Полезное:
Как сделать разговор полезным и приятным
Как сделать объемную звезду своими руками
Как сделать то, что делать не хочется?
Как сделать погремушку
Как сделать так чтобы женщины сами знакомились с вами
Как сделать идею коммерческой
Как сделать хорошую растяжку ног?
Как сделать наш разум здоровым?
Как сделать, чтобы люди обманывали меньше
Вопрос 4. Как сделать так, чтобы вас уважали и ценили?
Как сделать лучше себе и другим людям
Как сделать свидание интересным?
Категории:
АрхитектураАстрономияБиологияГеографияГеологияИнформатикаИскусствоИсторияКулинарияКультураМаркетингМатематикаМедицинаМенеджментОхрана трудаПравоПроизводствоПсихологияРелигияСоциологияСпортТехникаФизикаФилософияХимияЭкологияЭкономикаЭлектроника
Механизмы атерогенных эффектов окЛПНП
|
|
Прилипание и инфильтрация макрофагов к стенке сосудов способствуют отложению в ней липидов. Инициирующими этот процесс являются аккумуляция, задержка и минимальное окисление ЛПНП (окЛПНП). Последние вызывают экспрессию адгезивных молекул эндотелиальных клеток для моноцитов, стимулирующих их пролиферацию. Под влиянием сфингомиелиназы (вызывающей задержку и агрегацию ЛПНП, миелопероксидазы и секреторной фосфолипазы А2) происходит дальнейшее окисление и превращение окЛПНП в высокоокисленные ЛПНП, которые стимулируют взаимодействие эндотелиальных клеток с моноцитами и развитие атеросклероза. окЛПНП являются мощными ингибиторами подвижности макрофагов, они способствуют их задержке в стенке сосудов.
При атеросклерозе гладкомышечные клетки (ГМК) сосудов подвергаются фенотипической модификации, которая разрешает им мигрировать в интиму из медиального слоя сосудов, где происходит их пролиферация и они начинают секретировать фактор роста, гликопротеиды внеклеточного матрикса и металопротеиназу, что ведет к образованию фиброзных бляшек. окЛПНП стимулируют миграцию ГМК сосудов путем увеличения экспрессии тромбоцитарного фактора роста ЭК, ГМК и макрофагов, увеличивают пролиферацию ГМК, вызывая экспрессию щелочного фактора роста фибробластов. ТхА2 выделяется агрегированными тромбоцитами в местах повреждения эндотелия. Вызываемые окЛПНП миграция и полиферация ГМК, а также накопление пенистых клеток приводят к утолщению интимы сосудов, сужению их просвета. В результате этого нарушаются их релаксирующие свойства, увеличивается тонус и сократимость артерий в ответ на различного рода нейрогенные и гуморальные факторы. окЛПНП вызывают сужение сосудов и путем подавления синтеза NO в них, а также повышения экспрессии эндотелина ЭК. окЛПНП увеличивают апоптозЭК и ГМК, причиной данного эффекта являются окисленные продукты фосфатидилхолина. Установлено, что апоптотическое действие окЛПНП способствует разрыву атеросклеротических бляшек; оно может быть ослаблено ингибитором каспаз* в эндотелиальных клетках.Клеточно-молекулярные механизмы транспорта и накопления липопротеинов в сосудистой стенке представлены в схемах 3 и 4.
Клеточно-молекулярные механизмы транспорта и накопления липопротеинов в сосудистой стенке*
Схема 3
Атерогенные липопротеины: ЛПНП, ЛПОНП
 |
Схема 4
Атерогенные липопротеины: ЛПНП, ЛПОНП
 |
Таким образом, окЛПНП:
§ увеличивают прокоагуляционную активность эндотелия, вызывая выделение им, а также ГМК тканевого фактора, который, являясь кофактором фVIIа, активирует факторы IX и X, вызывая образование тромбов;
§ стимулируют коагуляцию и, путем уменьшения транскрипции тромбомодулина, торможение активности С-белка и модулирования образования и/или активности ингибитора тканевого фактора;
§ подавляют фибринолитическую активностьэндотелия (уменьшая секрецию тканевого фактора плазминогена и увеличивая высвобождение ингибитора-1 плазминогенового активатора (РАI-1), стимулируют агрегацию тромбоцитов.
Большую роль в образовании тромбов играют разрыв атеросклеротических бляшек и/или ремоделирование сосудов, вызываемые окЛПНП путем увеличения ими экспрессии металлопротеиназы-9 (ММР-9) и снижения экспрессии ее тканевого ингибитора моноцитов и макрофагов.
С другой стороны, окЛПНП – иммуногены, активируют клеточный и гуморальный иммунные ответы, являются противовоспалительными и, возможно, играют основную роль в атеросклерозе*, так как и врожденные и приобретенные защитные механизмы системы иммунобиологического надзора включают в стенке сосудов компоненты воспаления. Так, Тh-1 лимфоциты присутствуют в атеросклеротической бляшке на всех стадиях ее развития,обладают выраженным проатерогенным действием, а изменение Th1/Th2-баланса играет важную роль в деструкции атеросклеротических бляшек и является признаком развития ИБС, нестабильной стенокардии и острого инфаркта миокарда, связанного с образованием «головки»тромба в зоне разрушения эндотелия над бляшкой.
Особоеместо в реализации эффектов окЛПНП занимает оксид азота (NO).
NO тормозит пролиферацию и миграцию сосудистых ГМК, апоптоз и синтез внеклеточного матрикса, подавляет стимулируемую цитокинами экспрессию адгезивных молекул эндотелия и хемотаксических пептидов моноцитов; уменьшает их прилипание к сосудистой стенке и превращение в макрофаги; тормозит агрегацию и адгезию тромбоцитов; обладает антиоксидантными и другими свойствами.
Нетрудно видеть, что перечисленные эффекты NO являются прямо противоположными тем, которые дают окЛПНП. Проведенные исследования убедительно показали, что окЛПНП тормозят высвобождение NO ЭК и уменьшают тем самым эндотелий-зависимую вазодилатацию. Аналогичные данные были получены на клетках крови, тесно взаимодействующих с эндотелием сосудов, в том числе на тромбоцитах. Последние обладают специфическими рецепторами для ЛПНП, а также еNОS-подобной NOS (NO-синтазы).
Одним из важных механизмов снижения уровня NO и системной дисфункции эндотелия, вызываемых ЛПНП, является нарушение ими сопряжения L-аргинина и eNOS; создание условий, препятствующих осуществлению реакции окисления eNO-синтазой L-аргинина. Главным является нарушение ЛПНП метаболизма и транспорта L-аргинина, в результате чего его концентрация в ЭК резко падает. Восстановление уровня L-аргинина в ЭК восстанавливает способность eNOS синтезировать NO даже в случаях полной потери этой способности. Одновременно тормозится образование супероксида.Разобщение eNOS от ее субстрата (L-аргинина) под влиянием окЛПНП происходит на ранней стадии атеросклероза, в то время как этот и вышеописанные эффекты окЛПНП возникают после проникновения ЛПНП в стенку сосудов, где модифицируются (окисляются) эндотелиальными клетками.Таким образом, ЛПНП оказывают существенное влияние на различные звенья системы L-аргинин-NO-eNOS в ЭК, подавляя образование NO, что в значительной степени может опосредовать вызываемые ими дисфункцию эндотелия и нарушение структуры сосудов, ведущие к развитию атеросклероза.
Нормальные ЛПВП и аполипопротеин Al (ApAl) — тормозят все три стадии окисления ЛПНП. Таким же эффектом обладают ферменты параоксиназа и лецитин-холестерин-ацетилтрансфераза (LCAT), которые гидролизуют (разрушают) липидные перекиси, холестерин-линолевые гидроперекиси и гидроген-пероксидный радикал. Снижение концентрации ЛПВП способствует окислению липидов и дисфункции эндотелия. Необходимо отметить в этой связи, что б-токоферол — главная антиоксидантиая составляющая витамина Е — связан, главным образом, с липопротеинами плазмы крови. Его инкорпорирование в сосудистой стенке препятствует развитию дисфункции эндотелия на ранней стадии атеросклероза. Показано, что переносящий плазменные фосфолипиды белок (PLTP) способствует переносу б-токоферола из ЛПВП в ЭК. Этот перенос предотвращает дисфункцию эндотелия антиоксидантной защитой связанных с мембраной фосфолипидов и сохранением релаксирующей функции сосудистых ЭК. В еще большей степени сохранению функций сосудистого эндотелия способствует стимуляция ЛПВП синтеза эндотелиального NО. Таким образом, при избытке NO, находящегося в окружении различного рода оксидантов, окисление ЛПНП тормозится (антиатеросклеротический эффект NO). Однако в случае значительного повышения образования оксидантов NO дает начало вторичным соединениям (ONOO- и др.), которые увеличивают уровень окисленных липидов в мембранах и липопротеидах.
Современные аспекты теории атеросклероза основываются на новом понимании биологической реакции воспаления, инициаторами которой могут быть и такие эндогенные «патогены» как: гипергликемия, гиперкреатининемия, высокий уровень мочевой кислоты, афизиологичные конъюгированные формы жирных кислот, пептиды малой молекулярной массы при усилении протеолиза во внутрисосудистом пуле invivo. При этом в качестве тестов воспаления рассматривают увеличение в крови содержания первичных и вторичных медиаторов воспаления, включая уровень С-реактивного белка в пределах «субклинического» интервала.
В силу неспецифичности воспаления, все крупные патогены, которые не могут быть удалены из внутренней среды путем фильтрации через гломерулярную мембрану, запускают единую, многокомпонентную реакцию воспаления, которую реализуют клетки рыхлой соединительной ткани.
Удаление из кровотока эндогенных и/или экзогенных макромолекул белка, которые представляют по сути «биологический мусор», происходит следующим образом*:
а) нейтрофилы денатурируют патогены путем окисления белка активными формами кислорода, которые сами же и нарабатывают; одновременно с белком происходит окисление двойных связей в ненасыщенных жирных кислотах (ПОЛ);
б) специфичные или неспецифичные опсонины (ЛП, компоненты комплемента, СРБ, антитела) инактивируют и связывают патогены в биологические комплексы;
в) ЭК связывают комплексы (патоген+опсонин) на плазматической мембране при действии молекул адгезии;
г) ЭК путем трансцитоза переносят патогены в субэндотелиальное пространство на поверхность протеогликанового матрикса интимы – биологического сорбционного фильтра на входе в межклеточный пул внутренней среды, а матрикс интимы сорбирует все патогены;
д) оседлые макрофаги интимы, секретируя металлопротеиназы, десорбируют патогены с протеогликанового матрикса в интиме, поглощают и подвергают их протеолизу в лизосомах.
Макрофаги подвергают деградации большинство патогенов – макромолекул белка; однако порой они не способны гидролизовать те субстанции, которые переносят транспортные белки. Макрофаги не могут деградировать гем гемоглобина, поэтому, поглощая комплекс свободный гемоглобин сыворотки крови+гаптоглобин, макрофаги формируют гемохроматоз интимы. Неспособны макрофаги гидролизовать и эссенциальные полиеновые жирные кислоты, этерифицированные спиртом холестерином (окЛПНП), это и является условием формирования атероматоза интимы как эндогенного воспаления.
Атероматоз, симптом атеросклероза – воспалительное деструктивное поражение интимы, инициирует воспаление при «замусоривании» внутренней среды эндогенными патогенами, которыми являются модифицированные нейтрофилами ЛП.
Причина накопления в крови модифицированных ЛП – блокада поглощения ЛП клетками, чаще всего в силу изменения состава жирных кислот, которые этерифицированы в неполярные липиды и которые переносят к клеткам ЛП. Какой по характеру «мусор» накапливается в крови, такой будет и специфичность поражения интимы.
Атероматоз – воспалительное поражение интимы, специфичность которого определяется накоплением во внутренней среде эндогенных патогенов - модифицированных ЛП. Никакие иные патогены не могут быть причиной формирования специфичного воспаления артерий.
Формирование invivo дополнительных патогенов или присоединение любой интеркуррентной инфекции (экзогенных патогенов) в форме кокков, хламидий, вирусов или риккетсий способствует активации единой биологической реакции воспаления, формированию атероматоза.
Поэтому присоединение любого, даже банального воспаления (парадонтоз, панариций и гриппозная инфекция) способно привести к обострению ишемической болезни сердца, вплоть до развития нестабильной стенокардии.
Основной причиной клинических осложнений атеросклероза является дестабилизация ранимой бляшки, заключающаяся в нарушении целостности ее покрышки и формировании тромба. Морфологически атеросклеротическое поражение сосудистой стенки разделяется на 6 стадий (типов). При начальном повреждении (тип I) обнаруживаются повышенное число макрофагов и рассеянные пенистые клетки. Эти изменения нередко определяются в младенческом возрасте и обычно более заметны в местах так называемого адаптивного утолщения интимы, подвергающихся более интенсивному механическому воздействию.
Повреждения типа II (липидные полоски) являются сочетанием отложений пенистых клеток и нагруженных липидами ГМК. Тип III – промежуточный между типом II и IV. В добавление к клеткам, нагруженным липидами, как при типе II, повреждения сосудистой стенки типа III содержат рассеянные внеклеточные липидные вкрапления и нарушения целостности интимы. Эти образования являются ближайшим предшественником более крупных экстраклеточных включений, сливающихся в большое липидное ядро атеросклеротического повреждения IV типа, – собственно атеромой, которой часто сопутствует клиническая симптоматика.
Начиная с четвертой декады жизни атеросклеротические образования, имеющие липидное ядро, могут также содержать толстые слои фиброзной соединительной ткани (повреждения V типа) и/или трещины, гематомы и внутренние тромбы (VI тип). Некоторые повреждения V типа сильно кальцифицированы (тип Vb), а некоторые состоят преимущественно из фиброзной соединительной ткани – тип Vc. Повреждения VI типа также могут подразделяться на подтипы – VIa при наличии трещины, VIb – при геморрагии и VIc – при развитии тромба. Комбинацию всех указанных признаков патологии рассматривают как повреждение типа VIabc.
Формирование тромба в месте нарушения целостности атеросклеротической бляшки получило название атеротромбоза. Ведущую роль в этом процессе играют тромбоциты, которые на начальных этапах атеротромбоза составляют основу так называемого тромбоцитарного тромба, структура и организация которого зависят от вида повреждения бляшки. Нарушения целостности покрышки атеросклеротической бляшки могут иметь вид надрыва, щели или эрозии, а сам тромб может быть окклюзивным или неокклюзивным. Окклюзивный тромб под действием эндогенных факторов или в результате лечения может подвергаться реканализации. Неокклюзивные тромбоцитарные тромбы в результате лечения или спонтанно могут подвергаться обратному развитию. Этот процесс может стать рецидивирующим.
При морфологическом исследовании коронарных тромбов часто обнаруживаются следы неоднократных геморрагий и многослойность тромба. На более поздних этапах атеротромбоза тромбы пронизываются и укрепляются волокнами фибрина, их обратное развитие менее вероятно, однако просвет сосуда и в этом случае может увеличиваться, если степень ретракции содержащей фибрин "головки" тромба превалирует над скоростью формирования тромбоцитарного "хвоста" тромба.
Тромбоциты и на ранних стадиях атерогенеза играют важную роль в качестве клеточных элементов, активирующих хемоаттрактивные и пролиферативные реакции сосудистой стенки, однако их патогенетическое значение на этапе атеротромбоза при появлении клинической симптоматики, являющейся следствием недостатка кровоснабжения миокарда, становится ведущим. Несмотря на то, что атеросклеротические бляшки не образуются в артериолах, кровоснабжение микрососудистого ложа миокарда или мозговой ткани может нарушаться из-за продукции микроэмболов.Принарушении целостности атеросклеротических бляшек в сосудах среднего калибра в результате различных инвазивных процедур, например, катетеризации или ангиопластики, а также активации локального внутрисосудистого воспаления любого, в том числе, инфекционного, генеза, образовавшиеся микроэмболывызывают прогрессирование атеросклероза.
На первых этапах созревания атеросклеротические бляшки содержат большое количество липидов и имеют сравнительно тонкую соединительнотканную капсулу. Это т.н. ранимые, или желтые бляшки, их называют иногда незрелыми, или неконсолидированными. Они занимают небольшую часть окружности сосуда и не вызывают его гемодинамически значимого сужения.
Фиброзная покрышка таких бляшек может быть повреждена в результате воздействия гемодинамических факторов или под влиянием протеиназ, вырабатываемых макрофагами и тучными клетками, находящимися на периферии бляшки. Нарушение целостности фиброзной капсулы приводит к контакту липидного ядра бляшки с тромбоцитами и формированию тромба. Кроме того, гладкомышечные клетки, находящиеся в зоне формирования незрелой бляшки и не утратившие способности к сокращению, реагируют спазмом артерии на воздействие выделяемых тромбоцитами вазоактивных соединений.
Date: 2015-12-12; view: 676; Нарушение авторских прав