Клиническая картина. Клиническая картина В12 и фолиевой-дефицитной анемий складывается из проявлений общеанемического синдрома и специфических симптомов поражения эпителиальных

Клиническая картина В₁₂ и фолиевой-дефицитной анемий складывается из проявлений общеанемического синдрома и специфических симптомов поражения эпителиальных тканей, нервной и кардиоваскулярной систем.

Больные В₁₂ дефицитной анемией обычно пожилые люди, хотя могут болеть лица любого возраста. Характерна бледно-желтушная окраска кожи, иктеричность склер, возникающая вследствие гемолиза. При дефиците кобаламина и фолата может развиться гиперпигментация ногтевого ложа, кожных складок, лобной области, пальмарных областей, коленей и подошв, слизистой полости рта, что предположительно связывают с повышением синтеза меланина. Могут также обесцвечиваться волосы на голове.

У части пациентов развивается афтозный стоматит, хейлит, глоссит с атрофией сосочков языка. Больные могут жаловаться на боли и жжение в языке. Поражение клеток кишечника может приводить к синдрому мальабсорбции.

Неврологические проявления являются характерными для дефицита витамина В₁₂, хотя некоторые авторы описывают слабо выраженные признаки поражения нервной системы и при фолиевом дефиците. Раньше всего нарушается проприоцепция и вибрационная чувствительность вследствие изменения в задних рогах спинного мозга. Больных беспокоят парестезии («ватные ноги», ползание мурашек, покалывание, ощущение холода в нижних конечностях). Ходят пациенты, широко расставляя ноги. Позже развивается поражение пирамидного, спиномозжечкового и спиноталамического трактов, что проявляется спастичностью, гиперрефлексией, нарушением поверхностной и болевой чувствительности. Могут также поражаться периферические и черепно-мозговые нервы, из-за чего нарушаются обоняние, слух, вкус, функции тазовых органов. В некоторых наблюдениях предполагается, что дефицит кобаламина играет роль в патогенезе рассеянного склероза.

Иногда появляются психические нарушения: раздражительность, нарушения поведения, бред, эпилепсия, слуховые и зрительные галлюцинации, деменция.

Вследствие гомоцистеинемии у больных повышается риск развития кардиоваскулярных заболеваний (окклюзий сосудов, тромбозов, инсультов). Дефицит фолиевой кислоты повышает частоту возникновения раковых опухолей. Витамин В₁₂ является иммуномодулятором, при его дефиците снижается число лимфоцитов, Т-супрессоров, подавляется активность естественных киллеров.

Синдром Имерслунд-Грэсбека – редкая наследственная форма В₁₂ – дефицитной анемии. Считается, что причиной дефицита кобаламина является нарушение его проникновения в энтероциты. Клинические проявления заболевания и тактика лечения такие же, как и при других формах этой анемии, но имеется дополнительный симптом – протеинурия в отсутствии других изменений мочи и развития почечной недостаточности.

Диагностика.

В настоящее время в клинической практике существует ряд проблем диагностики и лечения анемий, связанных с дефицитом кобаламина и фолата:

1. Анемия при дефиците В₁₂ и фолиевой кислоты не всегда протекает с макроцитозом, иногда единственным изменением в клиническом анализе крови может быть гиперсигментация ядер нейтрофилов.

2. Неврологические и психиатрические проявления дефицита В₁₂ могут быть единственными клиническими признаками заболевания. При этом у некоторых пациентов без дефицита В₁₂ повышаются уровни гомоцистеина и метилмалоновой кислоты в сыворотке крови (при нормальном содержании кобаламина и отсутствии анемии).

3. Существуют клинические наблюдения, описывающиеся неврологические проявления дефицита фолиевой кислоты, хотя ранее считали, что именно отсутствие неврологической симптоматики позволяет дифференцировать его от В₁₂ – дефицитного состояния.

4. Некоторые исследования показали, что истинный дефицит В₁₂ встречается в 7 раз реже, чем диагностируется.

5. Стандартные лабораторные тесты, применяемые в той или иной клинике, не всегда позволяют поставить однозначный диагноз, поэтому врачи вынуждены до сих пор придерживаться клинических традиционных методов диагностики.

6. В отличие от анемии и неврологических нарушений, метаболические изменения могут быть необратимыми, что делает необходимым как можно быстрее выявить дефицит и начать заместительную терапию.

Изменения миелограммы и клинического анализа крови.

Клетки эритроидного ростка увеличиваются в размерах, ядра мегалобластов незрелые, содержание гемоглобина в цитоплазме различается у разных больных. В отличие от нормального кроветворения, при мегалобластном типе кроветворения апоптозу подвергаются как ранние формы эритробластов, так и базофильные и полихроматофильные эритробласты (в ответ на неполноценный синтез ДНК), что приводит к снижению числа ретикулоцитов и образованию крупных ретикулоцитов. Тканевая гипоксия приводит к повышению синтеза эритропоэтина и раздражению красного ростка костного мозга. Изменяются и клетки гранулоцитарного ряда, в них наблюдается полисегментация ядер, может уменьшаться количество мегакариоцитов.

В мазке периферической крови – анизоцитоз, пойкилоцитоз, макроцитоз, гиперсигментация ядер нейтрофилов, одиночные эритроциты с остатками ядер в виде телец Жолли и колец Кебота, базофильная пунктация эритроцитов, количество ретикулоцитов снижено, может выявляться нейтропения и тромбоцитопения.

В связи с разрушением (преимущественно в костном мозге) эритроидных клеток повышается уровень ЛДГ и несвязанного билирубина в сыворотке крови.

Необходимо подчеркнуть, что нельзя начинать лечение витамином В₁₂ или фолиевой кислотой без точного установления диагноза, так как мегалобласты могут исчезнуть из костного мозга уже после 1-2 инъекций кобаламина или применения небольших доз фолата (например, в составе поливитаминов), при этом может появиться ретикулоцитоз в периферической крови.

Диагностика дефицита витамина В_12.

1. Содержание кобаламина в сыворотке крови точно отражает его запасы в организме.

2. Эзофагогастроскопия с биопсией позволяет диагностировать аутоиммунный атрофический гастрит. Для подтверждения диагноза в сыворотке крови определяют антитела к париетальным клеткам желудка или к внутреннему фактору. Иногда для выявления атрофии клеток слизистой желудка определяют сывороточный пепсиноген (его уровень будет снижен) и гастрин (его концентрация повышается).

3. Определить этиологию дефицита кобаламина помогает проба Шиллинга. Больному дают перорально кобаламин, содержащий радиоактивный атом кобальта. Затем парентерально вводится большая доза не меченного кобаламина (обычно 1000 мкг). В результате вытеснения меченного В₁₂ из связи с транскобаламинами радиоактивность можно измерить в суточной моче (норма – более 8% от введенной дозы). Таким образом, тест Шиллинга позволяет оценить, имеет ли место нарушение кишечного всасывания витамина. При положительных результатах пробы больному дают перорально вместе с витамином В₁₂ концентрат внутреннего фактора (в более современном варианте теста параллельно с его 1 этапом дают связанный с внутренним фактором кобаламин, меченный другим изотопом кобальта). При нормализации всасывания подтверждается дефицит у больного фактора Кастла. Если нарушение не компенсируется, тест проводится после курса антибактериальной терапии (для подавления предполагаемого избыточного бактериального роста в тонкой кишке) и последующего применения ферментов поджелудочной железы (для устранения предполагаемой экзокринной недостаточности). Необходимо отметить, что на ранних стадиях мальабсорбции В₁₂ тест Шиллинга малоинформативен. Кроме того, требуется тщательный сбор мочи, а наличие специфических антител позволяет поставить диагноз аутоиммунного гастрита и без этой пробы.

4. Определение метилмалоновой кислоты и гомоцистеина в крови и моче – точный и ранний метод диагностики, особенно в случае, когда уровень кобаламина в сыворотке находится на нижней границы нормы (у 5 % больных с типичными клиническими проявлениями В₁₂ - дефицитной анемии).

5. Для подтверждения миелопатии задних столбов спинного мозга используется магнитно-резонансная томография.

Диагностика дефицита фолиевой кислоты.

1. Концентрацию фолата можно измерить в сыворотке крови или эритроцитах. Содержание его в сыворотке зависит от недавнего поступления с пищей, поэтому может быть низким, если человек не получал фолиевую кислоту 1-2 суток, и нормализуется уже через несколько часов после ее употребления. В эритроцитах фолата в 30 раз больше, и его содержание в них отражает его тканевой уровень.

2. Уровень гомоцистеина в сыворотке крови повышается, а вот уровень метилмалоновой кислоты, в отличие от В₁₂ - дефицитной анемии, остается в пределах нормы.

3. Тетрагидрофолиевая кислота принимает участие в качестве кофермента в синтезе глютаминовой кислоты из формиминглутаминовой. Предшественником последней является гистидин. Поэтому для оценки содержания фолиевой кислоты в организме применяется нагрузочный тест с гистидином. В ходе пробы больной принимает 15 г гистидина, после чего исследуется содержание формиминглутаминовой кислоты в моче (в норме от 1 до 18 мг за 8 часов после приема гистидина).