Фармакологические исследования

Многие из наиболее важных лекарств были впервые открыты при клинической работе с пациентами или же случайно, как пенициллин. В прошлом, благодаря работе с больными людьми, были открыты, в частности, следующие средства: наперстянка от болезней сердца, хинин от малярии, ипекакуана от дизентерии, вызываемой амебами, наркотические вещества, такие как морфий, для снятия боли, кофеин для стимуляции центральной нервной системы, алкалоиды черемши для снижения кровяного давления, железо для лечения анемии, алкалоиды спорыньи для сжатия матки и снятия мигрени, алкалоиды белладонны (которые содержат важное лекарство атропин) и салицилатов, а также анестезия через вдыхание.³⁵

Многие из этих ранних лекарств до сих пор остаются важными средствами, которые прошли испытание временем. Хинин до сих пор используется для лечения малярии, наперстянка и содержащие ее препараты играют не последнюю роль при современном лечении сердечной недостаточности. Морфин крайне необходим для того, чтобы справиться с сильной болью, а такие анестетики как эфир и веселящий газ, открытые в 19 веке, значатся как необходимые препараты в списках, составленных Всемирной организацией здравоохранения.³⁷

Считается, что эфир имеет широкий спектр применения и безопасен,³⁸ в отличие от хлороформа, который впоследствии заменили на аналогичные более безопасные вещества. Об анестезирующем действии Трилена, лекарства, близкого к хлороформу, но гораздо менее токсичного, также узнали случайно: он использовался в промышленности в качестве чистящего средства. Рабочие чувствовали действие от вдыхания паров, когда они наклонялись над баками, в которых находилась жидкость, потому что их мыли. Трилен оказался полезным главным образом во время коротких операций, где требовалась легкая анестезия с хорошим обезболиванием, как, например, при родах.³⁹

Подчеркивая необходимость тщательных клинических наблюдений, Джон Личфильд (John Litchfield), заведующий исследованиями в лабораториях Ледерли (Lederle Laboratories), описывает многие другие лекарства, благотворное действие которых сначала было обнаружено у человека и лишь потом подтверждено у лабораторных животных.⁴⁰ Его примеры, относящиеся к более позднему времени, включают мочегонное действие сульфанимида, транквилизирующее действие хлорпромазина, обезболивающее действие метотримепразина, способность тиазидовых мочегонных средств понижать давление, использование кортизона при артрите и открытие того, что фтористые соединения могут защитить от кариеса зубов. Даже в онкологических исследованиях, где традиционно упор делается на лабораторных животных, большая часть важных лекарств берут начало в клинических исследованиях.⁴¹

В 1981 году в своем выступлении перед Конгрессом США (Congressional Testimony) доктор Ирвин Бросс (Irwin Bross), заведующий биостатистикой в Раковом институте им. Розвелла Парка (Roswell Park Memorial Institute for Cancer Research) в Буффало, Нью-Йорке, отмечал:

«Менее известна бесполезность большинства исследований, проводимых на животных моделях. Например, открытие химиотерапевтических агентов для лечения рака расценивалось как триумф, пришедший благодаря использованию животных моделей. Но опять же, эти преувеличенные заявления идут от людей, которые получают государственные доллары для проведения экспериментов. На самом деле, существует мало фактов (если вообще таковые имеются), которые бы поддержали эти заявления. В действительности, не применимые к человеку результаты экспериментов на животных препятствовали успехам в войне против рака, с их помощью не удалось достичь ни одного важного шага как в области профилактики, так и в области лечения болезни. В частности, практически все химиотерапевтические вещества, которые представляют ценность при лечении рака у людей, были открыты скорее при клинических исследованиях, а не при экспериментах на животных (курсив добавлен)».⁴²

Сейчас врачи знают, что, как бы парадоксально то ни звучало, один из самых важных способов открытия благотворного действия лекарства – это через анализ побочных эффектов. Они не обязательно должны быть вредными, просто еще какое-то добавочное действие. Например, клинические исследования могут показать, что, вдобавок к основной функции, лекарство может еще и снижать кровяное давление. Эти «нежелаемые последствия» показывают, что лекарство можно использовать также и для снижения кровяного давления. И правда, этот способ оказался настолько продуктивен, что профессор А.Д.Дайан (A.D.Dayan), в прошлом ведущий токсиколог Британских исследовательских лабораторий Уэллком (Britain’s Wellcome Research Laboratoies), говорил о «позорно большом количестве лекарств, которые были открыты только благодаря случайным удачным наблюдениям у человека (от мочегонных до антидепрессантов) или благодаря тщательному анализу целенаправленных или случайных пищевых отравлений (у человека)».⁴³ Например, в настоящее время для снятия высокого давления используется четыре основных класса лекарств, и о действии трех из них удалось узнать только благодаря тому, что пациенты получали их при совсем других болезнях. Как говорит доктор Франц Гросс (Franz Gross), один из самых виднейших мировых исследователей в области гипертонии,

«следует признать, что гипотензивное действие многих лекарств, таких как мочегонные, клонидин и бета-блокаторы, было поначалу обнаружено у человека, и лишь впоследствии изучалось у подопытных животных, вследствие того, что у них давление тоже может понижаться. Вместе с тем, вряд ли их лечебное действие при повышенном давлении можно было бы выявить в лаборатории, на основе более крупной программы на крысах, которые страдают разными видами специально вызванной или самопроизвольной гипертонией».⁴⁴

Болезни, которые лечатся препаратами, изначально для этого не предназначавшимися ⁴⁵

Таким образом, гипотензивное действие лекарств, которые составляют основу лечения гипертонии, – мочегонных и бета-блокаторов, – было обнаружено, благодаря их воздействию на пациентов. В приведенной таблице можно найти еще примеры.

Другим случаем стало использование лекарств, которые подавляют естественные защитные силы организма при пересадке органов, это необходимая составляющая успешного лечения. Многие лекарства, такие как стероиды, которые широко используются для этой цели, долгое время применялись для лечения рака. И, вследствие клинических наблюдений обнаружилось, что они также угнетающе действуют на иммунную систему и делают организм открытым для инфекции.⁴⁶ Потом пришла пора неизбежных бесчисленных экспериментов на животных, но основное открытие, которое привело к успешной эволюции трансплантационной хирургии, может быть напрямую связано с клинической практикой.

Даже если бы завтра эксперименты на животных прекратились, и не было бы никаких альтернатив, все равно наблюдения этого рода, основанные на тщательном анализе побочных эффектов, привели бы к важным открытиям, как и в прошлом.

Традиционно фармацевтическая промышленность создает новые лекарства с помощью тестирования большого количества химических веществ на животных, у которых эта болезнь была смоделирована искусственным путем. По подсчетам Сиба-Гейги (Ciba-Geigy), из 3000 протестированных препаратов лишь у 20 оказывается настолько ярко выраженное терапевтическое действие и низкая токсичность, что их можно проверять на добровольцах. И лишь один препарат из этих двадцати становится лекарством, которое врачи выписывают пациентам!⁴⁷

Как мы уже видели, новые лекарства мало что добавляют к тому, что уже имеется, но, даже если такие тестирующие программы следует продолжать, все равно существуют альтернативные методы, которые могли бы сократить или исключить использование живых животных. Профессора Фарнсуорт (Farnsworth) и Пеццуто (Pezzuto) из Фармацевтического колледжа Университета Иллинойса (University of Illinois’ College of Pharmacy) заявляют, что сейчас существует достаточно приемов работы ин витро, чтобы предсказать все полезное действие лекарств, не используя животных.⁴⁸ В качестве примеров можно привести использование ферментов для того, чтобы выявить гипотензивное действие, а с помощью изолированных тромбоцитов можно разрабатывать лекарства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

Многие врачи предложили использовать человеческие раковые клетки в качестве альтернативы экспериментам на животных.⁴⁹ К этому их подтолкнуло то, что успехов в разработке новых лекарств от рака не наблюдается. Клетки берутся от больных наиболее распространенными видами рака (например, раком легких, толстой кишки, яичников, меланомой), таким образом, снижается вероятность того, что важное лекарство окажется упущено. За тестированием ин витро не последует никакой проверки на животных, потому что это только вводит заблуждение; лекарства попадают напрямую в клинику. И весьма обнадеживает то, что такие тесты могут смоделировать реакцию пациента. Большинство веществ, которые лечат рак у человека, также проявляют активность и на культуре клеток; исключений здесь достаточно мало.⁵⁰

Недавние доклады говорят о том, что Национальный институт рака в США (The US National Cancer Institute), наконец, решил изменить методы поиска новых лекарств от рака. В настоящее время все соединения проходят проверку на животных, страдающих лейкемией, но по новой схеме с помощью метода ин витро будет выявляться действие веществ на более 100 штаммов рака. Чиновники считают, что этот новый способ окажется гораздо более точным, чем старые, и он поможет определить перспективные лекарства, которые ранее были приняты за бесполезные.⁵¹ К сожалению, после прохождения первой стадии новые лекарства будут тестироваться на животных, и не применимые к человеку результаты вновь могут стать причиной несчастья.

Действие возможных антибиотиков, которые часто получаются из почвы, как, например, стрептомицина, можно выявить методом ин витро, по их способности убивать тестируемые бактерии, вроде Escherichia coli. В прошлом перспективные вещества тестировались вслед за этим на животных, хотя заключительная часть испытаний всегда проводилась на человеке. Но сейчас исследователи из Университета Лидса (University of Leeds) разработали многообещающую альтернативу.⁵² Микроорганизмы регулярно получают доступ к человеческим тканям, но редко вызывают инфекцию, потому что вступает в действие эффективный механизм защиты. Большинство штаммов бактерий погибают при соприкосновении с сывороткой здорового человека. Этот процесс происходит, благодаря сложному набору белков под названием комплемент. Вторыми по степени важности при защите от бактерий являются особые белые кровяные тельца (фагоциты). Эти клетки локализуются в месте инфекции, там они захватывают, поглощают и разрушают все чужеродные тела. Новые тесты ин витро, разработанные в Лидсе, заключаются в использовании человеческой сыворотки крови (которая содержит комплемент) и белых кровяных телец (фагоцитов). Они непосредственно направлены на то, чтобы определить, как себя ведет бактерия или лекарства внутри хозяина-человека.

Со времени открытия пенициллина на антибиотические свойства было проверено синтетических и натуральных продуктов, а когда дело доходило до клинических испытаний, то лишь 1 препарат из 50 признавался подходящим для всеобщего использования.⁵³ Вместе с тем, чтобы быть допущенным на стадию клинических испытаний, лекарство должно вылечить больных животных. А в успеваемости, составляющей лишь 2%, виноваты предварительные эксперименты на животных, что свидетельствует о необходимости более точного подхода.

Антивирусные агенты, как и антибиотики, можно проверять методом ин витро; действие потенциальных лекарств тестируется на вирусах вроде гриппа, герпеса и СПИДа. При поиске лекарств для лечения гриппа исследователи из ICI использовали как культуры клеток, так и культуры органов, что позволило резко сократить число животных, по сравнению с тем, сколько их использовалось поначалу.⁵⁴

Вирус гриппа поражает внутреннюю выстилающую часть трахеи, что выражается в характерных респираторных симптомах. Если использовать культуру фрагментов трахеи, то можно воспроизвести в пробирке процесс вирусного заражения и повреждения тканей, а также проверить, насколько лекарство противостоит росту вируса. Культуры органов получают из трахеи животных, вместе с тем, вместо них вполне можно использовать человеческую ткань.

В начале 1960-х лаборатории ICI ежегодно использовали свыше 12000 мышей, с их помощью проверялись на антивирусную активность менее 1000 веществ. Но к 1977 году, по мере того, как росла зависимость от культуры тканей, ежегодное количество проверяемых вещество возросло до 22000, а число мышей снизилось до 2000.

Были предложены альтернативы для тестирования лекарств, с помощью которых лечат герпес роговицы. Неудивительно, что для лечения этой болезни использовались живые животные, особенно кролики – вирус им вводили прямо в глаз. Эксперименты, проведенные в Исследовательских лабораториях Веллком, показывают несомненный ужас этих экспериментов.⁵⁵ Через три дня, когда в пораженном участке образовывалось выраженное изъязвление, один глаз лечили испытуемым лекарством, а другой для контроля оставляли без лечения. В глазу, который оставался без лечения, изъязвление прогрессировало… до тех пор, пока все повреждения не сливались в единое целое. Эксперименты продолжались 7 дней, при этом ничего не говорилось об обезболивании. Другие ученые, указывая на «сильное повреждение глаза», которое наблюдается в таких тестах, предложили альтернативный подход – использовать изолированные глаза, животных, убитых ради пищи.⁵⁶ Невзирая на то, что тест по-прежнему основывается на животной ткани, в нем не участвуют живые животные, испытывающие боль и страдания. Тест также можно улучшить, если в качестве материала использовать человеческую ткань из глазного банка.

В пробирках можно проводить и быстрое тестирование лекарств, предназначенных для лечения СПИДа.⁵⁷ Во время клинических исследований был выявлен механизм работы вируса, что дает возможность разработать простой тест ин витро. Вирус СПИДа мешает росту лимфоцита Т4 – клетки, которая жизненно необходима для защиты организма. При наличии повреждений лимфоцита Т4 пациенты становятся более уязвимыми для смертоносных инфекций, которым в обычном состоянии организм оказал бы сопротивление. Таким образом, благотворное действие лекарств легко оценить, если добавить их к культуре Т-лимфоцитов и проследить, защищают ли они от болезни, вызванной вирусом. Лекарства, которые проявляют активность при тестировании ин витро, уже допускаются до клинических испытаний.

Помимо тестов ин витро, сейчас все больше возрастает интерес к предсказанию полезных биологических свойств вещества, исходя из его химической и электронной структуры. Один из таких приемов работы – квантовая фармакология. Поведение лекарства может быть объяснено с помощью математических расчетов, куда входят расчеты уровня энергии, содержащейся в химических веществах.⁵⁸ Такие подходы, которые все более основываются на компьютерной графике, могут выявить перспективные лекарства без предварительных экспериментов на животных. Проектирование лекарств на компьютере радикально отличается от тех попаданий и промахов исследовательских программ, которые традиционно используются в этой индустрии.

Date: 2015-10-21; view: 414; Нарушение авторских прав