Критерий исключения – Ваш пациент

Общий результат исследований применим к «среднему» пациенту, и должен обязательно быть индивидуализирован. Если у нашего пациента больший или меньший риск, необходимо скорректировать наши оценки относительно эффектов лечения. Рассмотрим следующий случай.

При измерении артериального давления на плановом приеме, у 58-летнего мужчины, имеющего стабильную стенокардию и гипертензию, была отмечена фибрилляция предсердий. При исследовании его карты, было обнаружено, что то же самое наблюдалось несколькими месяцами ранее. Осмотр не выявил причины, и кардиоверсия была не бы оправдана. Следует ли назначить пациенту варфарин?

В кохрановской библиотеке содержатся кохрановские и другие систематические обзоры пяти РКИ: варфарин является высокоэффективным средством терапии, снижающим на 68% риск ишемического инфаркта. Тем не менее, нам следует принять во внимание опасности антикоагулянтного эффекта – риск кровотечения, в особенности внутричерепного кровоизлияния (ВЧК). Следует ли назначить варфарин? Рекомендации оказываются здесь бесполезными: недавний обзор Thomson показал, что количество пациентов с фибрилляцией предсердий, которым рекомендована антикоагулятная терапия по 20 различным гайдлайнам отличается от 13 до 100 процентов! Как же нам применять результаты систематических исследований? Следует задать 4 следующих вопроса.

1. Отличается ли мой пацент от описанных в исследованиях настолько, что результаты РКИ являются неприменимы? То есть, описаны ли все исходы, которые могут произойти в данном конкретном случае? Критерии включения и исключения могут предоставить нам информацию о широкой категории пациентов, но не всегда служат руководством к действию относительно конкретного пациента. Более грамотный подход, это во-первых, подумать о возможных можификаторах терапевтического эффекта, и, во-вторых, о балансе вреда и пользы в данном индивидуальном случае. Биологический эффект вмешательства может быть модифицирован несколькими факторами: характеристиками пацента, сопутствующими заболеваниями, комплаентностью, и дополнительными вмешательствами. Чтобы оценить все эти эффекты, необходимо обладать хорошими знаниями патофизиологии и эмпирическими данными. Баланс между отрицательными и положительными эффектами лечения в данном случае: 68-процентное снижение риска может быть перевешено затруднением постоянного мониторинга и риском возможного кровотечения: он увеличивается на 1 процент каждый год жизни.

2. Подходит и доступно ли лечение в этом конкретном случае? Барьеры для использования результатов исследований могут быть различны: местные особенности организации здравоохранения, стоимость, умения. У пациентов, находящихся на удалении, сложно проводить мониторинг состояния, стоимость и доступность услуг в различных странах различны, многие виды новых вмешательств, процедур, требуют высокой степени владения навыками либо требуют недоступных технологий. Например, когнитивная поведенческая терапия полезна при некоторых состояниях, но выполнять ее может только очень опытный клиницист. Эти моменты делают лечение неосуществимым или нарушают соотношение «польза-вред».

3. Каковы вероятные польза и вред для моего пациента? Что может изменить эту пользу и этот вред?

У пациентов, имеющих низкие риски, обычно меньше и пользы от лечения, а у пациентов с высокими рисками, она наоборот, больше, чем у «среднего» больного из результатов исследований. Ожидаемый риск – это то, что следует предсказывать самостоятельно, основываясь на индивидуальных характеристиках пациента. Такой индивидуальный прогноз дает возможность предсказать и пользу. На рисунке вы видите обобщенное представление об этом процессе. Горизонтальная ось – частота инфарктов в год; вертикальная ось представлена эквивалентами инфарктов, предотвращенными благодаря варфарину. Как видно, относительный риск уменьшается на 68%.

Рис. 1. Изменение пользы и вреда при применении варфарина у больных с мерцанием предсердий: Риск ИМ уменьшается на 68%, ВЧК (пунктирная горизонтальная линия), или сопоставление 1 смерти с четырьмя ИМ (сплошная горизонтальная линия). Также показаны ожидаемые риски ИМ при наличии факторов риска и частота обнаружения этих факторов риска в реальных исследованиях (см. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation trial)

Где же находится наш пациент на этом графике? Мы видим на графике клинические факторы риска. Для нашего 58-летнего мужчины мы имеем нормальную ЭхоКГ, наличие ИБС, наличие гипертензии, таким образом он подходит к категории, для которой характерны 2 фактора риска.

4. Как ценности моего пациента повлияют на принятие решения?

Основа принятия мудрого клинического решения – следование принципу «Не навреди». Необходимо сравнить абсолютную пользу, абсолютный вред, затем применить к ним силу индивидуальных особенностей. В больших когортных исследованиях, использование варфарина привело к дополнительным 4 смертям на 1000 пациентов в год. На рисунке это показано как 0,004 – пунктирная линия, предполагающая, что одна смерть эквивалентна одному ИМ; сплошная линия оценивает одну смерть как эквивалент 4 ИМ. Эта относительная ценность – индивидуальное суждение. Можно оценить 1 смерть от ВЧК как 100 ИМ, и тогда терапию можно будет начинать только при наличии 20 факторов риска – произойдет смещение порогового уровня. Измерения качества жизни, тем не менее, показывают, что после ИМ среднее качество жизни по шкале от 0 до 1 составляет 0,75. Где линии вреда и пользы пересекаются, считается, что они эквивалентны. Только над этой линией мы нарушаем принцип «не навреди», поскольку этот вред все-таки перевешивается пользой. Возьмем для примера женщину, у которой обнаружили рак груди. Существуют доказательные данные об эффективности химиотерапии, позволяющей добиться ремиссии. Мы рекомендуем лечении, основываясь на доказательствах. Но что, если женщина беременна? Теперь приходится принимать во внимание присутствие плода. Какой выбор сделает пациентка – спасти себя и потерять ребенка, или сохранить ребенка с риском для своей жизни? Доказательств для беременных не получено. Принимает ли ДМ во внимание ценности мужа этой женщины? Или её родителей? Для оценки личных ценностей в рамках ДМ не нашлось места.

Я бы добавил к Оксфордскому руководству еще пару пунктов:

5. Сопряжена ли дополнительная польза с интенсивностью, временным режимом, методом доставки препарата? В частности с теми, которые не описаны в РКИ и СИ.

6. Хочет ли пациент, чтобы его лечили в соответствии с принципами ДМ?

В качестве заключения по данному примеру можно сказать следующее.

Если мы хотим улучшить свое умение использовать наилучшие клинические исследования для принятия индивидуальных решений, необходимы как минимум две вещи. Первое – скомпилировать необходимую информацию, чтобы она была доступна, и быстродоступна для лечащих врачей прямо у постели больного. Ответы необходимы в течение минут, а не месяцев. Кохрановское сообщество прошло, а вернее еще проходит длительный путь для того, чтобы это стало возможным в плане терапевтических вмешательств. Однако необходимы такие же знания для определения прогноза, для диагностики и других клинических вопросов. Второе, необходимо прикладывать серьезные усилия в отношении представления результатов РКИ и систематических обзоров и их приложения в каждом индивидуальном случае.

Как мы уже показали, ДМ вызывает ряд вопросов со стороны биомедицинской этики. Можно было бы и игнорировать этику, но мы уже встречаемся с некоторыми противоречиями в официальных документах. Как пример – недавнее РКИ, в котором была показана неэффективность плацебо. Тут же мы с легкостью наталкиваемся на комментарий Всемирной медицинской ассоциации к статье 29 Хельсинкской декларации: «применение плацебо оправдано, если это не приведет к повышению риска причинения серьезного либо необратимого ущерба здоровью», т.е. если больной не останется без эффективного лечения.