Моделирование пространственных структур белков

В настоящее время существует единственный ме­тод моделирования пространственной структуры бел­ка, дающий достаточно точные модели, пригодные для технологии SBDD. Это метод моделирования структу­ры белка по гомологии, основанный на схожести пер­вичных и пространственных структур исследуемого белка и его гомологов, для которых пространственная структура известна.

Широко­масштабные эксперименты показали, что точ­ность модели белка, построенной по гомологии, зави­сит от схожести последовательностей моделируемого белка и белка-гомолога. Как правило, хороший ре­зультат получается, когда идентичность последова­тельностей превышает 40%. При идентичности менее 30% точность расчетов резко уменьшается.

2.1.4. Конечная селекция и приоритезация потенциальных мишеней

В настоящее время этот самый критический этап процесса создания новых лекарств может быть выполнен только вручную. На данном этапе произво­дится оценка возможных финансовых и временных затрат и ряда плохо формализуемых критериев типа функции белка и его метаболической роли. Преиму­щественно это функция белка и его метаболическая роль.

К предпочтительным мишеням относят ферменты клеточной стенки, компоненты синтеза витаминов, компоненты систем транскрипции и трансляции. Предпочтительны также ферменты, катализирующие ключевые стадии метаболизма. Что касается структур­ных и транспортных белков, а также ферментов аль­тернативных метаболических путей, то их лучше ис­ключать из списка потенциальных мишеней. С технологической точки зрения более предпочтительны водорастворимые белки по сравнению с мембранны­ми.

В последнее время активно разрабатываются высо­копроизводительные технологии экспериментальной проверки — валидации потенциальных мишеней (high-throughput target validation). Они позволяют про­водить проверку примерно 10% всех белков, кодиро­ванных типичным бактериальным геномом.