Лучевое лечение

Наиболее _ранним и универсальным проявлением лучевого повреждения клетки является наступающее тотчас после облу­чения торможение митотической активности, Степень задержки клеточного деления зависит от дозы облуче­ния и после определенного времени деление возобновляется в прежнем темпе. Сама по себе задержка клеточного деления по своему функциональному значению является обратимой реак­цией, не имеющей для клетки каких-либо видимых отдаленных последствий и во всяком случае не сказывающейся на ее жиз­неспособности.

Однако под влиянием облучения происходит повреждение клеточного ядра, в частности, хромосом. Это проявляется в первых же циклах клеточного деления в виде неправильных фигур митоза — хромосомных аберраций. Послед­ние представляют собой отдельные оторвавшиеся фрагменты хромосом или различные комбинации неправильно соединив­шихся разорванными концами хромосом. Как правило, такого рода структурные повреждения ядерного аппарата сопровожда­ются утратой или разбалансировкой наследственного материа­ла в образующихся после деления дочерних клетках, кото­рые поэтому оказываются нежизнеспособными. Такая форма гибели клеток в результате облучения носит название репро­дуктивной или митотической, так как проявляется после одного или нескольких циклов деления.

Предполагалось, что такая форма клеточного поражения является преимущественной причиной регрессии опухолей под влиянием облучения. Однако обнаружено, что некоторые клет­ки, в частности лимфоциты, гибнут в первые же часы после облучения, т. е. в период, когда митотическая активность пол­ностью подавлена. Эта инактивация клеток, не связанная с процессами клеточного деления, проявляется в период между ними в интеркинезе и поэтому называется

интерфазной гибелью.

Исследования показали, что интерфазная гибель свойствен­на дифференцирующимся клеткам или потенциально готовя­щимся к активным формообразовательным процессам. В част­ности, именно таким путем погибают клетки развивающейся нервной системы эмбрионов. Имеются все основания считать, что для значительного числа опухолей человека вклад интер­фазной гибели значительно больший, чем это предполагалось, а для некоторых опухолей, например различных лимфом, такая форма инактивации клеток является преимущественным меха­низмом радиационной регрессии. Подтверждения решающей роли интерфазной гибели клеток в общем лучевом поражении определенных форм опухолей получены на примере анализа регрессии лимфосаркомы крыс под влиянием рентгеновского или протонного облучения.

Итак, все многообразие морфологических проявлений клеточной деструкции, возникающей под влиянием ионизирующих 'излучений в принципиальном плане можёт быть сведено к двум типам летальных поражений — репродуктивной и интерфазной гибели.

Возможность и степень проявления той или иной формы гибели клеток определяются морфофункциональными особен­ностями облучаемых нормальных и опухолевых тканей. С этих позиций становится понятным, что наиболее чувствительными к поражающему действию ионизирующих излучений должны быть ткани, характеризующиеся высоким темпом клеточного деления, а также состоящие из малодифференцированных кле­точных элементов.

Важно помнить, что исход лучевого воздействия на ткани, органы, а следовательно, и на опухоль, зависит не только от степени первичного поражения, но и от темпов последую­щей репарации. Скорость постлучевой репарации непосред­ственно связана с присущей данной ткани степенью физиоло­гической регенерации и пропорциональна ей. Успехи лучевой терапии определенных опухолей с несомненностью свидетель­ствуют о том, что в ряде случаев комбинация первичной по-вреждаемости и последующей репарации опухолевых и здоро­вых (в первую очередь соединительнотканных) клеток может складываться в благоприятном направлении и проявляться по­степенным замещением раковых элементов нормальными. С дру­гой стороны, безуспешные попытки использования лучевого ле­чения ряда новообразований должны не обескураживать, а, на­оборот, ориентировать на проведение целеустремленных иссле­дований.

В частности, с успехами в изучении вариаций радиочувстви­тельности непосредственно связана разработка рациональных ритмов облучения опухолей.

Значительный интерес представляют цитогенетические под­ходы к этой проблеме, состоящие в количественном изучении различий в радиочувствительпости отдельных стадий клеточ­ного цикла. Радиационная генетика и цитология располагают достаточно большим арсеналом экспериментальных данных, дозволяющих рассчитывать на повышение эффективности луче­вой терапии путем облучения опухолевых клеток в наиболее радиочувствительной стадии цикла. Такая возможность может быть достигнута искусственной синхронизацией пролифериру-ющего пула с помощью предварительного облучения или каких-либо химических цитостатических агентов (алкилирующие соединения, антиметаболиты и др.). Попытки переноса резуль­татов соответствующих экспериментов (опыты с перевиваемы­ми опухолями in vitro) в клинические условия встречают серь­езные трудности и пока не принесли ощутимых результатов. И все же нет оснований отвергать как безнадежное и это на­правление, успех которого в значительной степени связан с преодолением технических ограничений, в частности, с разра­боткой методов контроля за кинетикой клеток по циклу в опу­холях человека.

В клинике лучевой терапии необходимо учитывать результа­ты радиобиологических экспериментов, в которых изучалась зависимость степени пострадиационного восстановления от ЛПЭ. Напомним, что при низких ЛПЭ, характерных для рентгенов­ского или гамма-излучения, наблюдается восстановление части клеток от летальных повреждений. С увеличением ЛПЭ доля обратимых повреждений уменьшается и, например, при ней­тронном облучении ослабления эффекта при фракционировании дозы с определенными временными интервалами вообще не наблюдается.

Сложность проблемы селективного управления тканевой радиочувствительностью состоит в том, что основные биологиче­ские параметры, ее определяющие, сходны для опухолевых и нормальных клеток, и ситуация в ряде случаев складывается не в пользу лучевой терапии. Поэтому не может существовать каких-либо «рецептов» лучевого лечения новообразований или «универсального» подхода к оптимизации лучевой терапии, рав­но как нет «универсальной» опухоли. Каждое нововведение адресовано, в лучшем случае, небольшой группе пациентов. Отбор таких узких групп среди больных с «одинаковыми» нозо­логическими формами заболевания, для которых только и под­ходит предлагаемая модификация лучевого лечения — есть одна из главных задач, на решении которой должны быть со­средоточены совместные усилия радиобиологов п лучевых тера­певтов.

В решении ее должны помочь данные, приобретенные радио­биологией за последние годы и помогающие попять и отдифференцировать основные причины радиорезистентности опухо­лей — большую долю гипоксических клеток, повышенную спо­собность к репарации, быструю репопуляцию. Знание этих при­чин должно способствовать успешной разработке способов пре­одоления радиорезистентности опухолей.

Среди арсенала имеющихся и активно разрабатываемых средств и способов такого рода укажем следующие:

1) создание локальных и общих гипо- и гипероксических со­стояний соответственно для защиты хорошо оксигенированных нормальных тканей и преодоления радиорезистентностн гппок сических опухолевых популяций;

2) использование химических средств селективного усиления поражения опухолевых клеток — сенсибилизаторов, рас­считанных на повышение различия в цитокинетике — фазово-специфических агентов, либо поражающих покоящиеся клетки, действующих только в гипоксических условиях — электропак-цепторных соединений;

3) использование химических средств селективной защиты нормальных тканей — протекторов, а также разработка ауто-миелотрансплантации;

4) использование химических ингибиторов клеточной репа­рации с учетом их селективного действия на опухолевые суб­популяции клеток, а также гипертермии, преимущественно уси­ливающей поражение опухолей;

5) оптимизация фракционирования дозы, учитывающая реок-сигенацию опухолей и интенсивность их репопуляции;

6) развитие методов облучения тяжелыми ядерными части­цами, в первую очередь нейтронами, в расчете на избира­тельное подавление репарации опухолевых клеток, практиче­ски лишенных гомеостатической регуляции.

Нельзя не учитывать, что практическое применение перечис­ленных рекомендаций в ряде случаев пока еще затруднено не­знанием основных радиобиологических параметров большин­ства опухолей человека. Однако использование их даже в огра­ниченном числе случаев весьма важно уже сейчас, а дальней­шая разработка проблемы сулит надежные перспективы повы­шения эффективности лучевых методов лечения рака.

Клинические аспекты лучевой терапии. Курс лучевой тера­пии состоит из трех периодов: предлучевого, лучевого и после-лучевого. В первом периоде ведется подготовка больного к об­лучению (уточняется диагноз, определяется топографо-анато-мическая характеристика патологоанатомического очага, его синтоппи с окружающими органами и тканями), составляется план и программа облучения, выполняются необходимые рас­четы, проводятся по показаниям различные лечебные меропри­ятия.

Во втором периоде осуществляется лучевая терапия в соот­ветствии с намеченными планом и программой.

В третьем периоде ведется систематическое и тщательное наблюдение. Наряду с другими необходимыми терапевтически­ми мероприятиями проводится лечение осложнений, возникаю­щих иногда после лучевой терапии.

Лучевая терапия опухолей человека сопровождается различ­ными клиническими эффектами. Наряду с разрушающим дей­ствием она оказывает противовоспалительное, десенсибилизи­рующее, рассасывающее и обезболивающее действие. Степень проявления каждого из них или их сочетаний зависит от погло­щенной дозы, ритма облучения, объекта и объема воздействия, характера и стадии заболевания и, наконец, реактивности облу­ченных тканей и целостного организма. Разумеется, при лече­нии злокачественных опухолей ведущая задача состоит в раз­рушении патологических тканей. Ее радикальное решение ока­зывается возможным, если опухолевый процесс ограничен преимущественно местными проявлениями.

Естественно, что при лучевой терапии наряду с патологиче­ским очагом здоровые ткани неизбежно в той или иной степени подвергаются облучению. Поэтому деструкция злокачественной опухоли часто сопровождается нежелательными побочными реакциями. Эти осложнения при прочих равных условиях обыч­но выражены тем ярче, чем больше масса тканей, попадающих под облучение, и чем больше поглощенная в них доза излуче­ния. Указанное обстоятельство обосновывает сформулирован­ные выше основные физико-технические принципы лучевой терапии: максимально возможное концентрированно поглощенной энергии излучения в патологическом очаге при возможно меньшем травмировании излучением соседних здоровых тканей.

В благоприятных случаях после облучения наряду с дегене­ративными изменениями в клетках возникают изменения в со­судах и в соединительнотканной строме. Повышается проницае­мость эндотелия капилляров вплоть до последующей их облите­рации, В результате как в опухоли, так, к сожалению, и в облученных окружающих нормальных тканях отмечается умень­шение количества капилляров, вследствие чего нарушается питание. Однако, очевидно, васкуляризация нормальных тканей лучше репарируется и разрушающаяся опухоль постепенно замещается врастающей соединительной тканью. Появляются в значительном количестве фагоциты, уничтожающие поврежден­ные клетки. При излечении процесс заканчивается развитием на месте опухоли грануляционной ткани с последующим руб­цеванием, а при опухолях определенных локализации и эпите-лизаций.

Следует подчеркнуть, что процессы местного излечения по­сле лучевого деструктивного воздействия связаны со способно­стью окружающих опухоль тканей к восстановлению. Искус­ство лучевого лечения заключается в правильном выборе объе­ма тканей для облучения и в умелом комбинировании доз излучения, методов их подведения, ритма облучения и других факторов, обеспечивающих гармоничное развитие процессов разрушения опухоли и замещения ее регенерирующей нормаль­ной тканью. Пока это достигается преимущественно на основе клинического опыта, который в свою очередь может и должен быть использован с целью установления определенных законо­мерностей.

Используются чаще всего четыре основных варианта облу­чения: а) одномоментное; б) дробное, или фракционированное, в) непрерывное; г) дробно-протяженное.

Одномоментное облучение применяется редко. В этих случаях необходимая доза подводится к опухоли в один сеанс.

Дробное облучение используется наиболее часто. При этом опухоль в течение определенного времени облучается из­лучением средней интенсивности отдельными сеансами обычно 5 дней в неделю. Предполагается, что в промежутках между сеансами здоровые ткани быстрее восстанавливаются от луче­вой травмы, чем опухолевые, в которых регенеративные про­цессы протекают медленнее. Разновидностью дробного облуче­ния является использование средних и крупных доз с удлине­нием интервалов между сеансами.

Применяются и так называемые расщепленные курсы лече­ния, при которых в середине обычного курса дробного облуче­ния назначается длительный перерыв на 1—3 нед в расчете на облегчение репарации здоровых тканей.

Непрерывное облучение характеризуется длитель­ным (в течение многих часов и даже дней) контактом излуча­теля с опухолевыми тканями, подвергающимися облучению при небольшой интенсивности, не приводящему к прекращению клеточного деления. Предполагается, что все клетки перманент­но попадают под лучевое воздействие в наиболее радиочувствительной cтадии — в состоянии митоза.

Дробно-протяженное облучение представляет собой сочетание дробного и непрерывного облучения. Здесь име­ет место дробление суммарной дозы на еженедельные разовые, подводимые при малой интенсивности. Как вариант дробно-протяженного облучения можно рассматривать чередование облучения большими дозами с последующим длительным не­прерывным облучением небольшой интенсивности.

Описанные, а также другие возможные варианты временно­го распределения различных доз носят общее название фрак­ционирования. Выбор фракционирования предполагает использование неодинаковой восстановительной способности патологических и здоровых тканей. Таким образом, задача вы­бора того или иного фракционирования заключается в подборе наиболее рационального режима облучения — величины дозных фракций и продолжительности интервалов между ними. В настоящее время для сравнения различных режимов фрак­ционирования пользуются представлениями о номинальной стандартной дозе (NSH)' и понятием рад-эквива­лент², которые могут быть применены и для объективной оценки степени эффективности проведенного лучевого лечения и уточнения толерантности различных тканей.

Изменения, происходящие в зоне опухоли в процессе облуче­ния, можно свести к следующим: устранение сопутствующих воспалительных явлений в самой опухоли и вокруг нее, умень­шение размеров опухоли и лимфатических узлов в первую оче­редь в результате частичной гибели наиболее чувствительных клеток и понижения жизнеспособности более резистентных;

развитие соединительной ткани и инкапсуляция оставшихся гнезд раковых клеток; понижение васкулярпзации всей стромьт опухоли вследствие облитерации мелких сосудов как результат эндартериита, эндофлебита и гиалинизацип стенок артерпол.

Разумеется, большие поглощенные дозы п высокие ОБЭ вызывают более выраженные изменения вплоть до полного не­кроза всех элементов опухоли. Проведение радикальной луче­вой терапии, направленной на полное излечение, имеет в виду именно эту цель. Меньшие поглощенные дозы и низкие ОБЭ

¹ Идеализированная однократная поглощенная доза в стандартных условиях облучения, при которой предполагается получение желаемогопри паллиативном лучевом лечении вызывают относительно меньшие изменения эффекта. Исчисляется в единицах NSД.

² Рад-эквивалент — суммарная поглощенная доза при 5 ежедневных фракциях в неделю но 200 рад (обычное дробление дозы).

В последнем случае вначале наблюдают­ся уменьшение размеров опухоли, иногда весьма значительное, и возобновление роста спустя некоторое время.

При облучении могут возникать местные (тканевые) и общие реакции, с которыми в ряде случаев приходится мириться ради достижения желаемого терапевтического эффек­та. Из местных реакций должны быть названы реакции кожи, слизистых оболочек и желез, локализующихся в их толще. Они развиваются в виде последовательно наступающих изменений:

гиперемии, мокнутия, изъязвлений, телеангиэктазий, а также атрофии поверхностных желез. Наблюдаются также понижение и атрофия эндокринных желез.

Общие реакции организма на облучение проявляются разно­образными клиническими симптомами, вызываемыми наруше­нием функций нервной, эндокринной, сердечно-сосудистой си­стем, обмена веществ и изменением морфологического состава крови. Это сказывается нарушением сна, общей слабостью, го­ловокружением, потерей аппетита, тошнотой, рвотой, поносом, одышкой, тахикардией, аритмией, болями в области сердца, понижением артериального давления и т. д. В периферической крови выявляют лейкопению, преимущественно лимфопению и тромбоинтопению.

Иногда лучевые реакции сами по себе требуют специальных лечебных мероприятий. В некоторых случаях выраженность реакций является также критерием в оценке достоинств или недостатков того или иного способа лучевой терапии.

С внедрением в практику излучений высоких энергий доми­нировавшие раньше сопутствующие общие и кожные реакции постепенно отходят на задний план. В настоящее время при­влекают внимание повреждения, связанные с концентрацией больших доз излучения в здоровых тканях, прилегающих к патологическому очагу. Развитие крупнопольного облучения неминуемо сопровождается утяжелением общих реакций. Вы­раженность последних зависит от интегральной дозы в облучае­мом объеме и анатомических особенностей последнего ввиду неизбежного облучения радиочувствительных органов (кишеч­ник, костный мозг), а также большого числа периферических нервных рецепторов.

При планировании лучевой терапии необходимо учитывать с самого начала характер, форму и размеры опухоли, локали­зацию и стадию патологического процесса, состояние окружаю­щих тканей и общее состояние. Соответственно этому подбира­ются вид энергии, вариант облучения, поглощенные дозы в оча­ге и в других тканях за процедуру, сеанс, весь курс лечения, размер, количество и расположение полей или зон облучения, условия формирования и наведения пучка излучения на «ми­шень» и др.

Показания к лучевой терапии широки. Она применяется са­мостоятельно или в различных сочетаниях с другими методами лечения у 60—70% онкологических больных. Самостоятельно, т. е. одна лучевая терапия используется при высокорадиочув-ствительных и бурно прогрессирующих опухолях (лимфоретп-кулярные новообразования), а также при определенных лока­лизациях и формах опухолей (опухоли носоглотки, носоглоточ­ного кольца и др.). Следует иметь в виду, что при некоторых видах опухолей лучевое и хирургическое лечение может быть одинаково эффективным. Однако лучевому отдают предпочте­ние, поскольку оно менее травматично, дает лучшие космети­ческие результаты, а также сохраняет орган и его функцию (при раке кожи, губы, гортани, ранней стадии рака шейки мат­ки и др.).

Высоко оценивая эффективность лучевой терапии в онколо­гической клинике, не следует все же во всех случаях отожде­ствлять видимое исчезновение опухоли с излечением от злока­чественного заболевания. Некоторые новообразования, напри­мер лимфосаркомы, резко уменьшаются и даже быстро исчезают после сравнительно небольших поглощенных доз излучения. Однако почти всегда, спустя некоторое время, рост злокачест­венного новообразования возобновляется. Нужно также иметь в виду местный характер воздействия лучевой терапии. Именно это обстоятельство заставляет облучать не только первичный опухолевый очаг, но и близлежащие пути метастазирования. Поэтому в каждом случае методика и техника лучевой терапии отличаются индивидуальными особенностями.

У многих больных лучевая терапия должна дополняться ря­дом сопутствующих терапевтических мероприятий (гемотранс-фузия, витаминотерапия, медикаментозное, гормональное лече­ние и т. д.). Необходимо иметь в виду, что зачастую именно эти сопутствующие лучевой терапии мероприятия, направленные на повышение реактивности организма, мобилизацию его защит­ных сил, имеют решающее значение для излечения больного, когда сама опухоль уже разрушена ионизирующим излучением.

Лучевая терапия должна применяться только при наличии строго обоснованных показаний и только при точно доказанном злокачественном заболевании. Исключением из этого правила могут служить только некоторые бурнорастущие опухоли сре­достения, когда лучевая терапия должна быть использована как единственный вынужденный экстренный метод декомпрес-сионного воздействия на жизненно важные органы грудной по­лости.

У каждого больного при назначении лучевой терапии необ­ходимо отчетливо формулировать па основании клинических данных задачу, которую она должна решать. Речь идет о выборе радикального или паллиативного лечения. Заметим, что ради­кальная терапия обычно намечается при сравнительно небольших, ограниченных опухолях, когда отсутствуют метастазы или имеются единичные метастазы в регионарные лимфатические узлы. Поставленная задача определяет многие стороны методи­ки и техники лучевой терапии, включая выбор вида и энергии ионизирующего излучения, способа подведения к опухоли и т. д. Общим требованием к лучевой терапии является получение положительного результата при минимальном повреждений окружающих патологический очаг здоровых тканей. Причиной многих так называемых поздних лучевых повреждений (тро­фических язв, атрофии, фиброза и т. д.) является игнорирова­ние указанного требования. Иногда профилактика повреждений достигается сочетанной лучевой терапией, когда общая погло­щенная доза в очаге образуется в результате суммирования вклада от различных источников излучения и разных вариан­тов облучения.

Лучевую терапию рентгеновскими и гамма-излучениями обычно не применяют, особенно в самостоятельном виде, при радиорезистентпых опухолях, которым присуща сравнительно с окружающими здоровыми тканями меньшая чувствительность к излучению. К числу последних относятся миогенные н боль­шинство соединительнотканных опухолей, фибросарком, верете-ноклеточные, а также остеогенные саркомы. Однако появив­шиеся возможности накопления «деструктивной» дозы излуче­ния в патологическом очаге при использовании излучений высоких энергий и особенно ядерных частиц обусловливает пересмотр этого положения.

С большим успехом лучевая терапия применяется при круг-локлеточных саркомах, особенно лимфосаркомах, отличающих­ся высокой радиочувствительностью. Чувствительны также семиномы, некоторые тимомы, многие опухоли носоглотки, ре­тикулярные опухоли, костные опухоли Юинга и др.

Весьма радиочувствительны также различные лейкозы. К со­жалению, при их лучевом лечении трудно избежать поражения здоровых кроветворных элементов. Это препятствие пытаются преодолеть развитием метода экстракорпорального облучения крови. Высокая чувствительность свойственна быстрорастущим опухолям с низкой дифференцировкой структур, возникаю­щим из лимфоидной, гемопоэтической и герминативной ткани.

Лучевая терапия показана также при плоскоклеточном и базальноклеточном раке кожи, злокачественных опухолях сли­зистой оболочки губ, полости рта, миндалин, языка, глотки, гортани, пищевода, шейки матки, прямой кишки, при лимфо-эпителиальных и ретикулоэндотелиальных опухолях. В этих случаях лучевая терапия оказывается эффективной при усло­вии достижения максимальной для данной опухоли поглощен­ной дозы излучения, которая колеблется в пределах 3000— 10000 рад и более и требует индивидуальной коррекции. Обычно при прочих идентичных условиях большим поглощенным.дозам сопутствуют лучшие конечные результаты лечения.

Комбинированное лечение может включать следующие эта­пы: только предоперационное облучение, только послеопераци­онное облучение или то и другое вместе.

Предоперационное облучение имеет цель уменьшить объем опухоли, зачастую даже сделать ее операбельной. Наряду с этим предоперационное облучение является и лучевой профи­лактикой рецидивов и метастазов, поскольку наступающая облитерация кровеносных и лимфатических сосудов уменьшает риск внутрисосудистой диссеминации злокачественных элемен­тов во время манипуляций па опухоли при ее удалении. Те раковые клетки, которые все же попадают в сосуды или им-плантируются в операционной pane, оказываются менее жизне­способными в результате предоперационного облучения. Луче­вой профилактикой является и послеоперационное облучение, которое основывается на мнении о более легкой подверженности лучевой травме единичных раковых клеток по сравнению с большими опухолевыми массами.

Комплексное применение лучевой терапии и хпмиотерапев-тических средств находится в фазе активного изучения. Оло в значительной степени основывается на биологических законо­мерностях опухолевого роста. Именно в этом направлении делаются попытки получения преимущественного сенсибили­зирующего противоопухолевого эффекта пли потенцированного действия лучевых и химических агентов, используя их цптостатическое, антиметаболическое и цитотоксическое действие.