Главная Случайная страница



Полезное:

Как сделать разговор полезным и приятным Как сделать объемную звезду своими руками Как сделать то, что делать не хочется? Как сделать погремушку Как сделать неотразимый комплимент Как сделать так чтобы женщины сами знакомились с вами Как сделать идею коммерческой Как сделать хорошую растяжку ног? Как сделать наш разум здоровым? Как сделать, чтобы люди обманывали меньше Вопрос 4. Как сделать так, чтобы вас уважали и ценили? Как сделать лучше себе и другим людям Как сделать свидание интересным?


Категории:

АрхитектураАстрономияБиологияГеографияГеологияИнформатикаИскусствоИсторияКулинарияКультураМаркетингМатематикаМедицинаМенеджментОхрана трудаПравоПроизводствоПсихологияРелигияСоциологияСпортТехникаФизикаФилософияХимияЭкологияЭкономикаЭлектроника







Липопротеин(а)





Лп(а) это атерогенная липопротеиновая частица с плотностью 1,051-1,082 г/мл, со средним диаметром 26 нм. Лп(а) представляет собой частицу похожую на ЛНП, но основным отличием между ними является наличие в составе Лп(а) молекулы уникального апо-белка апо(а), ковалентно связанного с молекулой апо В-100. Показано, что первичная структура активных участков апо(а) имеет 98% гомологии с молекулой плазминогена. Это структурное сходство обеспечива­ет участие Лп(а) в процессах атеротромбоза. Концентрация Лп(а) в крови человека имеет прямую зависимость с тяжестью атеросклероза в коронарных, каротидных и периферических артериях. Лп(а) рас­сматривается в качестве независимого биохимичес­кого маркера развития атеросклероза.

4.3. Основные ферменты, рецепторы и белки-переносчики липидов. Липазы липопротеинов

Липолитическая активность, проявляющаяся после внутривенного введения гепарина, обусловлена двумя триглицеридлипазами. Внепечёночная или липопротеинлипаза (ЛПЛ) находится главным обра­зом в жировой ткани и скелетных мышцах, где она связана цепями гликозаминогликанов с поверхнос­тью капиллярного эндотелия. Она активируется апо­протеином С-П и ингибируется хлоридом натрия или протамин сульфатом. Печёночная липаза локализует­ся на поверхности эндотелиальных печёночных кле­ток, на неё не действуют активаторы и ингибиторы ЛПЛ. Обе этих триглицеридлипазы обладают также активностью фосфолипазы А, особенно печёночная липаза. Обе липазы участвуют в катаболизме липо­протеинов, обогащенных ТГ: ХМ и ЛОНП. Активность обоих липаз сопряжена с увеличением ХС-ЛВП.

Печёночная липаза, вероятно, вовлечена в катабо­лизм ремнантов, образующихся после действия липопротеинлипазы на ХМ и ЛОНП. Этот процесс происходит преимущественно в печени. Он включает


 


Приложение 3 к журналу "Кардиоваскулярная терапия и профилактика ", 2009; 8(6)


9


гидролиз ещё остающихся ТГ, а также ФЛ ремнант-ных частиц, приводя в результате к образованию час­тиц ЛНП. Вторая роль печёночной липазы состоит в трансформации частиц ЛВП-2 обратно в частицы ЛВП-3 посредством гидролиза ТГ и ФЛ, находящих­ся в ЛВП-2.



Предполагается, что ЛПЛ и, вероятно, печёноч­ная липаза обладают также функцией лигандов для связи с клеточными мембранами частиц липопротеи-нов, с которыми они образуют комплексы.

4.3.1 Лецитин-холестерин - ацилтрансфераза

Лецитин-холестерин-ацилтрансфераза - это фер­мент, синтезирующийся в печени, но проявляющий свою активность в плазме крови, где он катализирует трансэстерификацию ХС жирной кислотой из 2 пози­ции лецитина, которая может быть моно- или поли­ненасыщенной. Молекулярный вес очищенного фер­мента - около 60 000 кД. Активность ЛХАТ в плазме крови определяется или с препаратами липопротеи-нов, или с искусственным субстратом, состоящим из смеси лецитина и свободного ХС. Активаторами фер­мента являются апо A-I, апо А-IV и апо С-Т.

В эстерификации ХС с участием ЛХАТ чаще всего используется линолевая ЖК, находящаяся во 2 пози­ции лецитина. Физиологическим субстратом ЛХАТ, как предполагается, является ЛВП-3 из-за высокого содержания в них фосфолипидов. Образующиеся в результате зрелые частицы ЛВП-2 содержат, главным образом, эстерифицированный ХС, который затем транспортируется в печень и подвергается там ката­болизму. Свободный ХС-ЛОНП и ЛН П тоже может служить в качестве субстрата для ЛХАТ. Таким обра­зом, фермент ЛХАТ также участвует в катаболизме частиц, обогащенных ТГ, посредством удаления сво­бодного ХС и лецитина с их поверхностного слоя.

4.3.2. р-Гидрокси-р-метилглутарил-коэнзим А-редуктаза

ГМГ-КоА-редуктаза представляет собой гли-копротеин с молекулярным весом 97 кД, который находится в эндоплазматическом ретикулуме всех клеток, обладает способностью синтезировать ХС, в частности, клеток печени, тонкого кишечника, надпочечников и гонад. Фермент катализирует пре­вращение ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту. Его активность снижается конечными продуктами реакции, в том числе ХС, а также метаболитами, такими как 26-гидрокси-ХС. Эндогенный синтез ХС снижается при экспозиции клеток с ЛНП, кото­рые обеспечивают доставку к клетке ХС, тогда как ЛВП, которые осуществляют акцепцию ХС из кле­ток, оказывают обратный эффект. Фармакологи­ческие агенты, которые конкурентно ингибируют ГМГ-КоА-редуктазу, блокируют эндогенный син­тез ХС и посредством этого стимулируют актив­ность ЛНП-рецепторов. В результате уровень ХС-ЛНП в плазме крови снижается.


4.3.3. ЛНП-рецептор

Было показано, что культивируемые фибробласты кожи от практически здоровых людей имеют на своей поверхности рецепторы, которые распознают и связы­вают апо В-100 - основной структурный апобелок ЛНП. Связанные ЛНП включаются в фибробласты в эндоцитозных везикулах. Затем эндоцитозные везику­лы становятся эндосомами, в которых ЛНП диссоции­руются от рецепторов. Последние возвращаются на поверхность клетки, а ЛНП подвергаются лизосомаль-ному перевариванию. Это приводит к деградации апо В и гидролизу эфиров ХС. Образующийся свободный ХС контролирует скорость синтеза ХС в клетке пос­редством подавления активности фермента ГМГ-КоА-редуктазы. Избыток свободного ХС реэстерифициру-ется в клетке ферментом АХАТ, которая использует для этих целей преимущественно олеиновую ЖК. Скорость синтеза ЛНП-рецепторов, таким образом, находится в обратной зависимости от внутриклеточного содержа­ния ХС.



Более недавние исследования показали, что ЛНП-рецептор представляет собой одноцепочечный трансмембранный белок с отдельными доменами (активными участками). Рецепторы синтезируются в рибосомах, в эндоплазматическом ретикулуме и гли-козилируются в аппарате Гольджи. Мутации гена, кодирующего ЛНП-рецептор, который локализуется в хромосоме 19, приводят к нарушению синтеза и/или функции ЛНП рецепторов и развитию заболевания -семейной (наследственной) ГХС.

Главная роль ЛНП-рецепторов - снабжение клеток достаточным количеством ХС, который необходим для синтеза желчных кислот, стероидных гормонов (например, кортикостероидов, половых гормонов) витамина D и нормального функционирования кле­точных мембран. Поэтому печень, половые железы, надпочечники хорошо обеспечены ЛНП-рецепторами, а печень является основным местом катаболизма ХС, опосредованного рецепторами ЛНП. ЛНП-рецепторы также связывают ремнанты ЛОНП или ЛПП, а также подфракции ЛВП, которые содержат апо Е.

4.3.4. Белок, подобный ЛНП-рецептору

Ремнанты ХМ удаляются рецепторами печени, поскольку рецепторы распознают апо Е, но не апо В-48. При отсутствии апо Е, при дефиците апо Е или в присутствии его особых изоформ, как при типе IIIгиперлипопротеинемии, происходит накопление ремнантов в плазме крови. Кандидатом на роль рецептора ремнантов ХМ является недавно откры­тый белок, подобный ЛНП-рецептору. Его очень крупная молекула имеет способность связывать как апо Е-обогащённые ремнантные частицы, так и а2-макроглобулин.

4.3.5. Другие рецепторы к липопротеинам

ЛВП-рецептор был идентифицирован в культуре фибробластов и гладкомышечных клеток. Его экспрессия


 



Приложение 3 к журналу "Кардиоваскулярная терапия и профилактика ", 2009; 8(6)


стимулируется нагрузкой ХС. ЛВП-3 связывается более эффективно, чем ЛВП-2, и этот процесс сопровождается акцепцией свободного ХС из клеток. Печёночный ЛВП-рецептор, который распознает апо A-I, был также опре­делён, его активность возрастает при нагрузке ХС. Не выяснен ряд вопросов, касающихся природы и механиз­мов действия этих двух рецепторов, также как их роль в обратном транспорте ХС.

Описаны два других липопротеиновых рецептора, хотя не ясно, в какой степени они участвуют в обмене липопротеинов in vivo. Ацетил ЛНП или скавенджер рецептор (рецептор «уборщик мусора») обнаружен в макрофагах и эндотелиальных клетках печени, он свя­зывает и обеспечивает деградацию химически моди­фицированных ЛНП, включая ацетилированные и окисленные ЛНП; весьма вероятно, что он играет важ­ную роль в атерогенезе.








Date: 2015-05-22; view: 510; Нарушение авторских прав



mydocx.ru - 2015-2021 year. (0.018 sec.) Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав - Пожаловаться на публикацию