Открытие физиологической роли эпоксижирных кислот

Хотя роль sEH в гидролизе эпоксижирных кислот была открыта довольно давно, только в последние 15 лет была действительно раскрыта физиологическая роль этого фермента. Эпоксиэйкозантриеновая кислота (ЭЭТ) получаемая окислением арахидоновой кислоты участвует в регулировании кровяного давления (Carroll et al., 1987) и поглощении Ca2+ (Kutsky et al., 1983). Хотя были описаны другие метаболические пути включая бета-окисление, удлинение цепи и взаимодействие с глутатионом, вклад этих путей незначителен и возможен только в случае ингибирования sEH. Например, специфичная активность глутатион S трансферазы на ферментативное взаимодействие с ЭЭТ примерно в 100 раз меньше чем гидратация ЭТТ посредством sEH (Spearman et al., 1985; Morisseau et al., 2010). Таким образом, в тканях в которых наличие этих двух ферментов примерно одинаковое продукты взаимодействия с глутатионом встречаются в значительно меньшем количестве чем диолы. Yu et al. (2000) впервые показал что ингибирование sEH может регулировать биологические процессы продемонстрировав что ингибиторы sEH приводят к заметному воздействию на гипертонию. С того времени ингибирование sEH было исследовано в различных заболеваниях и на различных органах. В целом наиболее выраженными физиологическими эффектами является подавление воспаления, вазодилатация и ускоренное заживление, хотя есть и исключения. Снижение сопротивляемости к активным формам кислорода вызывает повышенную нагрузку на эндоплазматическую сеть клеток, является одним из наиболее заметных побочных процессов (Bettaieb et al., 2013).

Некоторые эффекты наблюдаемые на ЭЭТ также наблюдаются и на эпокси производных омега-3 жирных кислот, включая эпоксиэйкозантетраеновую кислоту (ЭЭТЕ), эпоксид эйкозанпентаеновой кислоты (ЭПК), эпоксидокозанпентаеновую кислоты (ЭДПК) и эпоксид докозангексаеновой кислоты (ДГК) (Morisseau et al., 2010; Ulu et al., 2014). В случае гипертонии вызываемой ангиотенсином II, была показана связь между ростом концентрации ЭДПК вызванным потребляемыми с пищей омега-3 жирными кислотами и терапией ингибиторами sEH. При сравнении эффективности ЭДПК и ЭЭТ при совместном введении с ингибиторами sEH, первые показывают более выраженное снижение гипертонии вызываемой ангиотенсином II. Повышение содержания ЭДПК по отношению к ЭЭТ за счет приема омега-3 жирных кислот с пищей повышает эффект от применения ингибиторов sEH. При совместном применении омега-3 жирных кислот с ингибиторами sEH, доза последних может быть снижена. Однако следует учитывать необходимость понимания взаимодействия пищи с лекарством для снижения нежелательных побочных эффектов.

Одно из наиболее интересных, но еще недостаточно изученных терапевтических приложений ингибиторов sEH является регулирование боли. Ранее было установлено что ингибирование sEH может предотвратить острое воспаление (Schmelzer et al., 2005). Как и ожидалось, снижение воспаления посредством ингибирования sEH приводит к снижению воспалительной боли (Inceoglu et al., 2006). Снижение воспалительной боли наблюдается даже когда боль вызвана простагландином Е2 показывает что антивоспалительный эффект возникает как следствие или только от воздействия на циклооксигеназу (Inceoglu et al., 2011). Неожиданно, другие виды боли которые не связаны с воспалением такие как травма нервов или диабедическая невропатическая боль также может быть снижена посредством ингибирования sEH (Inceoglu et al., 2012). Невропатическую боль традиционно было сложнее лечить ввиду низкой эффективности нестеройдных противовоспалительных препаратов (НПВП) и нежелательных побочных эффектов других препаратов таких как морфин и габапентин (Inceoglu et al., 2012). Так как существует всего 3 препарата против невропатической боли одобренных FDA и не одно из них не может полностью подавить такую боль, разработка ингибиторов sEH для борьбы с невропатической болью является важной медицинской задачей. Многие НПВП включая диклофенак иногда могут усиливать невропатическую боль. Интересно что ингибиторы sEH образуют синергизм с диклофенаком для подавления болей вызваемых стрептазоциновой моделью диабетической невропатии, подтверждая что совместное ингибирование sEH/COX может быть эффективной стратегией для подавления невропатической боли с минимумом побочных эффектов (Hammock et al., 2011). В добавок к НПВП, ингибиторы sEH вступают в синергизм с ингибиторами фосфодиэстеразы (Inceoglu et al., 2011), что может служить альтернативным подходом для повышения их эффективности. Эффективность ЭЭТ в присутствии повышенных количеств циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) частично объясняет анальгетическую эффективность ингибиторов sEH но не отсутствие боли. Механизм по которому ингибиторы sEH снижают невропатическую боль все еще исследуются; однако компоненты канабинойдного (Wagner et al., 2011), опиойдного (Terashvili et al., 2008; Conroy et al., 2010) и нейростеройдного действия (Wang et al., 2006; Inceoglu et al., 2008) были включены в болеутоляющией эффекты ЭЭТ и других эпоксижирных кислот.

Кроме анальгетических свойств, эпоксидированные жирные кислоты также регулируют ангиогенезис и метастазирование. В отличие от воздействия на воспаление и боль где эффекты метаболитов омега-3 и омега-6 сходны, метаболиты омега-3 ингибируют VEGH-контролируемый ангиогенез и метастазирование (Zhang et al., 2013) в то время как метаболиты омега-6 способствуют ангиогенезу и метастазированию (Panigrahy et al., 2012). Соединения, которые снижают ангиогенез ранее были исследованы для предотвращения рецидива рака. С другой стороны ангиогенез необходим для роста органов и регенерации тканей и его усиление может быть использовано для улучшенного лечения ран. Таким образом регулирование этих метаболитов путем ингибирования sEH может оказывать положительный терапевтический эффект как для ингибирования рецидивов рака так и для улучшения заживления ран, но вероятно такие терапевтические подходы потребуют тщательного регулирования количества метаболитов омега-3 и омега-6 путем особых диет.

Другие физиологические эффекты ЭЖК которые могут быть использованы в терапии были открыты в последние несколько лет, однако необходимы дальнейшие исследования для полного понимания их механизмов и общей пользы. Ингибирование sEH ослабляет нормальную реакцию эндоплазматической сети на внешние воздействия, что может приводить к метаболическим нарушениям (Bettaieb et al., 2013). Кроме того, реакция эндоплазматической сети на внешние воздействия была связана с рядом нейродегенеративных нарушений, но не проводилось исследований влияния ингибирования sEH на такие нарушения.