Эпокси жирные кислоты – химические медиаторы и эндогенный субстраты для sEH

Основываясь на распределении и свойствах sEH, Гилл и Хэммок правильно предположили что она играет эндогенную роль в регуляции химических медиаторов. Ранее они полагали что это может быть фермент-мусорщик, который гидролизует эпоксиды терпенов, такие как диоксид сквалена и эпоксид ланостерола (Dean et al., 1967; Hammock et al., 1980b). Вовлечение sEH в эти реакции никогда не исследовалось, но открытие Mumby and Hammock (1979) что 1,2-дизамещенные эпоксиды превращаются значительно быстрее чем три и тетразамещенные эпоксиды привело к гипотезе что оксиды жирных кислот являются эндогенными субстратами, которая была быстро подтверждена Gill and Hammock (1979). Более того, Чакос (1983) показал что эпоксиэйкозантриеновые кислоты (EETs), эпоксиды арахидоновой кислоты также являются субстратами. Дальнейшие работы определят эпоксиды линолеатов, называемые лейкотоксины, в качестве субстратов которые активируются в воспалительные диолы посредством sEH (Moghaddam et al., 1997). Хотя ингибирование sEH рассматривается в первую очередь в контексте биологически активных эпоксижирных кислот, лейкотоксины остаются важными токсическими медиаторами острого респираторного синдрома (ARDS) и возможно эндогенными медиаторами регулирующими сосудистую проходимость и воспаление (Zheng et al., 2001).

В течение многих лет в литературе существовали намеки о биологической роли эпокси жирных кислот, но технические причины, включая широкое распространение sEH в тканях, быстрый метаболизм эпоксижирных кислот, общая недоступность этих эпоксидов и отсутствие хороших методов анализа, тормозили исследования в этой области. Важнейшие прорывы в понимании биологической роли эпоксижирных кислот были сделаны после создания ингибиторов sEH. Предпринималось много попыток разработать мощный ингибитор sEH как впрочем и mEH, большинство из которых были либо альтернативными субстратами либо малоактивными субстратами (Morisseau and Hammock, 2005). Однако, открытие что карбаматы, амиды и мочевины как линейные так и гетероциклические являются конкурентными ингибиторами переходного состояния привело к соединениям которые в общем полезны для демонстрации биологических эффектов эпоксижирных кислот in vivo (Morisseau et al., 1999; Kim et al., 2004; Kim et al., 2005). Эти ингибиторы, объединенные с позднее разработанными нокаутированными животными, дали толчок различным исследованиям различных биологических функций эпоксижирных кислот и привели к общему пониманию что существует третья цитохромовая (Р450) ветвь каскада арахидоновой кислоты.