Иммунология репродукции

Иммунная система осуществляет особенную защиту мужской и женской статевич систем, которые обеспечивают продолжение рода (передачу генетической информации следующим поколениям). Важно, что мужская половая система функционирует подобно костному мозгу, постоянно возобновляя большое количество клеток, обеспечивая активность сперматогенеза. Женская половая система также осуществляет дифференцирование яйцеклеток, но в процессе овуляции не наблюдается феномену "избытка" женских половых клеток. Для оплодотворения яйцеклетки организм женщины не должен иммунологически уничтожать антигенный инородные мужские гамети, а создать им благоприятные условия.

Важно испытание для иммунного ответа в формировании репродуктивного иммунитета мужчин наступает в период полового дозревания, когда начинают продуцироваться мужские гамети, которых до того в организме не было. Существует два механизма защиты сперматозоидов:

1) гематотестикулярний барьер (анатомический, тканевый);

2) активная иммунологическая толерантность.

Гемато-тестикулярний (кров'яно-яєчковий) барьер состоит из трех пластов: эндотелий капилляров, предельная оболочка (базальная мембрана), эндотелиально-мускульные клетки. Активная иммунорегуляция является сложной и определяющей в иммунологической защите сперматозоидов. Доминирующую позицию в ней занимают клетки Сертоли, для которых характерные определенные особенности:

• фагоцитарная активность;

• продукция супрессорных факторов, которые подавляют пролиферацию лимфоцитов;

• индукция апоптоза активированных лимфоцитов.

Плазма семени, в которой находятся сперматозоиды, содержит «иммуноглобулин связывающий фактор», который замедляет презентацию АГ, фагоцитоз, уменьшают реактивность Т-лимфоцитов, В-, NK-, LAK-клеток, ослабляют цитотоксические реакции.

В еякуляте содержатся TGF-α и β, IL-1 β, IL-6, IL-8, растворимый рецептор к IL-2. Повышена их концентрация в семенной жидкости уменьшает подвижность сперматозоидов, увеличивает выход нейтрофилов из слизевых оболочек, а TGF- β ослабляет образование цитокин-активованных клеток.

Клетки паренхимы яичек также подавляют презентацию антигену, формируют тесные контакты с лейкоцитами, которые проникли в ткань паренхимы, и не дают им активироваться. Все эти механизмы создают условия для выживания сперматоцита в организме мужчин.

Поддержание количественного уровня сперматозоидов тоже обеспечивается иммунными механизмами. В организме мужчины производятся медиаторы, которые имеющиеся как в гонадах, так и в соматических тканях; трансформирующие факторы росту-в, инсулиноподобный фактор роста (IGF), факторы роста эпидермиса (EGF) и фибробластов (FGF). Эти факторы обеспечивают возобновление количества половых клеток.

Таким образом, механизмы уклонения сперматозоидов от иммунологического надзора в мужском организме:

1. Иммунологическая толерантность, обусловленная низким порогом просачивания спермальных антигенов.

2. Иммуномодуляторные механизмы внутри яичек, такие как стероиды, макрофаги, супрессорные клетки, которые могут предотвращать активацию иммунологического распознавания.

3. Периферическая иммуномодуляция яичек: Т-супрессорные клетки в эпидидимисе (придатке яичка) и иммуносупрессорная активность семенной жидкости (в сперме выделен компонент, названный «иммуноглобулин связывающий фактор» Immunoglobulin binding factor - IBF, который снижает активацию В-лимфоцитов и подавляет активность Т-хелперов, таким образом предотвращая продукцию антиспермальных антител в репродуктивном тракте).

В организм женщины во время полового акта попадают генетически чужие клетки — сперматозоиды. Известны 4 группы антигенов сперматозоидов, на которых реагирует иммунная система женщины:

- поверхностные антигены - РН-20, РН-30, CLQR, CR3, FCR-R, CD46 (обеспечивают взаимодействие с яйцеклеткой);

- акросомные антигены — проакрозин, акрозин, G-B 24, TLX (имеют антикомплементарное действие, пенетрують прозрачную оболочку);

- ядерные — гистон, протамин (стабилизируют структуру нуклеосом, способствуют генерации антител);

- хвостовые — аксоном, белки волокон, кольца и тому подобное (обеспечивают двигательную активность).

Уклонение сперматозоидов вот иммунологического надзора организма женщины осуществляется благодаря наличию в него поверхностного оболочечного антигена скаферина. Эвон не распознается иммунной системой женщины как «чужой», в результате чего полноценные, сильные сперматозоиды доходят к ампулярной части трубы и оплодотворяют яйцеклетку. Дойдя к яйцеклетки, сперматозоиды сбрасывают оболочечный антиген и яйцеклетка выбирает сперматозоид с наиболее чужеродными антигенами. Погибшие сперматозоиды выделяют в кровь факторы, подавляющие иммунную систему женщины в момент «раздевания» сперматозоида.

Ряд факторов в организме женщины предупреждают избыточную активацию иммунного ответа. Да, в половом тракте происходит быстрое устранение антигенов сперматозоидов благодаря полинуклеарным фагоцитам, которые поглощают белки еякуляту. Во влагалищном секрете есть также значительное количество естественных антител широкого спектра действия (блокирующих антител), которые быстро покрывают поверхность сперматозоида, предупреждая образование специфических антител.

Определены особенности гонад женщин также способствуют оплодотворению. Яйник в значительной мере отмежеван от доступа факторов иммунной систем, что обеспечивается тканевым барьером - оболочкой. Последний отделяет гранулоциты от окружающей стромы на этапе образования и раннего дозревания фолликулов. Фолликулярная жидкость составляет смесь фильтруемых и выделенных гранулоцитами веществ. В яичнике имеются факторы иммунной системы, в частности IL-1, IL-2, макрофагальний—колониестимулирующий фактор. Они регулируют дифференцирование зернистых клеток в яєчниковому фолликуле.

Функция цитокинов тесно связана с осью гипоталамус-гипофиз-яичник. Так IL-1, замедляет выделение эстрадиола, а также лютеинизацию, IL-2 — образование прогестерона в недозрелых зернистых клетках яичников.

Прозрачная оболочка, которая окружает яйцеклетку, состоит из трех основных гликопротеидов: П01, П02, П03. П01 способствует фиксации сперматозоидов на оболочке. П02 соединяется трипсиноподобной протеазою на поверхности сперматозоида, который дает ограниченный протеолиз с последующим ствердненням оболочки. П03 связывает сперматозоид, а также индуктирует в нем акросомальные реакции.

В организме беременной женщины одновременно существует два трансплантата: плод и трофобласт. Иммунный ответ матери может быть направлен против каждого из них. В организме беременной женщины оказываются антитела к разным антигенам как плода, так и трофобласта.

Трофобласт выполняет специфическую барьерную функцию относительно плода. В нем не только отсутствуют HLA-антигени, которые могли бы распознаваться иммунной системой матери или плода. Трофобласт может связывать и инактивировать антигены плода, которые попадают у него, с помощью блокировочных антител матери. Функциональная активность лимфоидных клеток, которые попадают в трофобласт, тоже резко снижается за счет влияния местных иммуносупрессивных факторов.

В антигенном плане плод на 50% чужой для матери, а потому в ее организме происходят определенные изменения, которые обеспечивают формирование временной толерантности. С первых дней беременности зигота начинает продуцировать так называемый первичный белок беременности, который в первую очередь подавляет механизмы клеточного иммунитета. К иммуносупрессивным белкам принадлежит также плацентный мукополисахарид, который маскирует антигены плода и плаценты. Важна роль в предупреждении отторжения плода принадлежит также иммуносупрессивному белковые TJ6. Этот белок предопределяет развитие апоптоза активированных лимфоцитов матери, которые могут повредить зародыша.

Уже с первых месяцев беременности система "зародыш-плацента" продуцирует б-фетопротеїн, который проходя через плаценту, тоже подавляет работу иммунной системы матери, б1-, б2— и грамм-фетопротеины, в-протеїн принадлежат к специфическим эмбрионным антигенам.

Исключительно важную роль при беременности играет прогестерон. Кроме важных регуляторных функций, у него обнаруженные выражены иммуносупрессивные свойства.

Мощным фактором иммунологической защиты плода является децидуальна оболочка. Децидуальна оболочка матки, в которую вживляется бластоциста, является не только источником питания, но и иммунорегуляторной зоной. Супрессорные лимфоциты, макрофаги и Т-киллеры локализуются в ее капсулярном слое и взаимодействуют с элементами трофобласта. Децидуация эндометрию предупреждает процесс иммунологического отторжения плода.

После дозревания трофобласта он сам начинает продуцировать иммуносупрессивные факторы: хорионический гонадотропин, плацентный лактоген, значительное количество кортикостероидов. Обнаружена также парадоксальная экспрессия антигенов HLA I классу (МЧС I класса) на трофобласты. Она заключается в присутствии на нем антигенов неклассических мономорфных генов (HLA-G, HLA-E, HLA-F) и отсутствия антигенов системы ABO (Нlа-а, HLA-B, HLA-O). На цитотрофобластичних клетках плаценты преимущественно оказываются антигены класса HLA-G.

На следующем этапе основную иммунобарьерную роль начинает исполнять плацента. Наличие родительских антигенов на плаценте превращает ее в своеобразный иммуносорбент, который защищает плод от гуморальных факторов материнской иммунной системы. Плацента будет сорбировать и поглощает из организма матери антитела к родительским НLА-антигенов. Размещенные в строме плаценты Fc-рецептори защищают плод не только от материнских антител, но и от не менее опасных иммунных комплексов. В свою очередь, зафиксированные на плаценте иммунные комплексы подавляют активность цитотоксических лимфоцитов и стимулируют рост плаценты.

Значительно снижается синтез Т-хелперами 1 типа фактора некроза опухолей, IL-2, г-IFN в организме матери. Именно INF является самым сильным разрушительным фактором для трофобласта. Лишь его влиянию достаточно для деструкции клеток трофобласта.

Активация Т-хелперов 2 типа и синтез ими IL-4 -5, -10 еще больше усиливает иммуносупрессию в организме матери. Локально в матке эти клетки не только защищают плод, но и стимулируют рост клеток трофобласта и пролиферацию клеток плаценты.

Работа гуморального звена беременной женщины не подавляется, а качественно изменяется: блокируется продукция цитотоксических IgG2.

Значительно растет функциональная активность Т-супрессоров. Значительное их количество мигрирует в лимфатические узлы, которые дренируют матку. Соотношение CD4/CD8 во время беременности снижается в 1,5-2 разы, сравнительно с нормальными величинами этого показателя.

Крайне важным фактором вживления и последующего хода беременности является нормальный баланс цитокинов, особенно уровня IL-1. Эмбрион, который прошел в строму матки, начинает синтезировать собственный IL-1 для полегшання вживления. Одной из причин низкой частоты вживления после экстракорпорального оплодотворения есть нарушение баланса между агонистами и антагонистами IL-1.

Важную роль в защите организма матери от иммунной системы плода играют лимфоцит-трофобласт перекрестные антигены — TA1 и TA2. Эти антигены оказываются на трофобласты, на поверхности лимфоцитов, а TA2 — еще и на поверхности сперматозоидов. Кроме того, TA-антигени являются дополнительными критериями для распознавания родительских антигенов женским организмом. Это необходимо для формирования нормальной беременности, образования плаценты. На сегодня считается, что именно TA-структури запускают большинство процессов, которые предупреждают отторжение плода. Характерно, что указаны изменения синхронно происходят в организме матери и плода. Совместное влияние этих факторов обеспечивает формирование в организме матери умеренно выраженной общей иммуносупрессии и значительно более глубокой — локальной. В тех случаях, когда в организме матери активируются Т-хелпери 1 типу, иммунный ответ на эмбрион предопределяет выкидыш.

Среди важнейших факторов, которые активируют иммунную систему матери есть внутриматочные инфекции и медицинские аборты в анамнезе:

- внутриматочные инфекции на ранних сроках беременности способствуют активации Т-хелперов 1 типу и "запуск" клеточных факторов агрессии относительно плода;

- неиммунологический аборт тоже оставляет после себя воспалительные иммунологические и гормональные изменения. Во время следующей беременности механизмы памяти обеспечивают включение тех же факторов и иммунологическое отторжение плода.

- внутриутробная инфекция, даже при условии ее субклинического хода, является самой частой причиной внезапных выкидышей на фоне клинически "благополучного" хода беременности.

Пусковыми моментами в таком случае является:

- непосредственная активация синтеза простагландинов продуктами жизнедеятельности бактерий;

- стимуляция образования в организме матери и в плаценте противовоспалительных цитокинов — в первую очередь фактора некроза опухолей, IL-2, γ-INF.

Иммунология непроизвольного аборта (выкидыша)

Привычное невынашивание беременности — это полиетиологическое заболевание, которое может предопределяться неблагоприятными условиями для вживления и плацентации, общим или локальным инфекционным процессом (TORCH-комплекс), аномалиями репродуктивного тракта, экстрагенитальной патологией матери, нейроендокринними расстройствами, хромосомными аномалиями у родителей или плода.

Антитела к чужеродным HLA-антигенам плода фиксируются на плаценте, что стимулирует в ней кровоснабжение и формирует полноценное её развитие. Эти комплексы на плаценте являются блокирующими и защищают плод от проникновения иммунных факторов матери в организм плода. Если супруги идентичны по HLA-антигенам (гомозиготы), то иммунная система матери не распознает антигены плода и не формирует блокирующие факторы иммунного ответа. Отсутствие сенсибилизации организма матери к плоду может привести к неполноценному развитию плаценты, в результате чего может произойти её отторжение и выкидыш. Иммунный конфликт при этом возникает из-за идентичности женщины и мужчины по 2 и более антигенам гистосовместимости (HLA-антигенам). Развитию выкидыша способствуют инфекции репродуктивного тракта, анатомические аномалии развития, тяжёлые заболевания сердечно-сосудистой системы и печени, гормональные нарушения и иммунеконфликтная беременность, наличие перекрестнореагирующих антигенов сперматозоидов и эмбриона. В развитии выкидыша играют роль и антитела к фосфолипидам (ложноположительная RW, антифосфолипидный синдром). Высокие титры этих антител нарушают плацентарное кровоснабжение и могут вызвать гибель плода.

Однако чаще всего в основе спонтанных абортов лежат следующие иммунные механизмы:

• слабое распознавание HLA-антигенов и недостаточная продукция блокировочных антител;

• продукция цитокинов или растворимых иммунных факторов, которым свойственное пошкоджуючий влияние на плод или плаценту;

• продукция аутоантител к фосфолипидам, которые выполняют функции молекул адгезии и необходимые для сливания клеток в синцитий при формировании синцитиотрофобласта;

• продукция антиидиотипных антител, которые связывают блокировочные антитела.

Лечение привычных иммунологических выкидышей Стойкий клинический эффект обеспечивает иммунизация женщины лимфоидными клетками мужчины или полового партнера. При этом лечение должно проводиться к оплодотворению и в процессе беременности для развития достаточного иммуносупрессивного потенциала и обеспечения.

Процесс лечения заключается в введении женщине приблизительно 108 лимфоцитов мужчины (реже применяют лимфоциты донора). Многолетний опыт применения этой процедуры во всем мире подтвердил его эффективность не только в профилактике спонтанных выкидышей, но и в их лечении — при появлении первых клинических проявлений угрозы прерывания беременности.

Иммунизация женщины аллогенными лимфоцитами обеспечивает умеренную сенсибилизацию ее организма к трофобласта. На фоне умеренной предыдущей сенсибилизации легче формируется иммунологическая толерантность. Возобновляется способность лимфоцитов матери распознавать антигены эмбриона и продуцировать блокировочные факторы.

Лечение латентной формы генитального герпеса у женщин с синдромом потери плода Лечение состоит из четырех этапов. На первом этапе назначают даларгин по 2 мг внутримышечно ежедневно курсом 10 дней. Через месяц от первого, на втором этапе, назначают поливалентный иммуноглобулин по 25 мл внутривенно капельно через день 3 раза. Через месяц от второго, на третьем этапе, назначают тималин по 1 мл внутримышечно ежедневно курсом 10 дней. Через месяц от третьего, на четвертом этапе, проводят дискретный плазмаферез через день 3 раза. Способ обеспечивает такую иммунокоррекцию, которая способствует выведению вируса герпеса из организма и последующему вынашиванию плода.