превращение С₁ в С_3b компонент комплемента. В нормальных эритроцитах имеется белок, угнетающий ускоряющий фактор и образование С_3b-компонента комплемента. При пароксизмальнои ночной гемоглобинурии в патологическом клоне эритроцитов от­мечается дефицит протеина, угнетающего ускоряющий фактор, что ведет к накоплению на мембране эритроцита С_3b -компонента комплемента,

· дефицит мембранного ингибитора реактивного лизиса. Это мемб­ранный белок, ингибирующий образование мембранного атакующего комплекса комплемента (С_3b-С₉). Дефицит мембранного ингибитора лизиса в патологическом клоне эритроцитов имеет огромное значение в патогенезе пароксизмальнои гемоглобинурии;

· качественные аномалии гликофорина А. Этот мембранный белок является главным участком, связывающимся с С_3b-компонентом комплемента. При пароксизмальнои ночной гемоглобину­рии в этом белке уменьшается количество сиаловых кислот и нарушается чувствительность к протеолизу. Указанные измене­ния нарушают взаимоотношения между С_3b и аномальным гли-кофорином А, что ведет к повышению функциональной активности С_3b-конвертазы и увеличивает связь С_3b-компонента комплемента с эритроцитами;

· отсутствие рестриктивного гомологичного фактора (С₈-связывающего белка); этот протеин связывается с С₈-компонентом компле­мента и обусловливает так называемую рестрикцию комплементар­ной чувствительности, что уменьшает комплементобусловленный лизис эритроцитов. Гомологичный рестриктивный фактор отсутствует в мембране эритроцитов III патологической субпопуляции.

Таким образом, можно считать, что вышеназванные белки явля­ются своеобразными регуляторами активности комплемента и его связи с эритроцитарной мембраной (комплемент-регуляторные белки).

В настоящее время установлен генеральный дефект мембраны эритро­цитов патологического клона - нарушение продукции гликанфосфатидилинозитола. Именно благодаря гликанфосфатидилинозитолу происходит связывание регуляторов комплемента с мембраной эритроцитов. При дефиците гликанфосфатидилинозитола связывание регуляторов комплемента с эритроцитами нарушается, они становятся чрезвычайно чувствительными к лизису комплементом.

Важным патогенетическим фактором, принимающим участие в лизисе эритроцитов патологического клона, является также актива­ция перекисного окисления липидов в эритроцитарной мембране с накоплением перекисных соединений.

Установлено, что при пароксизмальнои ночной гемоглобинурии в патологический процесс вовлекаются не только эритроциты, но гранулоциты и тромбоциты.

Предполагается, что существует две по­пуляции нейтрофилов - нормальная и патологическая, в которой имеется дефицит белков-регуляторов функции комплемента и его связи с лейкоцитарной мембраной (белка, угнетающего ускоряю­щий фактор; ацетилхолинэстеразы; щелочной фосфатазы; мембран­ного ингибитора реактивного лизиса). Это делает гранулоциты гиперчувствительными к комплементзависимому лизису, нарушает их фагоцитарную активность. В противо­положность гранулоцитам, лимфоциты не подвержены комплемент-зависимому лизису.

На мембране 85-90% тромбоцитов больных пароксизмальной ноч­ной гсмоглобинурией отсутствует белок, угнетающий ускоряющий фактор. Наряду с этим лишь у половины боль­ных на тромбоцитах фиксируется большее, чем в норме, количество С₃-компонента комплемента. В определенной мере недостаток белка, угнетающего ускоряющий фактор, может компенсироваться высво­бождением фактора Н, который обладает сходными свойствами. Фик­сация С₃-компонента комплемента на тромбоцитах стимулирует агре­гацию тромбоцитов патологического клона, но этот эффект нехарактерен для нормальных тромбоцитов.

Эти данные указывают на наличие двух популяций тромбоцитов - нормальной и патологической.

Таким образом, при пароксизмальной ночной гемоглобинурии существуют патологические клоны эритроцитов, тромбоцитов и гранулоцитов, имеющие повышенную чувствительность к действию комплемента. Предполагается, что эти патологические клоны появля­ются в результате соматической мутации на уровне полипотентной стволовой кроветворной клетки.

Клиническая картина

Заболевание развивается у детей редко. Оно обычно начинается постепенно, а иногда остро с возникновением гемолитического криза. В последующем болезнь характеризуется хро­ническим течением с кризами. Обострению заболевания способствуют перенесенные вирусные инфекции, оперативные вмешательства, пси­хоэмоциональные стрессовые ситуации, менструации, некоторых лекарственных средств (аспирин, хинидин, препа­раты железа) и даже в раде случаев определенных пищевых продуктов (мясо, рыба). Больные жалуются на общую слабость, одышку и сердце­биения (особенно при физической нагрузке), при появлении гемолитического криза - боли в животе, чаще в околопупочной области (возможна и другая локализация боли), в поясничной области, вы­деление мочи черного цвета. У большинства больных черный цвет мочи появляется преимущественно ночью. Черный цвет мочи обус­ловлен гемоглобинурией, а причина появления ее ночью оконча­тельно не установлена. Существует предположение, что это связано с развитием ночью физиологического ацидоза и активизацией пропердиновой системы, что провоцирует гемолиз. При осмотре боль­ных обращает на себя внимание желтушность склер и кожи, неболь­шая пастозность лица.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия характеризуется волно­образным течением, периоды умеренного гемолиза чередуются с рез­ким его усилением в виде гемолитических кризов, которые имеют сле­дующую симптоматику:

· острые приступы боли в животе (они обусловлены тромбозом мел­ких мезентериальных сосудов);

· боли в поясничной области;

· усиление желтушности кожи и склер;

· повышение температуры тела;

· выделение мочи черного цвета.

· падение артериального давления, в тяжелых случаях - развитие коллапса;

· преходящее увеличение селезенки, иногда печени;

· развитие «гемолитической почки» - преходящей острой анурии и азотемии (редкое осложнение гемолитического криза).

У некоторых больных гемолитический криз может протекать очень тяжело и заканчиваться летальным исходом.

Вскоре после окончания криза начинается регенерация крови и наступает состояние компенсации, желтуха и анемия уменьшаются, однако не исчезают полностью.

Вне гемолитического криза основными клиническими признаками заболевания являются:

· общая слабость;

· бледно-желтушная окраска кожи;

· анемия;

· повышенная наклонность к венозным и артериальным тромбозам, обусловленная выделением при распаде ретикулоцитов и эритро­цитов веществ, повышающих свертываемость крови. Нередко на­блюдаются тромбозы периферических сосудов. У некоторых больных развивается тромбоз сосудов почек, что проявляется сильными болями в пояс­ничной области, гематурией, артериальной гипертензией. Возмож­ны тромбозы церебральных, коронарных артерий, сосудов печени. Тромботические осложнения могут быть причиной смерти больных;

· увеличение печени - довольно постоянный симптом пароксиз­мальной ночной гемоглобинурии. Гепатомегалия обусловлена со­судистыми тромбозами в системе портальной вены и во внутрипеченочных венах, дистрофическими изменениями печени;

· увеличение селезенки не характерно для неосложненного течения, но может иногда отмечаться во внекризовом состоянии в связи с тромбозом селезеночной вены или системы портальной вены. Кроме того, спленомегалия может быть связана с развитием гемосидероза;

· синдром миокардиодистрофии, проявляющийся одышкой и сер­дцебиением, глухостью сердечных тонов, аритмиями, небольшим расширением левой границы сердца, изменениями ЭКГ (сниже­ние амплитуды зубца Т в нескольких отведениях);

· частое развитие инфекционно-воспалительных процессов в связи с нарушением фагоцитарной функции лейкоцитов.

Течение болезни Маркиафавы-Микели различное у разных боль­ных. Наиболее характерно кризовое течение заболевания, вне кризов состояние удовлетворительное. Может наблюдаться вариант заболева­ния, когда гемолитические кризы следуют один за другим очень часто и развивается достаточно выраженная анемия. У некоторых больных развивается вариант заболевания, характеризующийся частыми гемолитическими кризами с тяжелым общим состоянием, однако в после­дующем кризы наступают все реже и реже. Возможно и очень тяжелое течение болезни с летальным исходом вследствие церебрального или коронарного тромбоза, острой почечной недостаточности.

И. А. Кассирский отмечает, что наряду с тяжелым течением описаны случаи заболевания, протекающие относительно благоприятно - дли­тельностью до 32 лет, имеются даже единичные случаи выздоровления.

Диагностические критерии пароксизмальной ночной гемогло­бинурии:

· Синдром гемолитической анемии с ретикулоцитозом, небольшой неконъюгированной гипербилирубинемией без увеличения селе­зенки (в редких случаях бывает увеличение селезенки в связи с тромбозом в системе селезеночной и портальной вен).

· Гемолитические кризы с болями в животе и поясничной области с выделением мочи черного цвета, преимущественно ночью.

· Гемоглобинурия и гемосидеринурия (гемоглобинурия наблюдает­ся во время кризов, гемосидеринурия — постоянно).

· Повышенное содержание в крови свободного гемоглобина, осо­бенно во время сна.

· Венозные тромбозы.

· Синдром панцитопении (анемия, нейтропения, тромбоцитопе­ния) в сочетании с гемолизом при сохраненной клеточности или гиперплазии костного мозга (характерна гиперплазия красного кро­ветворного ростка, однако при тяжелом течении возможна гипоп­лазия костного мозга).

· Положительные кислотный тест Хема и сахарозная проба Гартмана

Кислотная проба Хема основана на повышенной чувствительности эритроцитов больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией к кислой среде. Проба заключается в том, что к сыворотке донора, со­поставимой с сывороткой больного по АВО-системе антигенов, до­бавляют 0,2 нормальный раствор НС1 (соотношение сыворотки и кис­лоты 9:1). Далее десять объемов подкисленной сыворотки смешивают с одним объемом 50% суспензии отмытых эритроцитов. При паро­ксизмальной ночной гемоглобинурии наступает гемолиз эритроци­тов, в то время как нормальные эритроциты в этих же условиях не гемолизируются.

Сахарозная проба Гартмана основана на повышенной чувствитель­ности эритроцитов больного пароксизмальной ночной гемоглобину­рией к комплементу в присутствии сахарозы. К эритроцитам больного добавляют свежую сыворотку донора, идентичную по группе крови больного и раствор сахарозы в кислом буфере. Эритроциты больного гемолизируются.