Протеинкиназы

Известно, что в важную роль в развитии большого числа онкологических заболеваний могут принимать участие такие ферменты как протеинкиназы, катализирующие фосфорилирование различных белков. Определенные протеинкиназы активно участвуют в клеточных сигнальных каскадах, регулирующих, в том числе и пролиферативную активность клеток. Также известно, что многие опухолевые клетки отличаются повышенной экспрессией некоторых протеинкиназ, что приводит к повышению частоты делений опухолевой клетки. Принимая во внимание эти факты, можно предположить что, ингибируя протеинкиназы клеток можно предотвратить деление, а, следовательно, и рост опухоли.

Не менее важную роль играют протеинкиназы в формировании МЛУ бактерий. Фосфорилируя различные белковые молекулы они делают их нечувствительными к действию различных антибактериальных препаратов. Так сотрудниками Научно-исследовательского центра биотехнологии антибиотиков (г. Москва) был установлен новый механизм устойчивости бактерий к антибиотикам аминогликозидам: фосфорилирование бактериальной аминогликозид-фосфотрансферазы серин-треониновой протеинкиназой, что защищает ее от воздействия антибиотика. Были синтезированы эффективные ингибиторы протеинкиназ, относящиеся к классу бисмалеинимидов, причем некоторые из них уже находятся в стадии предклинических испытаний. Предполагается, что в случае успешного прохождения клинических испытаний ингибиторы протеинкиназ могут быть использованы в комбинации с антибиотиками или противоопухолевыми препаратами для преодоления МЛУ у ряда грамположительных бактерий и при злокачественных опухолях.

Таким образом, точное выяснение механизма болезни, поиск и выбор оптимальных биомишеней для действия лекарственных препаратов является важнейшим, можно сказать ключевым условием для ее излечения. Однако сама по себе эта информация мало что значит, если необходимых лекарств нет. Поэтому в общем объеме затрат (временных, трудовых, финансовых) на создание нового лекарства нахождение и оптимизация биомишеней занимает лишь небольшую часть и служит для максимально возможного упрощения и сокращения следующего этапа, который включает в себя:

1. Поиск новых физиологически – активных веществ (соединений “лидеров”, lead-compounds, lead-identification) на базе которых будут создаваться новые лекарства.

2. Модификацию и оптимизацию соединений “лидеров” с целью повышения активности и селективности (избирательности) действия, снижения токсичности (lead-optimization).

Конечным результатом второго этапа является создание и передача на предклинические и клинические испытания нового лекарственного препарата с заданными свойствами.

2.2. Стратегия поиска соединений – лидеров.

Существует несколько основных вариантов поиска соединений - лидеров:

1. Случайное нахождение (сульфаниламиды, пенициллин).

2. Использование в качестве соединения – лидера уже известного лекарства, у которого целенаправленно усиливается либо основное (пенициллин – полусинтетические пенициллины), либо побочное действие (виагра).

3. Тотальный (сплошной, массовый) скрининг больших массивов природных или синтетических соединений с определенной структурой.

4. Рациональное (целенаправленное) конструирование соединения лидера на основе знаний о строении молекулы биомишени и комплекса мишень - лиганд, мишень – ингибитор (докинг).

Несмотря на различия, первые три варианта имеют много общего, т.к. основываются на случайном поиске определенных, интересующих человека признаков среди уже имеющихся либо впервые синтезируемых или обнаруживаемых веществ. Этот подход существует столько, сколько существует сама медицина, однако в последнее время и здесь широко стали применяться новые технологии, основанные на последних достижениях молекулярной биологии и биотехнологии. Наиболее ярким примером является поиск соединений “лидеров” на основе сочетания методов комбинаторной химии и высокопроизводительного скрининга (high throughput screening, HTS).